Terapevticheskii arkhivTerapevticheskii arkhivТерапевтический архив0040-36602309-5342LLC Obyedinennaya Redaktsiya4313210.26442/00403660.2020.07.000788Case reportsКлинические наблюденияResearch ArticleThe prognostic value of ASXL1 mutation in primary myelofibrosis. Literature review and clinical case descriptionПрогностическое значение мутации ASXL1 при первичном миелофиброзе. Обзор литературы и описание клинического случаяhttps://orcid.org/0000-0002-2119-3775MelikyanA. L.МеликянАнаит Левоновна
Russian Federation

д.м.н., зав. отд-нием стандартизации методов лечения

anoblood@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9045-8653SubortsevaI. N.СуборцеваНиколаевна Ирина
Russian Federation

к.м.н., c.н.с., врач-онколог отд-ния стандартизации методов лечения

anoblood@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3883-185XGilyazitdinovaE. A.ГилязитдиноваЕлена Александровна
Russian Federation

врач-гематолог отд-ния стандартизации методов лечения

anoblood@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4580-040XKoloshejnovaT. I.КолошейноваТамара Ивановна
Russian Federation

к.м.н., зам. зав. отд-нием стандартизации методов лечения

anoblood@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6770-1544EgorovaE. K.ЕгороваЕлена Константиновна
Russian Federation

к.м.н., врач-гематолог отд-ния стандартизации методов лечения

anoblood@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1099-8092PustovayaE. I.ПустоваяЕлена Игоревна
Russian Federation

к.м.н., врач-гематолог отд-ния стандартизации методов лечения

anoblood@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9463-9187SudarikovA. B.СудариковАндрей Борисович
Russian Federation

д.б.н., проф., рук. лаб. молекулярной гематологии

anoblood@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2530-808XAbdullaevA. O.АбдуллаевАдхамжон Одиллович
Russian Federation

к.м.н., н.с. лаб. молекулярной гематологии

anoblood@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5235-2356GorgidzeL. A.ГоргидзеЛана Анзоровна
Russian Federation

к.б.н., с.н.с. отд-ния реанимации и интенсивной терапии с экспресс-лабораторией

anoblood@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2146-0818ChebotarevD. I.ЧеботаревДмитрий Ильич
Russian Federation

врач-патологоанатом патологоанатомического отд-ния

anoblood@mail.ruNational Research Center for HematologyФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России01092020927959926082020Copyright ©; 2020, Consilium MedicumCopyright ©; 2020, ООО "Консилиум Медикум"2020Consilium MedicumООО "Консилиум Медикум"https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/43132

Primary myelofibrosis is a myeloproliferative neoplasm that occurs de novo, characterized by clonal proliferation of stem cells, abnormal expression of cytokines, bone marrow fibrosis, hepatosplenomegaly – as a result of extramedullary hematopoiesis, symptoms of tumor intoxication, cachexemia, peripheral blood leukoerythroblastosis, leukemic progression and low survival. Primary myelofibrosis is a chronic incurable disease. The aims of therapy: preventing progression, increasing overall survival, improving quality of life. The choice of therapeutic tactics is limited. Allogenic hematopoietic stem cell transplantation is the only method that gives a chance for a cure. The role of mutations in a number of genes in the early identification of candidates for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is being actively studied. The article describes the clinical case of the detection of ASXL1 gene mutations in a patient with prefibrous primary myelofibrosis. The diagnosis was established on the basis of WHO criteria 2016. The examination revealed a mutation of ASXL1. Interferon alfa therapy is carried out, against the background of which clinico-hematological remission has been achieved. Despite the identified mutation, the patient is not a candidate for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Given the unfavorable prognostic value of the ASXL1 mutation, the patient is subject to active dynamic observation and aggressive therapeutic tactics when signs of disease progression appear.

Первичный миелофиброз (ПМФ) представляет собой миелопролиферативное новообразование, которое возникает de novo, характеризуется клональной пролиферацией стволовых клеток, аномальной экспрессией цитокинов, фиброзом костного мозга, гепатоспленомегалией – как следствие экстрамедуллярного гемопоэза, симптомами опухолевой интоксикации, кахексией, лейкоэритробластозом в периферической крови, лейкемической прогрессией и невысокой выживаемостью. ПМФ является хроническим неизлечимым заболеванием. Цели терапии: предупреждение прогрессии, увеличение общей выживаемости, улучшение качества жизни. Выбор лечебной тактики ограничен. Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) – единственный метод, дающий шанс на излечение. В настоящее время активно изучается роль мутаций ряда генов в раннем выявлении кандидатов для алло-ТГСК. В статье представлено описание клинического случая выявления мутации гена ASXL1 у больного префиброзным ПМФ. Диагноз установлен на основании критериев Всемирной организации здравоохранения 2016 г. При обследовании выявлена мутация ASXL1. Проводится терапия интерфероном альфа, в результате которой достигнута клинико-гематологическая ремиссия. Несмотря на выявленную мутацию, пациент не является кандидатом для алло-ТГСК. Учитывая неблагоприятное прогностическое значение мутации ASXL1, пациент подлежит активному динамическому наблюдению и агрессивной терапевтической тактике при появлении признаков прогрессирования заболевания.

primary myelofibrosismyeloproliferative neoplasmsASXL1 mutationsallogeneic stem cell transplantationпервичный миелофиброзмиелопролиферативные заболеваниямутации в гене ASXL1аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клетокМеликян А.Л., Туркина А.Г., Ковригина А.М. и др. Клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз) (редакция 2016 г.). Гематология и трансфузиология. 2017;62(1):25-60 [Melikyan AL, Turkina AG, Kovrigina AM, et al. Clinical recommendations for the diagnosis and therapy of Ph-negative myeloproliferative neoplasms (polycythemia vera, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis) (edition 2016). Hematology and transfusiology. 2017;62(1):25-60 (In Russ.)]. doi: 10.25837/HAT.2019.51.88.001Меликян А.Л., Суборцева И.Н., Галстян Г.М. Протокол дифференцированного посиндромного лечения больных первичным миелофиброзом. В кн.: Абрамова А.В., Абдуллаев А.О., Азимова М.Х. и др. Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. В 2 т. М., 2018; с. 777-802 [Melikyan AL, Subortseva IN, Galstyan GM. Protocol of differentiated syndromic treatment of patients with primary myelofibrosis. In: Abramova AV, Abdullaev AO, Azimova MKh, et al. Diagnostic algorithms and protocols for the treatment of the blood system diseases. Moscow, 2018; p. 777-802 (In Russ.)].Nangalia J, Massie C, Baxter E, et al. Somatic CALR mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2. N Engl J Med. 2013;369(25):2391-405. doi: 10.1056/NEJMoa1312542Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan A, et al. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. N Engl J Med. 2013;369(25):2379-90. doi: 10.1056/NEJMoa1311347Lundberg P, Karow A, Nienhold R, et al. Clonal evolution and clinical correlates of somatic mutations in myeloproliferative neoplasms. Blood. 2014;123(14):2220-8. doi: 10.1182/blood-2013-11-537167Guglielmelli P, Lasho T, Rotunno G, et al. The number of prognostically detrimental mutations and prognosis in primary myelofibrosis: an international study of 797 patients. Leukemia. 2014;28(9):1804-10. doi: 10.1038/leu.2014.76Vannucchi A, Lasho T, Guglielmelli P, et al. Mutations and prognosis in primary myelofibrosis. Leukemia. 2013;27(9):1861-9. doi: 10.1038/leu.2013.119Меликян А.Л., Суборцева И.Н. Молекулярный патогенез миелопролиферативных заболеваний. Материалы 19-го конгресса европейской гематологической ассоциации (2014 г. Милан). Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2014;7(4):598-607 [Melikyan AL, Subortseva IN. Molecular pathogenesis of myeloproliferative diseases. Materials of the 19th congress of the European Hematology Association (2014, Milano). Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamental’nye issledovaniya i klinicheskaya praktika. 2014;7(4):598-607 (In Russ.)].Меликян А.Л., Суборцева И.Н. Биология миелопролиферативных новообразований. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2016;9(3):314-25 [Melikyan AL, Subortseva IN. Biology of myeloproliferative disease. Clinical oncohematology. Basic research and clinical practice. 2016;9(3):314-25 (In Russ.)]. doi: 10.21320/2500-2139-2016-9-3-314-325Abdel-Wahab O, Adli M, LaFave L, et al. ASXLl mutations promote myeloid transformation through loss of PRC2-mediated gene repression. Cancer Cell. 2012;22(2):180-93. doi: 10.1016/j.ccr.2012.06.032Inoue D, Fujino T, Sheridan P, et al. A novel ASXLl-OGT axis plays roles in H3K4 methylation and tumor suppression in myeloid malignancies. Leukemia. 2018;32(6):1327-37. doi: 10.1038/s41375-018-0083-3Yang H, Kurtenbach S, Guo Y, et al. Gain of function of ASXLl truncating protein in the pathogenesis of myeloid malignancies. Blood. 2018;131(3):328-41. doi: 10.1182/blood-2017-06-789669Tefferi A, Nicolosi M, Mudireddy M, et al. Driver mutations and prognosis in primary myelofibrosis: Mayo-Careggi MPN alliance study of 1,095 patients. Am J Hematol. 2018;93(3):348-55. doi: 10.1002/ajh.24978Tefferi A, Lasho T, Finke C, et al. Prognostic significance of ASXLl mutation types and allele burden in myelofibrosis. Leukemia. 2018;32(3):837-9. doi: 10.1038/leu.2017.318Tefferi A, Guglielmelli P, Lasho TL, et al. CALR and ASXLI mutations-based molecular prognostication in primary myelofibrosis: an international study of 570 patients. Leukemia. 2014;28(7):1494-500. doi: 10.1038/leu.2014.57Spiegel J, McNamara C, Kennedy J, et al. lmpact of genomic alterations on outcomes in myelofibrosis patients undergoing JAKl/2 inhibitor therapy. Blood Adv. 2017;1(20):1729-38. doi: 10.1182/bloodadvances.2017009530Newberry K, Patel K, Masarova L, et al. Clonal evolution and outcomes in myelofibrosis after ruxolitinib discontinuation. Blood. 2017;130(9):1125-31. doi: 10.1182/blood-2017-05-783225Kröger N, Panagiota V, Badbaran A, et al. Impact of molecular genetics on outcome in myelofibrosis patients after allogeneic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2017;23(7):1095-01. doi: 10.1016/j.bbmt.2017.03.034Arber D, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016;127(20):2391-405. doi: 10.1182/blood-2016-03-643544Guglielmelli P, Pacilli A, Rotunno G, et al; AGIMM Group. Presentation and outcome of patients with 2016 WHO diagnosis of prefibrotic and overt primary myelofibrosis. Blood. 2017;129(24):3227-36. doi: 10.1182/blood-2017-01-761999Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood. 2009;113(13):2895-901. doi: 10.1182/blood-2008-07-170449Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM, et al. A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis: a study by the IWGMRT (International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment). Blood. 2010;115(9):1703-8. doi: 10.1182/blood-2009-09-245837Passamonti F, Giorgino T, Mora B, et al. A clinical-molecular prognostic model to predict survival in patients with post polycythemia vera and post essential thrombocythemia myelofibrosis. Leukemia. 2017;31(12):2726-31. doi: 10.1038/leu.2017.169Guglielmelli P, Lasho T, Rotunno G, et al. MIPSS70: mutationenhanced International Prognostic Score System for transplantationage patients with primaty myelofibrosis. J Clin Oneal. 2018;36(4):310-8. doi: 10.1200/JCO.2017.76.4886Tefferi A, Guglielmelli P, Nicolosi M, et al. GIPSS: genetically inspired prognostic scoring system for p1imary myelofibrosis. Leukemia. 2018;32(7):1631-42. doi: 10.1038/s41375-018-0107-zHobbs GS, Rozelle S, Mullally A. The development and use of Janus Kinase 2 inhibitors for the treatment of myeloproliferative neoplasms. Hematol Oneal Clin North Am. 2017;31(4):613-26. doi: 10.1016/j.hoc.2017.04.002Verstovsek S, Mesa R, Gotlib J, et al. A double-blind, placebocontrolled trial of ruxolitinib for myelofibrosis. N Engl J Med. 2012;366(9):799-807. doi: 10.1056/NEJMoa1110557Harrison C, Kiladjian J, Al-Ali HK, et al. JAK inhibition with ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis. N Engl J Med. 2012;366(9):787-98. doi: 10.1056/NEJMoa1110556Vannucchi A, Kiladjian J, Griesshammer M, et al. Ruxolitinib versus standard therapy for the treatment of polycythemia vera. N Engl J Med. 2015;372(5):426-35. doi: 10.1056/NEJMoa1409002Deininger M, Radich J, Burn T, et al. The effect of long-term ruxolitinib treatment on JAK2p.V617F allele burden in patients with myelofibrosis. Blood. 2015;126(13):1551-4. doi: 10.1182/blood-2015-03-635235Guglielmelli P, Rotunno G, Bogani C, et al; COMFORT-II Investigators. Ruxolitinib is an effective treatment for CALR-positive patients with myelofibrosis. Br J Haematol. 2016;173(6):938-40. doi: 10.1111/bjh.13644Vannucchi A, Verstovsek S, Guglielmelli P, et al. Ruxolitinib reduces JAK2 p.V617F allele burden in patients with polycythernia vera enrolled in the RESPONSE study. Ann Hematol. 2017;96(7):1113-20. doi: 10.1007/s00277-017-2994-xPatel K, Newberry K, Luthra R, et al. Correlation of mutation profile and response in patients with myelofibrosis treated with ruxolitinib. Blood. 2015;126(6):790-7. doi: 10.1182/blood-2015-03-633404Harrison C, Vannucchi A, Kiladjian J, et al. Long-term findings from COMFORT-II, a phase 3 study of ruxolitinib vs best available therapy for myelofibrosis [published correction appears in Leukemia. 2017;31:775]. Leukemia. 2016;30(8):1701-7. doi: 10.1038/leu.2016.148Guglielmelli P, Biamonte F, Rotunno G, et al; COMFORT-II Investigators; Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro Gruppo Italiano Malattie Mieloproliferative (AGIMM) Investigators. Impact of mutational status on outcomes in myelofibrosis patients treated with ruxolitinib in the COMFORT-IT study. Blood. 2014;123(14):2157-60. doi: 10.1182/blood-2013-11-536557Kiladjian J, Cassinat B, Chevret S, et al. Pegylated interferon-alfa-2a induces complete hematologic and molecular responses with low toxicity in polycythemia vera. Blood. 2008;112(8):3065-72. doi: 10.1182/blood-2008-03-143537Quintás-Cardama A, Kantarjian H, Manshouri T, et al. Pegylated interferon alfa-2a yields high rates of hematologic and molecular response in patients with advanced essential thrombocythemia and polycythemia vera. J Clin Oneal. 2009;27(32):5418-24. doi: 10.1200/JCO.2009.23.6075Меликян А.Л., Суборцева И.Н., Гилязитдинова Е.А. и др. Цепэгинтерферон альфа-2 в лечении хронических миелопролиферативных заболеваний. Терапевтический архив. 2018;90(7):23-9 [Melikyan AL, Subortseva IN, Gilyazitdinova EA, et al. Cepeginterferon alfa-2b in the treatment of chronic myeloproliferative diseases. Therapeutic Archive. 2018;90(7):23-9 (In Russ.)]. doi: 10.26442/terarkh201890723-29Masarova L, Patel K, Newberry K, et al. Pegylated interferon alfa-2a in patients with essential thrombocythaemia or polycythaemia vera: a posthoc, median 83 month follow-up of an open-label, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2017;4(4):165-75. doi: 10.1016/S2352-3026(17)30030-3Mullally A, Bruedigam C, Poveromo L, et al. Depletion of JAK2V617F myeloproliferative neoplasm-propagating stem cells by interferon-a in a murine model of polycythemia vera. Blood. 2013;121(18):3692-702. doi: 10.1182/blood-2012-05-432989Silver R, Barel A, Lascu E, et al. The effect of initial molecular profile on response to recombinant interferon-a (rlFNa) treatment in early myelofibrosis. Cancer. 2017;123(14):2680-7. doi: 10.1002/cncr.30679Ianotto J, Chauveau A, Boyer-Perrard F, et al. Benefits and pitfalls of pegylated interferon-2a therapy in patients with myeloproliferative neoplasm-associated myelofibrosis: a French Intergroup of Myeloproliferative neoplasms (FIM) study. Haematologica. 2018;103(3):438-46. doi: 10.3324/haematol.2017.181297