Terapevticheskii arkhivTerapevticheskii arkhivТерапевтический архив0040-36602309-5342LLC Obyedinennaya Redaktsiya3389810.26442/00403660.2020.02.000511Editorial articleПередовая статьяResearch ArticleThe long-term prospective study of patients with liver cirrhosis after elimination of the hepatitis C virusТечение и исходы цирроза печени после элиминации вируса гепатита С: результаты долгосрочного проспективного наблюденияhttps://orcid.org/0000-0003-4534-7991NabatchikovaE. A.НабатчиковаЕкатерина Андреевна
Russian Federation

аспирант каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии

e.nabat4ikova@gmail.comAbdurakhmanovD. T.АбдурахмановДжамал Тинович
Russian Federation

д.м.н., проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии

e.nabat4ikova@gmail.comNikulkinaE. N.НикулинаЕлена Николаевна
Russian Federation

ассистент каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии

e.nabat4ikova@gmail.comRozinaT. P.РозинаТэона Павловна
Russian Federation

к.м.н., доц. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии; доц. каф. внутренних болезней факультета фундаментальной медицины.

e.nabat4ikova@gmail.comTanaschukE. L.ТанащукЕлена Львовна
Russian Federation

к.м.н., ассистент каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии

e.nabat4ikova@gmail.comNikiforovaN. V.НикифороваНаталья Владимировна
Russian Federation

зав. отд-нием гепатологии Клиники ревматологии, нефрологии и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева

e.nabat4ikova@gmail.comAdonyevaV. S.АдоньеваВиктория Сергеевна
Russian Federation

зав. областным гепатологическим центром БУЗ Орловской области

e.nabat4ikova@gmail.comMoiseevS. V.МоисеевСергей Валентинович
Russian Federation

д.м.н., проф., зав. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии; проф. каф. внутренних болезней факультета фундаментальной медицины

e.nabat4ikova@gmail.comSechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)Lomonosov Moscow State UniversityФГБОУ ВO «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»Botkin City HospitalБУЗ Орловской области «Городская больница им. С.П. Боткина»Lomonosov Moscow State UniversityФГБОУ ВO «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»,27022020922ТОМ 92, №2 (2020)344226042020Copyright ©; 2020, Consilium MedicumCopyright ©; 2020, ООО "Консилиум Медикум"2020Consilium MedicumООО "Консилиум Медикум"https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/33898

Aim. To study liver function and portal hypertension, incidence and risk factors of liver-related complications, including hepatocellular carcinoma (HCC), in patients with HCV-related liver cirrhosis achieved sustained virologic response (SVR) after direct-acting antiviral therapy.

Materials and methods. Patients with HCV-related liver cirrhosis were followed up after achievement SVR with assessment of liver function parameters, portal hypertension, Model for End-stage Liver Disease (MELD) and Сhild – Pugh (CP) scores, complications development, including HCC, every 3–6 months. The median follow-up duration was 24 [18; 30] months after end of treatment.

Results. At last observation, a number of cirrhotic patients with CP class A increased from 72% to 85%, with CP class B reduced from 23.5% to 12.5%, with CP class C – from 4.5% to 2.5%. In 89% patients were identified a regress of liver fibrosis (from 23.5 [16.9; 28] to 15.0 [10.2; 21.3] kPa, p<0.005), each third patient – reduction of fibrosis stage to F2/F3. In 19 (9.5%) patients were occurred liver-related complications, including HCC (in 9 patients). Baseline high total bilirubin level (≥34 µmol/l) (Hazard ratio (HR) 11.5, 95% confidence interval (CI) 2.3–57.8, р<0.005) and ascites (HR=17.6, 95% CI 2.1–144.8, p=0.008) were independent risk factors associated with HCC development.

Conclusion. The risk of HCC development remains in patients with HCV-related liver cirrhosis, despite on eradication of hepatitis C virus. Therefore, these patients should continue to undergo more intensive examination (ultrasound examination and determination of alfa-fetoprotein level each 3–6 months), including contrast-enhanced methods of imaging, the frequency of which should be determined.

Цель исследования. Изучение динамики показателей функции печени и портальной гипертензии, частоты и факторов риска развития осложнений, включая гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК), у больных циррозом печени (ЦП) в исходе хронического гепатита С (ХГС) после достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) в результате лечения препаратами прямого противовирусного действия.

Материалы и методы. У больных ЦП в исходе ХГС (n=200) после достижения УВО оценивали параметры портальной гипертензии, белково-синтетической функции печени, индексы MELD и Чайлда–Пью (ЧП), развитие осложнений ЦП, в том числе ГЦК, каждые 3–6 мес. Медиана наблюдения от окончания лечения составила 24 [18; 30] мес.

Результаты. К концу наблюдения доля больных ЦП класса А по ЧП увеличилась с 72 до 85%, ЦП класса В по ЧП уменьшилась с 23,5 до 12,5%, ЦП класса С по ЧП – с 4,5 до 2,5%. По данным эластометрии печени в 86% случаев наблюдался регресс фиброза с 23,5 [16,9; 28] до 15,0 [10,2; 21,3] кПа (p<0,005), у каждого третьего больного – уменьшение стадии фиброза печени до F2 или F3. У 19 (9,5%) больных отмечено развитие осложнений ЦП, включая ГЦК (n=9). По данным многофакторного регрессионного анализа Кокса независимыми факторами риска ГЦК оказались исходно более высокий уровень общего билирубина (≥34 мкмоль/л) [отношение шансов (ОШ) 11,5; 95% доверительный интервал (ДИ) 2,3–57,8; р<0,005] и асцит (ОШ 17,6; 95% ДИ 2,1–144,8; p=0,008).

Заключение. У больных ЦП в исходе ХГС сохраняется риск развития ГЦК, несмотря на элиминацию ВГС. Необходимо более тщательное наблюдение (ультразвуковое исследование печени и определение альфа-фетопротеина сыворотки 1 раз в 3–6 мес), включая контрастные методы исследования, периодичность которых предстоит определить.

hepatitis C virusliver cirrhosisdirect-acting antiviral agentssustained virologic responseвирус гепатита Сцирроз печенипрепараты прямого противовирусного действияустойчивый вирусологический ответGlobal Hepatitis Report 2017. Geneva: World Health Organization, 2017. ISBN 978-92-4-156545-5Пименов Н.Н., Комарова С.В., Карандашова И.В., Цапкова Н.Н., Волчкова Е.В., Чуланов В.П. Гепатит С и его исходы в России: анализ заболеваемости распространенности и смертности до начала программы элиминации инфекции. Инфекционные болезни. 2018;16(3):37-45 [Pimenov NN, Komarova SV, Karandashova IV, Tsapkova NN, Volchkova EV, Chulanov VP. Hepatitis С and its outcomes in Russia: analysis of incidence, prevalence and mortality rates before the start of the programme of infection elimination. Infektsionnye bolezni = Infectious diseases. 2018;16(3):37-45 (In Russ.)]. doi: 10.20953/1729-9225-2018-3-37-45Blach S, Zeuzem S, Manns M, Altraif I, Duberg A, Muljono DH, et al. Polaris Observatory HCV Collaborators. Global prevalence and genotype distribution of hepatitis C virus infection in 2015: a modelling study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017;2:161-76. doi: 10.1016/ S2468-1253(16)30181-9Perz JF, Armstrong GL, Farrington LA, Hutin YJF, Bell BP. The contributions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide. J Hepatol. 2006;45(4):529-38. doi: 10.1016/j.jhep.2006.05.2013Thein H-H, Yi Q, Dore GJ, Krahn MD. Estimation of stage-specific fibrosis progression rates in chronic hepatitis C virus infection: a meta-analysis and meta-regression. Hepatology. 2008;48(2):418-31. doi: 10.1002/hep.22375Dienstag JL, Ghany MG, Morgan TR, Di Bisceglie MD, Bonkovsky HL, Kim H-Y, et al. A prospective study of the rate of progression in compensated, histologically advanced chronic hepatitis C. Hepatology. 2011;54(2):396-405. doi: 10.1002/hep.24370Kobayashi M, Ikeda K, Hosaka T, Sezaki H, Someya T, Akuta N, et al. Natural history of compensated cirrhosis in the Child-Pugh class A compared between 490 patients with hepatitis C and 167 with B virus infections. J Med Virol. 2006;48(4):459-65. doi: 10.1002/jmv.20562Xu F, Moorman AC, Tong X, Gordon SC, Rupp LB, Lu M, et al. All-cause mortality and progression risks to hepatic decompensation and hepatocellular carcinoma in patients infected with hepatitis C virus. Clin Infect Dis. 2015;62(3):289-97. doi: 10.1093/cid/civ860Van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ, Wedemeyer H, Dufour J-F, Lammert F, et al. Association between sustained virological response and all-cause mortality among patients with chronic hepatitis c and advanced hepatic fibrosis. JAMA. 2012;308(24):2584-93. doi: 10.1001/jama.2012.144878Singal AK, Singh A, Jaganmohan S, Guturu P, Mummadi R, Kuo Y, Sood GK. Antiviral therapy reduces risk of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis c virus-related cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010;8(2):192-9. doi: 10.1016/j.cgh.2009.10.026Everson GT, Hoefs JC, Seeff LB, Bonkovsky HL, Naishadham D, Shiffman ML, et al. Impact of disease severity on outcome of antiviral therapy for chronic hepatitis C: Lessons from the HALT-C trial. Hepatology. 2006;44(6):1675-84. doi: 10.1002/hep.21440Bruno S, Shiffman ML, Roberts SK, Gane EJ, Messinger D, Hadziyannis SJ, Marcellin P. Efficacy and safety of peginterferon alfa-2a (40KD) plus ribavirin in hepatitis C patients with advanced fibrosis and cirrhosis. Hepatology. 2009;51(2):388-97. doi: 10.1002/hep.23340Charlton M, Everson GT, Flamm SL, Kumar P, Landis C, Brown Jr RS, et al. Ledipasvir and sofosbuvir plus ribavirin for treatment of HCV infection in patients with advanced liver disease. Gastroenterology. 2015;149(3):649-59. doi: 10.1053/j.gastro.2015.05.010Saxena V, Nyberg L, Pauly M, Dasgupta A, Nyberg A, Piasecki B, et al. Safety and efficacy of simeprevir/sofosbuvir in hepatitis C-infected patients with compensated and decompensated cirrhosis. Hepatology. 2015;62(3):715-25. doi: 10.1002/hep.27922Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Абдурахманов Д.Т., Бакулин И.Г., Зубкин М.Л., Кижло С.Н. и др. Современные возможности противовирусной терапии с использованием даклатасвира при лечении больных хроническим вирусным гепатитом С: результаты программы индивидуального доступа. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2017;27(6):52-62 [Ivashkin VT, Mayevskaya MV, Abdurakhmanov DT, Bakulin IG, Zubkin ML, Kizhlo SN, et al. The modern options of chronic hepatitis C antiviral therapy with daclatasvir: results of named patient program. Rossiiskii zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2017;27(6):52-62 (In Russ.)]. doi: 10.22416/1382-4376-2017-27-6-52-62Curry MP, O’Leary JG, Bzowej N, Muir AJ, Korenblat KM, Fenkel JM, et al. Sofosbuvir and velpatasvir for HCV in patients with decompensated cirrhosis. New Engl J Med. 2015;373(27):2618-28. doi: 10.1056/nejmoa1512614Богомолов П.О., Мациевич М.В., Буеверов А.О., Безносенко В.Д., Федосова Е.В., Петраченкова М.Ю. и др. Оценка эффективности и безопасности 3D¬-терапии у пациентов с субкомпенсированным циррозом печени HCV¬этиологии (генотип 1b). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2017;27(4):41¬51 [Bogomolov PO, Matsiyevich MV, Buyeverov AO, Beznosenko VD, Fedosova YeV, Petrachenkova MYu, et al. Efficacy and safety of 3D¬therapy at HCV ¬related subcompensated liver cirrhosis (genotype 1b). Rossiiskii zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2017;27(4):41¬51 (In Russ.)]. doi: 10.22416/1382¬4376¬2017¬27¬4¬41¬51Essa M, Sabry A, Abdelsameea E, Tharwa E, Salama M. Impact of new direct-acting antiviral drugs on hepatitis C virus-related decompensated liver cirrhosis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2019;31(1):53-8. doi: 10.1097/MEG.0000000000001250Kozbial K, Moser S, Al-Zoairy R, Schwarzer R, Datz C, Stauber R, et al. Follow-up of sustained virologic responders with hepatitis C and advanced liver disease after interferon/ribavirin-free treatment. Liver Int. 2018;38(6):1028-35. doi: 10.1111/liv.13629Mangia A, Lawitz E, Gane E, Conway B, Ruane P, Abergel A, Mcnabb B, et al. Long-term follow-up of patients with chronic HCV infection and compensated or decompensated cirrhosis following treatment with sofosbuvir-based regimens. J Hepatol. 2018;68:S67-S68. doi: 10.1016/ s0168-8278(18)30356-8Sporea I, Lupusoru R, Mare R, Popescu A, Gheorghe L, Iacob S, Sirli R. Dynamics of liver stiffness values by means of transient elastography in patients with HCV liver cirrhosis undergoing interferon free treatment. J Gastrointestin Liver Dis. 2017;26(2):145-50. doi: 10.15403/ jgld.2014.1121.262.dynKnop V, Hoppe D, Welzel T, Vermehren J, Herrmann E, Vermehren A, et al. Regression of fibrosis and portal hypertension in HCV-associated cirrhosis and sustained virologic response after interferon-free antiviral therapy. J Viral Hepat. 2016;23(12):994-1002. doi: 10.1111/jvh.12578Facciorusso A, Del Prete V, Turco A, Buccino RV, Nacchiero MC, Muscatiello N. Long-term liver stiffness assessment in HCV patients undergoing antiviral therapy: results from a 5-year cohort study. J Gastroenterol Hepatol. 2018;33(4):942-9. doi: 10.1111/jgh.14008Морозов В.Г., Фролов А.В., Топорнина Л.М., Синельников М.И., Жаркова Е.В., Рыбкина А.А. и др. Эффективность и безопасность противовирусной терапии Паритапревир/ритонавир + Омбитасвир + Дасабувир + Рибавирин у больных циррозом печени в исходе хронического гепатита С. Инфекционные болезни. 2016;14(4):37-43 [Morozov VG, Frolov AV, Topornina LM, Sinel’nikov MI, Zharkova EV, Rybkina AA, et al. Efficacy and safety of antiviral therapy with Paritaprevir/ritonavir + Ombitasvir + Dasabuvir + Ribavirin in patients with liver cirrhosis associated with chronic hepatitis C. Infektsionnye bolezni = Infectious diseases. 2016;14(4):37-43 (In Russ.)]. doi: 10.20953/1729-9225-2016-4-37-43Nahon P, Layese R, Bourcier V, Cagnot C, Marcellin P, Guyader D, et al. Incidence of hepatocellular carcinoma after direct antiviral therapy for HCV in patients with cirrhosis included in surveillance programs. Gastroenterology. 2018;155:1436-50. doi: 10.1053/j.gastro.2018.07.015Innes H, Barclay ST, Hayes PC, Fraser A, Dillon JF, Stanley A, et al. The risk of hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients with hepatitis C and sustained viral response: Role of the treatment regimen. J Hepatol. 2018;68:646-54. doi: 10.1016/j.jhep.2017.10.033Calvaruso V, Cabibbo G, Cacciola I, Petta S, Madonia S, Bellia A, et al. Incidence of hepatocellular carcinoma in patients with HCV-associated cirrhosis treated with direct-acting antiviral agents. Gastroenterology. 2018;155:411-21. doi: 10.1053/j.gastro.2018.04.008Romano A, Angeli P, Piovesan S, Noventa F, Anastassopoulos G, Chemello L, et al. Newly diagnosed hepatocellular carcinoma in patients with advanced hepatitis C treated with DAAs: A prospective population study. J Hepatol. 2018;69:345-52. doi: 10.1016/j.jhep2018.03.009Van der Meer AJ, Feld JJ, Hofer H, Almasio PL, Calvaruso V, Fernández-Rodríguez CM, et al. Risk of cirrhosis- related complications in patients with advanced fibrosis following hepatitis C virus eradication. J Hepatol. 2017;66:485-93. doi: 10.1016/j.jhep.2016.10.017Kanwal F, Kramer JR, Ilyas J, Duan Z, El-Serag HB. HCV genotype 3 is associated with an increased risk of cirrhosis and hepatocellular cancer in a national sample of U.S. Veterans with HCV. Hepatology. 2014;60(1):98-105. doi: 10.1002/hep.27095Bruno S, Crosignani A, Maisonneuve P, Rossi S, Silini E, Mondelli MU. Hepatitis C virus genotype 1b as a major risk factor associated with hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis: a seventeen-year prospective cohort study. Hepatology. 2007;46(5):1350-6. doi: 10.1002/ hep.21826Conti F, Buonfiglioli F, Scuteri A, Crespi C, Bolondi L, Caraceni P, et al. Early occurrence and recurrence of hepatocellular carcinoma in HCV-related cirrhosis treated with direct-acting antivirals. J Hepatol. 2016;65:727-33. doi: 10.1016/j.jhep.2016.06.015Kozbial K, Moser S, Schwarzer R, Laferl H, Al- Zoairy R, Stauber R, et al. Unexpected high incidence of hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients with SVR following IFN-free DAA treatment. J Hepatol. 2016;65(4):856-58. doi: 10.1016/j.jhep.2016.06.009Toyoda H, Kumada T, Tada T. Changes in patient backgrounds may increase the incidence of HCC after SVR in the era of IFN-free therapy for HCV. Hepatology. 2016;64(5):1818-9. doi: 10.1002/hep.28632Ioannou GN, Green PK, Berry K. HCV eradication induced by direct-acting antiviral agents reduces the risk of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2018;68:25-32. doi: 10.1016/j.jhep.2017.08.030Singer AW, Reddy KR, Telep LE, Osinusi AO, Brainard DM, Buti M, Chokkalingam AP. Direct-acting antiviral treatment for hepatitis C virus infection and risk of incident liver cancer: a retrospective cohort study. Aliment Pharm Ther. 2018;47(9):1278-87. doi: 10.1111/apt.14593Li DK, Ren Y, Fierer DS, Rutledge S, Shaikh OS, Lo Re V, et al. The short-term incidence of hepatocellular carcinoma is not increased after hepatitis C treatment with direct-acting antivirals: An Erchives study. Hepatology. 2018;67(6):2244-53. doi: 10.1002/hep.29707