Background. Enzyme replacement drugs for treatment of mucopolysaccharidosis type II (MPS II) do not penetrate the blood-brain barrier, significantly reducing their efficacy in patients with neuropathic form. Verenafusp alfa (Clotilia®) is a recombinant fusion protein of iduronate-2-sulfatase and a monoclonal antibody Fab fragment to human insulin receptor for distribution of the enzyme into brain.
Aim. To evaluate safety, tolerability, and pharmacokinetic parameters of verenafusp alfa after single intravenous administration of escalating doses in healthy volunteers.
Materials and methods. This open-label, multicohort study included 20 healthy male volunteers aged 18 to 47 years (26.1±7.8 years). Verenafusp alfa was administered intravenously for 3 hours at single doses of 0.3 mg/kg (n=1), 0.5 mg/kg (n=1), 1 mg/kg (n=6), 2 mg/kg (n=6), and 3 mg/kg (n=6). Safety was assessed based on the incidence of clinical and laboratory adverse events (AEs) and their relationship to the investigational medicinal product. Pharmacokinetic parameters were calculated using a noncompartmental method.
Results. All 20 volunteers completed the study. AEs reported in 6 (30%) volunteers were mild in severity and related to changes in individual laboratory and instrumental test data. One AE (increased bilirubin level) was possibly related to the study drug. Pharmacokinetic analysis demonstrated a dose-dependent increase in maximum concentration (Cmax) from 197.60 (0.3 mg/kg) to 10,225.80 ng/mL (3 mg/kg) and area under the concentration-time curve (AUC) from 38,678.60 to 2,714,067.42 ng×min/mL respectively. The half-life ranged from 86.69 to 213.42 minutes, and clearance lowered with the increasing dose from 7.67 to 1.11 mL/min/kg.
Conclusion. Single intravenous administration of verenafusp alfa at doses ranging from 0.3 to 3 mg/kg demonstrated a favorable safety profile and good tolerability in healthy volunteers. The drug's pharmacokinetics was nonlinear, with a dose-dependent increase in Cmax and AUC with the dose increment. Volume of distribution volume lowered with increase of the dose.
Введение. Используемые ферментные препараты для лечения мукополисахаридоза II типа не способны проникать через гематоэнцефалический барьер, что существенно снижает их терапевтическую эффективность при нейропатической форме заболевания. Веренафусп альфа (Клотилия®) представляет собой рекомбинантный гибридный белок, состоящий из идуронат-2-сульфатазы и Fab-фрагмента моноклонального антитела к инсулиновому рецептору человека, способный проникать через гематоэнцефалический барьер.
Цель. Оценить безопасность, переносимость и фармакокинетические параметры веренафуспа альфа при однократном внутривенном введении в возрастающих дозах у здоровых добровольцев.
Материалы и методы. В открытое мультикогортное исследование включены 20 здоровых мужчин-добровольцев в возрасте 18–47 лет (26,1±7,8 года). Веренафусп альфа вводили однократно внутривенно в течение 3 ч в дозах 0,3 мг/кг (n=1), 0,5 мг/кг (n=1), 1 мг/кг (n=6), 2 мг/кг (n=6), 3 мг/кг (n=6). Безопасность оценивали по частоте клинических и лабораторных нежелательных явлений (НЯ) и их связи с исследуемым препаратом. Фармакокинетические параметры рассчитывали некомпартментным методом.
Результаты. Все 20 добровольцев полностью завершили исследование. Зарегистрированные у 6 (30%) человек НЯ были легкой степени тяжести и относились к изменениям индивидуальных данных лабораторных и инструментальных исследований. Одно НЯ (повышение уровня билирубина) имело возможную связь с исследуемым препаратом. Фармакокинетический анализ продемонстрировал дозозависимое увеличение максимальной концентрации от 197,60 (0,3 мг/кг) до 10 225,80 нг/мл (3 мг/кг) и площади под кривой «концентрация–время» от 38 678,60 до 2 714 067,42 нг×мин/мл соответственно. Период полувыведения составил от 86,69 до 213,42 мин, клиренс снижался с увеличением дозы от 7,67 до 1,11 мл/мин/кг.
Заключение. Однократное внутривенное введение веренафуспа альфа в дозах 0,3–3 мг/кг продемонстрировало благоприятный профиль безопасности и хорошую переносимость у здоровых добровольцев. Фармакокинетика препарата была нелинейной и характеризовалась уменьшением объема распределения и непропорциональным увеличением максимальной концентрации и площади под кривой «концентрация–время» с возрастанием дозы.