The role of neurohormonal regulatory factors in the violation of the motor evacuation function of the duodenum in chronic duodenal insufficiency

Full Text

Список сокращений

ВНС – вегетативная нервная система

ВР – вегетативная реактивность

ДПК – двенадцатиперстная кишка

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

КРА – коэффициент резерва адаптации

ХДН – хроническая дуоденальная недостаточность

ЭНС – энтеральная нервная система

Введение

Синдром хронической дуоденальной недостаточности (ХДН) включает в себя расстройство моторной функции двенадцатиперстной кишки (ДПК). Регуляция моторики ДПК – чрезвычайно сложный процесс, осуществляемый нервным, гормональным и миогенными путями [1]. В сфинктерных нарушениях ДПК приоритетная роль отводится дисфункции вегетативной нервной системы (ВНС). По результатам эпидемиологических исследований частота вегетативных нарушений составляет 25–80% [2].

В состав ВНС входят симпатическая, парасимпатическая и энтеральная нервная система (ЭНС) [3, 4], которая представляет собой скопление нервных элементов, локализованных в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) в количестве, превышающем число нейронов в спинном мозге. В отличие от симпатической и парасимпатической систем в ЭНС нейроны кишечника закрепляются скорее глией, а не шванновскими клетками, и содержат небольшое количество внутреннего коллагена [5]. Заключительная ее конфигурация состоит из подсерозного сплетения, межмышечного сплетения Ауэрбаха и подслизистого сплетения Мейсснера.

Известно, что ЭНС контролирует ритмическую моторную активность ДПК и тонкой кишки [6], регулирует секреторную деятельность полых органов ЖКТ, оказывает вазодилатирующее действие.

Гуморальная регуляция моторики ДПК осуществляется гормонами и пептидами диффузной эндокринной системы [7, 8]. Особый интерес представляют гормоны, непосредственно синтезирующиеся в ДПК (секретин, холецистокинин, мотилин и др.) и влияющие на функции ЖКТ [9, 10]. В клинических условиях трудности изучения дуоденальной недостаточности связаны с ограниченностью методических подходов, позволяющих исследовать функциональное состояние ДПК.

Цель исследования – изучение взаимодействия гормональных факторов и показателей вегетативного гомеостаза в расстройстве моторно-эвакуаторной функции ДПК при ХДН.

Материалы и методы

В исследовании приняли участие 70 пациентов с ХДН и 31 здоровый доброволец. Возрастно-половой состав исследуемых представлен в табл. 1.

 

Таблица 1. Возрастно-половой состав исследуемых Table 1. Age and sex of the subjects
Показатель	Пациенты с ХДН (n=70)	Контрольная группа (n=31)	р
Возраст, лет	35,7±11,4	39,1±12,3	0,101
Мужчины, абс. (%)	38 (54,3)	16 (51,7)	0,074
Женщины, абс. (%)	32 (45,7)	15 (48,3)	0,112
Примечание: р – статистическая значимость различий между показателями пациентов с ХДН и здоровыми лицами согласно критерию Стьюдента (возраст) и χ2 (пол).

 

Критерии исключения из исследования: беременность и лактация, аутоиммунные, эндокринные, инфекционные, тяжелые соматические заболевания.

Помимо клинических данных, в диагностике ХДН использовались ее эндоскопические критерии, косвенно свидетельствующие о нарушении моторной функции ДПК [11]: полнокровие слизистой антрального отдела желудка и нижней трети пищевода, рефлюкс-эзофагит, гипертрофированные складки желудка, точечные кровоизлияния слизистой желудка, стойкое расширение просвета ДПК, «желтое озерцо», дуоденогастральный рефлюкс.

При эндоскопическом исследовании для изучения интрамурального нервного аппарата ДПК исследовали биопсийный кусочек ее стенки из нижнегоризонтального отдела. Препарат фиксировали в 12% растворе нейтрального формалина и анализировали с помощью методики Бильшовского, парафинированные срезы окрашивали по Нисслю.

С помощью кардиоритмографии исследовали состояние ВНС комплексом «Варикард 2,51» с оценкой показателей Мо (мода) – среднее расстояние интервалов R–R, АМо (амплитуда моды) – количество распространенных длительностей интервалов R–R, описывающих активность симпатического отдела ВНС, ∆X – вариационный размах, отражающий активность парасимпатического отдела ВНС, и ИН – индекс напряжения, соответствующий степени участия всех систем регуляции.

Для оценки исходного вегетативного статуса использовали ИН: при эутонии его значение составляло от 30 до 90 у.е., при ваготонии не достигало 30, симпатикотонии превосходило 90.

Жизнедеятельность центрального контура регуляции характеризует вегетативная реактивность (ВР), рассчитываемая по формуле:

ВР = ИН₂/ИН₁,

где ИН₁ – клиноположение; ИН₂ – ортоположение в 1-ю минуту исследования.

При ИН₂/ИН₁ от 0,7 до 1,5 ВР находится в нормальном диапазоне, при ИН₂/ИН₁>0,5 – гиперсимпатикотоническая ВР, <0,7 – асимпатикотоническая ВР. Нормальная ВР соответствует удовлетворительной адаптации, гиперсимпатическая – снижению резервных возможностей, асимпатикотоническая – неудовлетворительной ВР.

Коэффициент резерва адаптации (КРА) описывает потенциал ВНС, который можно рассчитать по формуле: КРА=ИН₃/ИН₂, где ИН₃ – индекс напряжения, начиная с 5-й минуты пребывания в ортоположении [3].

Нахождение КРА в диапазоне от 0,33 до 3 характерно для нормального резерва вегетативной адаптации, при показателе <0,33 – сниженного, при КРА>3 – избыточного.

Для изучения гуморальной регуляции определяли электрохемилюминесцентным методом гастрин, инсулин, кортизол, соматостатин в сыворотке венозной крови. Кортизол изучали набором реактивов ИФА «Вектор-Бест» (нмоль/л), Россия; инсулин – «ДРГ инструментс Г.М.Б.Х.», (мкмоль/л); гастрин – «Биохит» (пг/л), соматостатин-17 – Penisula Laboratories, LLCA Memberof the Bachem Group (нмоль/л).

Для исследования моторной функции желудка и ДПК использовалось электрогастроэнтеромониторирование «Гастросканом-ГЭМ» (НПП «Исток-Система», г. Фрязино) [12]. Протокол исследования состоял из двух этапов:

1) 40-минутная регистрация электрогастроэнтерограммы натощак;

2) после пробного завтрака.

Тип электрической кривой определи с помощью следующих параметров: P_i – миоэлектрический потенциал обособленной части пищеварительной трубки, параметр P_i/P_s – участие миоэлектрического потенциала обособленного органа в суммарном потенциале, параметр P_i/P_i+1 – отношение миоэлектрических потенциалов двух соседних органов, К_ritm – коэффициент ритмичности – отношение длины к ширине спектральной области исследуемой части пищеварительной трубки.

Для статистической обработки полученных результатов применялся IBM SPSS v. 17.0. Рассчитывали параметры: среднее арифметическое (М) и стандартное отклонение (σ), показатели распределения (%). Достоверность исследования подтвердили с помощью критериев Стьюдента (Т) и хи-квадрата Пирсона (χ²). Коэффициент ранговой корреляции Спирмена характеризовал взаимосвязь исследуемых признаков.

Результаты

Болевой синдром локализовался в правом подреберье у 50 (72,3%) и в эпигастральной области у 37 (52,9%) больных с ХДН (χ²=36,2; р=0,021), постпрандиальным временем возникновения у 40 (56,8%) и ноющим характером у 56 (81%) пациентов (χ²=18,1; р<0,001). Болевой абдоминальный синдром не выявлен у 8 (12,6%) больных с ХДН (χ²=72,3; р<0,001).

Диспептический синдром у 41 (59,0%) пациента с ХДН проявлялся билиарной отрыжкой (χ²=52,6; р=0,001), у 55 (78,1%) – чувством горечи во рту (χ²=66,73; р<0,001), у 40 (56,9%) – изжогой (χ²=20,1; р<0,001), у 42 (60,4%) – метеоризмом (χ²=50,1; р<0,001), у 50 (71,5%) – диареей (χ²=60,7; р<0,001).

Астенический синдром в форме слабости, раздражительности, апатии и нарушений сна выявлен у 48 (69,3%) пациентов с ХДН. Пульсирующие головные боли с одной стороны отметили 42 (60,0%) пациента с ХДН с сопутствующими выраженными вазомоторными проявлениями, вертиго, фотофобией, рвотой желчью, жидким стулом.

Осмотр ротовой полости выявил обложенность языка желтоватым налетом у 51 (72,8%) пациента с ХДН (χ²=5,45; р=0,012). Пальпацией определена болезненность в эпигастрии у 23 (32,8%) пациентов с ХДН (χ²=3,832; р=0,05), во всех отделах ободочной кишки – у 14 (9,8%) (χ²=0,063; р=0,792), в зоне Шоффара – у 24 (16,8%) (χ²=0,223; р=0,631), в пилородуоденальной точке – у 38 (54,2%) пациентов с ХДН (χ²=0,8; р=0,332).

Сопутствуют ХДН хронический панкреатит у 54 (77,1%) больных, хронический некалькулезный холецистит – у 46 (66,9%), постхолецистэктемический синдром – у 42 (60%), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь – у 56 (80,0%).

Гастроэнтеромониторирование с использованием прибора «Гастроскан-ГЭМ» выявило брадигастрию у 49 (70%) пациентов с ХДН, нормогастрию у 17 (24%), тахигастрию у 4 (6%). По амплитудной характеристике нормотония обнаружена у 24 (35%), гипертония – у 48 (69%), гипотония – у 4 (6%) пациентов с ХДН, причем натощак (см. табл. 2) отмечалась брадигастрия желудка (1,94±0,34 цикл/мин) и гиперкинезия ДПК (10,2±0,03 цикл/мин) с тенденцией к снижению постпрандиально частоты электрической активности желудка (1,86±0,02 цикла/мин) и ДПК (5,12±0,03 цикл/мин; р<0,01).

Напротив, амплитудный спектр желудка и ДПК натощак преобладает (рис. 1, a). О дуоденогастральном рефлюксе свидетельствует отставание миоэлектрического потенциала желудка по сравнению с ДПК. Ответ на стимуляцию пробным завтраком (рис. 1, b) у пациентов с сопутствующей ХДН проявляется снижением частоты ДПК и длительной (12,1±1,7 мин) электрической активностью желудка.

 

Рис. 1. Электрогастроэнтерограммы желудка и ДПК у пациентов с ХДН: a – до завтрака; b – после пробного завтрака.

Fig. 1. Electrogastroenterograms of the stomach and duodenum in patients with CDI: a – before breakfast, b – after a test breakfast.

 

Параметры электрической активности гастродуоденальной зоны (табл. 2) также указывают на недостаточную пищевую стимуляцию ДПК: P_i/P_s по желудку повышено (33,56±0,62), по ДПК (0,8±0,04) значимо ослаблено по сравнению с контрольной группой (р=0,0001). Коэффициенты ритмичности (K_ritm) желудка (27,6±5,16) и ДПК (0,92±0,1) статистически значимо преобладают (Т=24,3; р=0,0001 и Т=0,001; р=0,032) над показателями здоровых лиц (4,71±0,18 и 0,87±0,01).

 

Таблица 2. Показатели электрической активности у пациентов с ХДН по данным «Гастроскан-ГЭМ» (M±σ) Table 2. Indicators of electrical activity in patients with chronic duodenal insufficiency (CDI) according to Gastroscan-GEM (M±σ)
Показатели	Отделы	До завтрака		p	После стандартного завтрака		p
		Пациенты с ХДН (n=70)	Здоровые лица (n=31)		Пациенты с ХДН (n=70)	Здоровые лица (n=31)
Pi/Ps, %	Желудок	13,6±0,58	23,6±9,5	0,000	46,5±5,8	24,1±1,8	0,000
	ДПК	4,4±1,02	2,1±0,68	0,000	1,7±0,07	2,18±0,17	0,000
Pi/Pi+1	Желудок/ДПК	6,7±0,38	10,4±5,7	0,000	17,43±2,46	10,2±4,2	0,000
Kritm	Желудок	4,3±2,42	4,85±2,1	0,883	3,9±0,19	4,71±0,17	0,001
	ДПК	0,72±0,12	0,9±0,5	0,013	0,3±0,01	0,87±0,03	0,000
Примечание. Здесь и далее в табл. 3: р – статистическая значимость различий между показателями пациентов с ХДН и здоровыми лицами (согласно Т-критерию Стьюдента).

 

Об изменении состояния ВНС у пациентов с ХДН свидетельствуют данные кардиоритмографии (рис. 2). На преобладание симпатического отдела ВНС у пациентов с ХДН указывают статистически значимое повышение АМо (94,0 [92, 5; 97, 5] %; р<0,01), снижение вариационного размаха (0,03 [0, 018; 0, 043]; р<0,01) и преобладание ИН₁ (1110,4 [1077, 5; 1129, 3] у.е.; р<0,01) при сопоставлении со значениями у здоровых лиц.

 

Рис. 2. Состояние ВНС у пациентов с ХДН (Me [25; 75]).

Fig. 2. Autonomic nervous system (ANS) status in patients with CDI (Me [25; 75]).

 

Асимпатикотоническим типом характеризуется ВР пациентов с ХДН, что подтверждает убавление показателя ИН₂/ИН₁ (0,58 [0, 53; 0, 65]) в сравнении со здоровыми лицами (1,1 [1, 05; 1, 17]).

Характеризующий ресурсные возможности ВНС КРА при ХДН (ИН₃/ИН₂=0,34 [0, 2; 0, 5]) достоверно отстает (р=0,0001) от показателей контрольной группы (ИН₃/ИН₂=1,32 [1, 31; 1, 33]).

Оценка функциональных состояний ВНС при ХДН на рис. 3 показала преобладание среди пациентов с ХДН лиц со срывом адаптации: 33 (83,5%). Корреляция при ХДН между P_i/P_i+1 (желудок/ДПК) и АМо умеренная прямая (r=0,447, р=0,007).

 

Рис. 3. Оценочная шкала функционального состояния ВНС при ХДН.

Fig. 3. Grading scale of the functional state of the ANS in patients with CDI.

 

Поражение ЭНС у исследуемых пациентов подтвердил нейрогистологический анализ биопсийного материала ДПК у 9 пациентов с ХДН. Выявлены реактивные у 7 (77,8%) и дегенеративные у 3 (33,4%) пациентов изменения интрамуральных ганглиев. Со стороны нервных волокон наблюдалась гипераргирофилия, фрагментация, со стороны нейронов – гипераргирофилия, эксцентрическое расположение ядра.

По данным наших исследований у пациентов с ХДН содержание гастрина 29,7 [25, 7; 32, 5] пмоль/л (табл. 3) существенно повышено по сравнению с контролем: 19,2 [18, 8; 20, 1] (р<0,01). Корреляционные исследования (табл. 4) между уровнем гастрина и данными P_i (ДПК) у пациентов с ХДН показали наличие обратной сильной связи (r=-0,76, р=0,004) и прямой слабой с АМо (r=0,57, р=0,024).

 

Таблица 3. Значение показателей гуморальной регуляции (M±σ) Table 3. Humoral regulation indicators (M±σ)
Объекты исследования	Гастрин, пг/л	Соматостатин, нмоль/л	Инсулин, мкмоль/л	Кортизол, нмоль/л
Пациенты с ХДН	29,7 ±0,15	0,064±0,03	2,89±0,17	471,8±1,09
Контрольная группа	19,2±0,21	0,079±0,05	3,8±0,47	365,3±2,6
p	0,000	0,025	0,006	0,0017

 

Таблица 4. Корреляционные показатели между функциональным состоянием ВНС, гастродуоденальной зоны и гормонами у пациентов с ХДН Table 4. Correlation indicators between the functional state of the ANS, gastroduodenal zone, and hormones in patients with CDI
Гормоны	Показатели	Pi желудок	Pi ДПК	AMo
Гастрин	Rs	0,6	-0,76	0,57
	P	0,002	0,004	0,024
Соматостатин	Rs	-0,027	0,42	-0,51
	P	0,784	0,035	0,028
Инсулин	Rs	-0,01	0,74	-0,4
	P	0,896	0,044	0,028
Кортизол	Rs	0,13	-0,13	0,18
	P	0,423	0,878	0,941
Примечание. RS – коэффициент ранговой корреляции Спирмена.

 

У больных с ХДН содержание инсулина 2,89 мкмоль/л [2, 5; 3, 0] значимо отставало от показателей контрольной группы (р=0,006). При пониженном содержании инсулина повышено Р_i желудка (R_s=-0,01; р>0,05), достоверно понижено P_i ДПК (R_s=0,74; р=0,035) (см. табл. 4) и повышена АМо (R_s=-0,4, р=0,028).

Содержание соматостатина у пациентов значимо ниже показателей контрольной группы. Между содержанием соматостатина и электрической активностью ДПК выявлена достоверная прямая средняя связь (R_s=0,74, p=0,044).

Уровень кортизола у пациентов с ХДН (471,8±1,09 нмоль/л) достоверно повышен по сравнению с контрольной группой (365,3±2,6 нмоль/л; р<0,01). Повышение кортизола у пациентов с ХДН связано со снижением P_i (ДПК) (R_s=-0,13; р>0,05) (см. табл. 4) и повышением АМо (R_s=0,18, р=0,941).

Обсуждение

Клиническая симптоматика при ХДН в виде многочисленных жалоб со стороны пациентов обусловлена гипомоторикой ДПК и сопутствующим поражением других органов пищеварения. Головная боль при ХДН носит название «дуоденальная мигрень», что связано с нервно-рефлекторным влиянием патологических импульсов из ДПК на афферентную иннервацию [13].

По нашим наблюдениям у пациентов с ХДН исходный вегетативный тонус характеризуется превалированием симпатического отдела ВНС, асимпатикотоническим типом ВР и срывом резерва адаптации. Данное состояние коррелирует со следующими электрофизиологическими признаками при ХДН: гипомоторика ДПК вызывает повышение коэффициента P_{желудок}/Р_ДПК после пищевой депривации (17,43±2,46) при ХДН (р=0,000). Существует мнение, что симпатическая нервная система подавляет моторику ДПК и в связи с угнетением кровоснабжения [14].

В связи с длительными и повторяющимися патологическими импульсами, поступающими из других органов, в первую очередь из желудка, желчного пузыря и поджелудочной железы, происходит поражение интрамурального аппарата ДПК [15]. Нарушение синхронизации в работе этих органов может повлечь дегенеративные и реактивные изменения в ЭНС ДПК, что неизбежно влечет за собой ряд серьезных нарушений ее функций. Интра- и экстрамуральные сплетения содержат эфферентные и афферентные волокна, транслирующие импульсы от всех слоев кишечной стенки [16]. Функциональная нагрузка нейронов заключается и в корреляции с моторной и секреторной активностью пищеварительного тракта. Экстрамуральные нервные сплетения ДПК плотно связаны с подобными нервными образованиями желудка, печени, желчевыводящей системы, поджелудочной железы и тощей кишки. Указанные импульсы вызывают ответную реакцию со стороны кишечных желез и моторной активности ДПК.

Помимо влияния ВНС существуют гуморальные пути воздействия [17]. Так, мы выявили, что у пациентов с ХДН гастрин оказывает стимулирующее влияние на двигательную активность желудка и тормозящую на ДПК, инициирование симпатического отдела ВНС. Роль инсулина заключается в стимулирующем влиянии моторики ДПК и обратном взаимодействии с симпатической нервной системой. Причем инсулин действует опосредованно через центры блуждающих нервов. При изучении кортизола не обнаружены достоверные связи с дуоденальной моторикой и ВНС, однако кортизол участвует в патогенезе ХДН путем изменения регуляции трофики, секреции и развития структурных образований в ДПК [18].

Заключение

1. У пациентов с ХДН при исследовании миоэлектрической активности установлена гиперкинезия и гипертония ДПК натощак и снижение ее постпрандиальной миоэлектрической активности по частоте.
2. Расстройство моторно-эвакуаторной функции ДПК сопряжено с повышением активности симпатического отдела ВНС и снижением ее резерва адаптации.
3. Одна из причин нарушения моторики ДПК при ХДН – поражение дуоденальных интрамуральных ганглиев, относящихся к ВНС.
4. Комплексные исследования миоэлектрической активности, функционального состояния ВНС и гормональных регуляторных факторов с последующим анализом данных многомерной статистики позволили выявить новые патофизиологические закономерности в нарушении моторики ДПК при ХДН.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interests. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом (ФГБОУ ВО ИГМА, протокол №642 от 26.02.2019). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской декларации.

Compliance with the principles of ethics. The study protocol was approved by the local ethics committee (Izhevsk State Medical Academy, Minutes No. 642, 26.02.2019). Approval and protocol procedure was obtained according to the principles of the Declaration of Helsinki.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Yakov M. Vakhrushev

Izhevsk State Medical Academy

Email: marina.busygina.login@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4634-2658

д-р мед. наук, проф., зав. каф. пропедевтики внутренних болезней с курсом сестринского дела

Russian Federation, Izhevsk

Marina S. Busygina

Izhevsk State Medical Academy

Author for correspondence.
Email: marina.busygina.login@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1740-2391

канд. мед. наук, доц. каф. пропедевтики внутренних болезней с курсом сестринского дела

Russian Federation, Izhevsk

References

Supplementary files