Terapevticheskii arkhivTerapevticheskii arkhivТерапевтический архив0040-36602309-5342LLC Obyedinennaya Redaktsiya69158910.26442/00403660.2026.07.203678Original articlesОригинальные статьиResearch ArticleTherapeutic drug monitoring in the treatment of patients with drug-resistant tuberculosisТерапевтический лекарственный мониторинг при лечении больных лекарственно-устойчивым туберкулезомhttps://orcid.org/0000-0001-5686-536XIvanovaDiana A.ИвановаДиана Александровна
Russian Federation

д-р мед. наук, ученый секретарь, проф. каф. фтизиатрии

d-ivanova@list.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4681-550XYurovskayaEkaterina I.ЮровскаяЕкатерина Игоревна
Russian Federation

врач-фтизиатр диспансерного фтизиатрического отд-ния филиала по Северо-Западному административному округу

d-ivanova@list.ruhttps://orcid.org/0009-0004-4037-9067GalkinaKsenia Yu.ГалкинаКсения Юрьевна
Russian Federation

канд. биол. наук, вед. науч. сотр. отд. проблем лабораторной диагностики туберкулеза и патоморфологии

d-ivanova@list.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4418-4601ReshetnikovMikhail N.РешетниковМихаил Николаевич
Russian Federation

канд. мед. наук, врач-хирург, вед. науч. сотр., доц. каф. фтизиатрии

d-ivanova@list.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6659-7888PlotkinDmitrii V.ПлоткинДмитрий Владимирович
Russian Federation

д-р мед. наук, доц., врач-хирург, вед. науч. сотр., проф. каф. общей хирургии им. В.М. Буянова Института хирургии

d-ivanova@list.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4803-9257LitvinovaNatalia V.ЛитвиноваНаталья Витальевна
Russian Federation

канд. мед. наук, вед. науч. сотр. научно-клинического отд.

d-ivanova@list.ruThe Moscow Research and Clinical Center for Tuberculosis ControlГБУЗ г. Москвы «Московский городской научно-практический центр борьбы с туберкулезом» Департамента здравоохранения г. МосквыRussian Medical Academy of Continuous Professional EducationФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава РоссииPirogov Russian National Research Medical University (Pirogov University)ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России (Пироговский Университет)31072026987Vario (various)Vario (разное)4134182809202516042026Copyright ©; 2026, Consilium MedicumCopyright ©; 2026, ООО "Консилиум Медикум"2026Consilium MedicumООО "Консилиум Медикум"https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/691589

Aim. Testing of therapeutic drug monitoring in the treatment of drug-resistant tuberculosis.

Materials and methods. We conducted a pilot prospective study including 15 patients with drug-resistant tuberculosis. Serum concentrations of bedaquiline, linezolid, fluoroquinolone, cycloserine, delamanid (C2h) were determined by high-performance liquid chromatography and mass spectrometry. The influence of clinical and pharmacogenetic factors were evaluated.

Results. In most patients, C2h of the drugs were subtherapeutic (57.1% for bedaquiline, 73.3% for linezolid). C2h of bedaquiline were higher in patients with homozygous rs776746 in the CYP3A5 gene (p=0.04), in case of simultaneous omeprazole (p=0.015), high drug load (p=0.005); linezolid – in patients with rs776746 in the CYP3A5 gene (p=0.038) and rs34351236 in the P-glycoprotein gene (p=0.014). The course of chemotherapy was effective in 14 of 15 patients. A factor for cavity closure was a C2h/critical concentration ratio above 1.0 for fluoroquinolone (odds ratio 3.5, 95% confidence interval 1.08–11.24).

Conclusion. Therapeutic drug monitoring is a perspective tool for personalized approach to improve treatment outcomes in high-risk drug-resistant tuberculosis patients.

Цель. Апробация терапевтического лекарственного мониторинга при лечении лекарственно-устойчивого туберкулеза.

Материалы и методы. В пилотное проспективное исследование включены 15 больных лекарственно-устойчивым туберкулезом. Определяли сывороточные концентрации бедаквилина, линезолида, лево- или моксифлоксацина, циклосерина, деламанида через 2 ч после приема (C2h) методами высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии; оценивали влияние клинических и фармакогенетических факторов.

Результаты. У большинства пациентов C2h препаратов были субтерапевтическими (у 57,1% для бедаквилина, у 73,3% для линезолида). C2h бедаквилина были выше у пациентов с гомозиготным полиморфизмом rs776746 в гене CYP3A5 (р=0,04), при совместном приеме с омепразолом (р=0,015), высокой лекарственной нагрузке (р=0,005); линезолида – у пациентов с полиморфизмами rs776746 в гене CYP3A5 (р=0,038) и rs34351236 в гене Р-гликопротеина (р=0,014). Эффективный курс химиотерапии констатирован у 14 из 15 больных; при C2h фторхинолона выше критической концентрации чаще отмечено закрытие полости распада (отношение шансов 3,5, 95% доверительный интервал 1,08–11,24).

Заключение. Терапевтический лекарственный мониторинг является перспективным инструментом персонализированного подхода при лечении сложных больных лекарственно-устойчивым туберкулезом.

drug-resistant tuberculosisantituberculosis chemotherapytherapeutic drug monitoringpeak concentrationлекарственно-устойчивый туберкулезпротивотуберкулезная химиотерапиятерапевтический лекарственный мониторингпиковая концентрацияGlobal tuberculosis report 2024. Geneva: World Health Organization, 2024. Available at: https://iris.who.int/bitstream/handle/10665/379339/9789240101531-eng.pdf?sequence=1. Accessed: 13.05.2025.Синицын М.В., Калинина М.В., Белиловский Е.М., и др. Лечение туберкулеза в современных условиях. Терапевтический архив. 2020;92(8):86-94 [Sinitsyn MV, Kalinina MV, Belilovskiy EM, et al. The treatment of tuberculosis under current conditions. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2020;92(8):86-94 (in Russian)]. DOI:10.26442/00403660.2020.08.000762Иванова Д.А., Белиловский Е.М., Богородская Е.М., и др. Влияние сопутствующей патологии на исходы лечения больных туберкулезом. Терапевтический архив. 2024;96(8):790-6 [Ivanova DA, Belilovskiy EM, Bogorodskaya EM, et al. The influence of comorbidities on treatment outcomes in patients with tuberculosis. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2024;96(8):790-6 (in Russian)]. DOI:10.26442/00403660.2024.08.202812Starshinova A, Nazarenko M, Belyaeva E, et al. Assessment of comorbidity in patients with drug-resistant tuberculosis. Pathogens. 2023;12(12):1394. DOI:10.3390/pathogens12121394Иванова Д.А., Борисов С.Е., Родина О.В., и др. Безопасность режимов лечения больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя согласно новым рекомендациям ВОЗ 2019 г. Туберкулез и болезни легких. 2020;98(1):5-15 [Ivanova DA, Borisov SE, Rodina OV, et al. Safety of treatment regimens in multiple drug-resistant tuberculosis patients compiled as per the new WHO recommendations as of 2019. Tuberculosis and Lung Diseases. 2020;98(1):5-15 (in Russian)]. DOI:10.21292/2075-1230-2020-98-1-5-15Клиническая фармакология: национальное руководство. Под ред. В.И. Петрова, Д.А. Сычева, А.Л. Хохлова. 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2024 [Klinicheskaia farmakologiia: natsionalnoe rukovodstvo. Pod red. VI Petrova, DA Sycheva, AL Khokhlova. 2-e izd. Moscow: GEOTAR-Media, 2024 (in Russian)].Сычев Д.А. Терапевтический лекарственный мониторинг – инструмент персонализации фармакотерапии пациентов. Фармакогенетика и фармакогеномика. 2024;(2):3-4 [Sychev DA. Therapeutic drug monitoring is a tool for personalizing patients' pharmacotherapy. Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. 2024;(2):3-4 (in Russian)].Иванова Д.А., Литвинова Н.В., Кубракова Е.П., и др. Терапевтический лекарственный мониторинг в лечении больных туберкулезом. Туберкулез и социально значимые заболевания. 2024;12(4):54-65 [Ivanova DA, Litvinova NV, Yurovskaya EI, et al. Therapeutic drug monitoring in the treatment of tuberculosis patients. Tuberculosis and Socially Significant Diseases. 2024;12(4):54-65 (in Russian)]. DOI:10.54921/2413-0346-2024-12-4-54-65Alffenaar JWC, Stocker SL, Forsman LD, et al. Clinical standards for the dosing and management of TB drugs. Int J Tuberc Lung Dis. 2022;26(6):483-99. DOI:10.5588/ijtld.22.0188Margineanu I, Akkerman O, Cattaneo D, et al. Practices of therapeutic drug monitoring in tuberculosis: An international survey. Eur Respir J. 2022;59(4):2102787. DOI:10.1183/13993003.02787-2021Винокурова М.К., Догорова О.Е., Малогулова И.Ш., и др. Определение концентрации изониазида в сыворотке крови больных туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии. Acta Biomedica Scientifica. 2018;3(2):75-9 [Vinokurova MK, Dogorova OE, Malogulova IS, et al. Detection of serum isoniazid concentration in patients with multidrug-resistant tuberculosis using high-performance liquid chromatography. Acta Biomedica Scientifica. 2018;3(2):75-9 (in Russian)]. DOI:10.29413/ABS.2018-3.2.13Sarkar M, Sarkar J. Therapeutic drug monitoring in tuberculosis. Eur J Clin Pharmacol. 2024;80(11):1659-84. DOI:10.1007/s00228-024-03749-8Maranchick NF, Peloquin CA. Role of therapeutic drug monitoring in the treatment of multi-drug-resistant tuberculosis. J Clin Tuberc Other Mycobact Dis. 2024;36:100444. DOI:10.1016/j.jctube.2024.100444Xavier RM, Sharumathi SM, Kanniyappan Parthasarathy A, et al. Limited sampling strategies for therapeutic drug monitoring of anti-tuberculosis medications: A systematic review of their feasibility and clinical utility. Tuberculosis (Edinb). 2023;141:102367. DOI:10.1016/j.tube.2023.102367Туберкулез у взрослых. Клинические рекомендации. 2024. Режим доступа: https://rof-tb.ru/upload/iblock/140/r9ijz6oxq65de3ud5unrvzfaph7hg7wi.pdf. Ссылка активна на 13.05.2025 [Tuberkulez u vzroslykh. Klinicheskie rekomendatsii. 2024. Available at: https://rof-tb.ru/upload/iblock/140/r9ijz6oxq65de3ud5unrvzfaph7hg7wi.pdf. Accessed: 13.05.2025 (in Russian)].Technical manual for drug susceptibility testing of medicines used in the treatment of tuberculosis. 2018. Available at: www.who.int/publications/i/item/9789241514842. Accessed: 13.05.2025.Alffenaar JC, Akkerman OW, Tiberi S, et al. Should we worry about bedaquiline exposure in the treatment of multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis? Eur Respir J. 2020;55(2):1901908. DOI:10.1183/13993003.01908-2019Ebers A, Stroup S, Mpagama S, et al. Determination of plasma concentrations of levofloxacin by high performance liquid chromatography for use at a multidrug-resistant tuberculosis hospital in Tanzania. PLoS One. 2017;12(1):e0170663. DOI:10.1371/journal.pone.0170663Hung WY, Yu MC, Chiang YC, et al. Serum concentrations of cycloserine and outcome of multidrug-resistant tuberculosis in Northern Taiwan. Int J Tuberc Lung Dis. 2014;18(5):601-6. DOI:10.5588/ijtld.13.0268Wang S, Forsman LD, Xu C, et al. Second-line antituberculosis drug exposure thresholds predictive of adverse events in multidrug-resistant tuberculosis treatment. Int J Infect Dis. 2024;140:62-9. DOI:10.1016/j.ijid.2024.01.001Lake MA, Adams KN, Nie F, et al. The human proton pump inhibitors inhibit Mycobacterium tuberculosis rifampicin efflux and macrophage-induced rifampicin tolerance. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023;120(7):e2215512120. DOI:10.1073/pnas.2215512120