Terapevticheskii arkhivTerapevticheskii arkhivТерапевтический архив0040-36602309-5342LLC Obyedinennaya Redaktsiya3374210.26442/00403660.2020.01.000505Editorial articleПередовая статьяResearch ArticleAssessment of external risk factors of hepatocellular cancer development and markers of genetic predisposition to its development in the ethnic group of yakut - menОценка внешних факторов риска развития гепатоцеллюлярного рака и маркеров генетической предрасположенности к его развитию в этнической группе якутов - мужчинYushchukN DЮщукНиколай Дмитриевич

акад. РАН, проф., зав. каф. инфекционных болезней и эпидемиологии, президент ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, ORCID: 0000-0003-1928-4747

SleptsovaS SСлепцоваСнежана Спиридоновна

д.м.н., доцент, зав. каф. инфекционных болезней, фтизиатрии и дерматовенерологии медицинского института ФГАОУ ВО «Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова» Министерства науки и высшего образования России, ORCID: 0000-0002-0103-4750

MalovS IМаловСергей Игоревич

к.м.н., ассистент каф. инфекционных болезней Иркутского государственного медицинского университета; с.н.с. ЦНИЛ Иркутской государственной медицинской академии последипломного образования; ORCID: 0000-0002-3135-4616

lynx2000@mail.ruBilukinaI FСеменовСергей Иннокентьевич

д.м.н., в.н.с. научно-исследовательского центра медицинского института ФГАОУ ВО «Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова» Министерства науки и высшего образования России, ORCID: 0000-0001-8099-2270

SemenovS IБилюкинаИраида Федосьевна

очный аспирант каф. инфекционных болезней, фтизиатрии и дерматовенерологии медицинского института ФГАОУ ВО «Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова» Министерства науки и высшего образования России, ORCID: 0000-0001-6094-7827

StepanenkoL AСтепаненкоЛилия Александровна

к.м.н., с.н.с. научно-исследовательского института биомедицинских технологий ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России, ORCID: 0000-0002-5792-7283

OgarkovO BОгарковОлег Борисович

д.м.н, зав. отд. эпидемиологии и микробиологии Научного центра проблем здоровья семьи и репродукции человека; в.н.с. ЦНИЛ Иркутской государственной медицинской академии последипломного образования, ORCID: 0000-0002-3168-1983

SavilovE DСавиловЕвгений Дмитриевич

д.м.н., проф., г.н.с. отд. эпидемиологии и микробиологии Научного центра проблем здоровья семьи и репродукции человека; зав. каф. эпидемиологии и микробиологии, в.н.с. ЦНИЛ Иркутской государственной медицинской академии последипломного образования, ORCID: 0000-0002-9217-6876

MalovI VМаловИгорь Владимирович

д.м.н., проф., зав. каф. инфекционных болезней, ректор Иркутского государственного медицинского университета, ORCID: 0000-0002-0122-4618

A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and DentistryФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава РоссииM.K. Ammosov North-Eastern Federal University, Medical InstituteМедицинский институт ФГАОУ ВО «Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова» Министерства науки и высшего образования РоссииIrkutsk State Medical UniversityФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииIrkutsk State Medical Academy of Continuing EducationИркутская государственная медицинская академия последипломного образования - филиал ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава РоссииScientific Center of Family Health and Human ReproductionФГБНУ «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека»15012020921VOL 92, NO1 (2020)ТОМ 92, №1 (2020)566116042020Copyright ©; 2020, Consilium MedicumCopyright ©; 2020, ООО "Консилиум Медикум"2020Consilium MedicumООО "Консилиум Медикум"https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/33742

Aim. To establish the main external and genetically determined risk factors for the development of hepatocellular cancer in the ethnic group of male Yakuts living in the Republic of Sakha (Yakutia) [RS (Y)] in the epidemiologically unfavorable conditions of the incidence of viral hepatitis. Materials and methods. A total of 97 male Yakuts were examined, including 44 people diagnosed with hepatocellular cancer and 53 people diagnosed with chronic viral hepatitis. HCC risk factors were identified by analyzing medical records and questioning patients. In the experimental and control groups, genetic studies of single nucleotide polymorphisms of genes mapped on the X-chromosome and involved in the activation of antiviral immunity along the TLR7 signaling pathway were performed. Results and discussion. In 100% of patients with hepatocellular cancer, infection with hepatitis B, C, D viruses or co - infection with these agents was detected. Every fourth patient with HCC in the RS (Y) was infected with hepatitis D. The course of hepatocellular cancer associated with HDV was characterized by rapid progression of liver cirrhosis, development of portal hypertension, bleeding from varicose veins of the stomach and esophagus (36.4%) and edematous ascitic syndrome (63.6%). In addition to viral agents, additional risk factors for liver cancer were identified, such as alcohol abuse, overweight, diabetes mellitus, and smoking. Among the studied variation sites of genes localized on the X-chromosome and encoding the reaction of innate antiviral immunity, no genetic marker was found with a sufficient degree of confidence determining the likelihood of hepatocellular cancer developing. Conclusions. The high incidence of hepatocellular carcinoma of the male population in the RS (Y) is due to the widespread prevalence of parenteral viral hepatitis, especially viral hepatitis D. Due to the introduction of mass vaccination of the population against hepatitis B in the Russian Federation in the foreseeable future in the RS (Y) we should see a decrease in the proportion of hepatocellular cancer associated with hepatitis B and D viruses, and therefore the focus should be on the treatment and prevention of hepatitis C virus and non - infectious risk factors.

Цель исследования. Установить основные внешние и генетически детерминированные факторы риска развития гепатоцеллюлярного рака (ГЦР) в этнической группе якутов - мужчин, проживающих на территории Республики Саха (Якутия) [РС (Я)] в условиях эпидемиологического неблагополучия по заболеваемости вирусными гепатитами. Материалы и методы. Обследовано 97 якутов мужского пола, в том числе с диагнозом ГЦР - 44 человека, с диагнозом хронический вирусный гепатит - 53 человека. Факторы риска ГЦР выявляли путем анализа медицинской документации и анкетированного опроса больных. В опытной и контрольной группах выполнены генетические исследования однонуклеотидных полиморфизмов генов, картированных на Х-хромосоме и участвующих в активации противовирусного иммунитета по TLR7-сигнальному пути. Результаты и обсуждение. У 100% больных ГЦР обнаружено инфицирование вирусами гепатитов B, C, D или ко - инфекция указанными агентами. Каждый 4-й больной ГЦР в РС (Я) оказался инфицирован вирусом гепатита D (HDV). Течение ГЦР, ассоциированного с HDV, характеризовалось быстрым прогрессированием цирроза печени, развитием портальной гипертензии, кровотечением из варикозно расширенных вен желудка и пищевода и отечно - асцитическим синдромом. Кроме вирусных агентов выявлены дополнительные факторы риска развития рака печени, такие как злоупотребление алкоголем, избыточная масса тела, сахарный диабет, табакокурение. Среди исследованных вариационных сайтов генов, локализованных на Х-хромосоме и кодирующих реакции врожденного противовирусного иммунитета, не обнаружено генетического маркера с достаточной степенью достоверности детерминирующего вероятность развития ГЦР. Заключение. Высокая заболеваемость ГЦР мужского населения в РС (Я) обусловлена широким распространением парентеральных вирусных гепатитов, в особенности HDV. В связи с внедрением в Российской Федерации массовой вакцинации населения против гепатита В, в обозримом будущем в РС (Я) следует ожидать снижение доли ГЦР, ассоциированной с вирусами гепатитов B и D, в связи с чем основное внимание должно быть уделено лечению и профилактике вирусного гепатита С и неинфекционным факторам риска.

TLR 7hepatocellular cancerrisk factorssingle nucleotide polymorphismsX chromosomemale genderYakutsгепатоцеллюлярный ракфакторы рискаоднонуклеотидные полиморфизмыХ хромосомамужской полякутыСлепцова С.С., Билюкина И.Ф. Предикторы развития гепатоцеллюлярной карциномы у больных хроническими вирусными гепатитами в Республике Саха (Якутия). Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2019;8(1):28-33.Бугаева Т.Т., Иванов П.М., Алексеева М.Н., Каратаев П.Д., Сметанина В.Д. Заболеваемость населения Республики Саха (Якутия) первичным раком печени. Якутский медицинский журнал. 2011;(1):87-9.Слепцова С.С. Парентеральные вирусные гепатиты и их исходы в Республике Саха (Якутия). М., 2017:216 с.Пименов Н.Н., Комарова С.В., Карандашова И.В., Цапкова Н.Н., Волчкова Е.В., Чуланов В.П. Гепатит С и его исходы в России: анализ заболеваемости распространенности и смертности до начала программы элиминации инфекции. Инфекционные болезни. 2018; 16(3):37-45. doi: 10.20953/1729-9225-2018-3-37-45Calvaruso V, Cabibbo G, Cacciola I, et al. Incidence of Hepatocellular Carcinoma in Patients With HCV-Associated Cirrhosis Treated With Direct-Acting Antiviral Agents. Gastroenterol. 2018;155(2):411-21. doi: 10.1053/j.gastro.2018.04.008EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2018;69(1):182-236. doi: 10.1016/j.jhep.2018.03.019General Assembly of the World Medical Association. World Medical Association Declaration of Helsinki: ethical principal for medical research involving human subject. J Am Coll Dent. 2014;81(3):14-8.Babor T, Higgins-Biddle J.C, Saunders J.B, Monteiro M.G. AUDIT - The Alcohol Use Disorders Identification Test: Guidelines for Use in Primary Health Care (2nd edn). Geneva: World Health Organization, 2001.Akaike H. A new look at the statistical model identification. IEEE Transactions on Automatic Control. 1974;19(6):716-23.Mentha N, Clément S, Negro F, Alfaiate D. A review on hepatitis D: From virology to new therapies. J Adv Res. 2019;17:3-15. doi: 10.1016/j.jare.2019.03.009Щаницына С.Е., Бурневич Э.З., Никулкина Е.Н. и др. Факторы риска неблагоприятного прогноза хронического гепатита С. Терапевтический архив. 2019;91(2):59-66. doi: 10.26442/00403660.2019.02.000082Budny A, Kozłowski P, Kamińska M, et al. Epidemiology and risk factors of hepatocellular carcinoma. Pol Merkur Lekarski. 2017;43(255):133-9 (In Polish).Kim H.S, El-Serag H.B. The Epidemiology of Hepatocellular Carcinoma in the USA. Curr Gastroenterol Rep. 2019;21(4):17. doi: 10.1007/s11894-019-0681-xСлепцова С.С. Роль генотипов вирусов гепатитов В, С и D в развитии первичного рака печени. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2012; 4(4):67-73.Zhu R.X, Seto W.K, Lai C.L, Yuen M.F. Epidemiology of Hepatocellular Carcinoma in the Asia-Pacific Region. Gut Liver. 2016;10(3):332-9. doi: 10.5009/gnl15257Ющук Н.Д., Малов И.В., Baatarkhuu O. и др. Клинико - эпидемиологические проявления гепатоцеллюлярной карциномы в этнических группах европеоидов и монголоидов, проживающих на территории Северо-Восточной Азии. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2018;6:25-31.Stroffolini T, Sagnelli E, Sagnelli C, et al. Decreasing role of HCV and HBV infections as aetiological factors of hepatocellular carcinoma in Italy. Infection. 2019. doi: 10.1007/s15010-019-01308-3 [Epub ahead of print].Щеголев А.И., Туманова У.Н. Роль алкоголя в развитии рака печени. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2017;11-2:223-7.Agyemang-Yeboah F, Eghan B.A.J, Annani-Akollor M.E, et al. Evaluation of Metabolic Syndrome and Its Associated Risk Factors in Type 2 Diabetes: A Descriptive Cross-Sectional Study at the Komfo Anokye Teaching Hospital, Kumasi, Ghana. Biomed Res Int. 2019;2019:4562904. doi: 10.1155/2019/4562904Ioannou G.N, Green P, Lowy E, et al. Differences in hepatocellular carcinoma risk, predictors and trends over time according to etiology of cirrhosis. PLoS One. 2018;13(9):e0204412. doi: 10.1371/journal.pone.0204412Rawla P, Sunkara T, Muralidharan P, Raj J.P. Update in global trends and aetiology of hepatocellular carcinoma. Contemp Oncol (Pozn). 2018; 22(3):141-50. doi: 10.5114/wo.2018.78941Motawi T.M.K, Sadik N.A.H, Sabry D, Shahin N.N, Fahim S.A. rs2267531, a promoter SNP within glypican-3 gene in the X chromosome, is associated with hepatocellular carcinoma in Egyptians. Sci Rep. 2019;9(1):6868. doi: 10.1038/s41598-019-43376-3Fakhir F.Z, Lkhider M, Badre W, et al. Genetic variations in toll - like receptors 7 and 8 modulate natural hepatitis C outcomes and liver disease progression. Liver Int. 2018;38(3):432-42. doi: 10.1111/liv.13533Maglione P.J, Simchoni N, Cunningham-Rundles C. Toll - like receptor signaling in primary immune deficiencies. Ann NY Acad Sci. 2015;1356:1-21. doi: 10.1111/nyas.12763Miki D, Ochi H, Hayes C.N, et al. Variation in the DEPDC5 locus is associated with progression to hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C virus carriers. Nat Genet. 2011;43(8):797-800. doi: 10.1038/ng.876Lo P.H, Urabe Y, Kumar V, et al. Identification of a functional variant in the MICA promoter which regulates MICA expression and increases HCV-related hepatocellular carcinoma risk. PLoS One. 2013;8(4):e61279. doi: 10.1371/journal.pone.0061279Carmo R.F, Aroucha D, Vasconcelos L.R, et al. Genetic variation in PTX3 and plasma levels associated with hepatocellular carcinoma in patients with HCV. J Viral Hepat. 2016;23(2):116-22. doi: 10.1111/jvh.12472Luo X, Wang Y, Shen A, et al. Relationship between the rs2596542 polymorphism in the MICA gene promoter and HBV/HCV infection - induced hepatocellular carcinoma: a meta - analysis. BMC Med Genet. 2019; 20(1):142. doi: 10.1186/s12881-019-0871-2Tan C, Bei C, Zhu X, et al. Single Nucleotide Polymorphisms of CBX4 and CBX7 Decrease the Risk of Hepatocellular Carcinoma. Biomed Res Int. 2019;2019:6436825. doi: 10.1155/2019/6436825Wang H, Cao H, Xu Z, et al. SNP rs2596542G>A in MICA is associated with risk of hepatocellular carcinoma: a meta - analysis. Biosci Rep. 2019; 39(5). pii: BSR20181400. doi: 10.1042/BSR20181400Zhu X, Wang Z, Qiu X, et al. Rs2303428 of MSH2 Is Associated with Hepatocellular Carcinoma Prognosis in a Chinese Population. DNA Cell Biol. 2018;37(7):634-41. doi: 10.1089/dna.2018.4224Yazici H, Zipprich J, Peng T, et al. Investigation of the miR16-1 (C > T) + 7 Substitution in Seven Different Types of Cancer from Three Ethnic Groups. J Oncol. 2009;2009:827532. doi: 10.1155/2009/827532Hu M, Zhao L, Hu S, Yang J. The association between two common polymorphisms in MicroRNAs and hepatocellular carcinoma risk in Asian population. PLoS One. 2013;8(2):e57012. doi: 10.1371/journal.pone.0057012Kim L.H, Cheong H.S, Namgoong S, et al. Replication of genome wide association studies on hepatocellular carcinoma susceptibility loci of STAT4 and HLA-DQ in a Korean population. Infect Genet Evol. 2015;33: 72-6. doi: 10.1016/j.meegid.2015.04.013Akhdar H, El Shamieh S, Musso O, et al. The rs3957357C>T SNP in GSTA1 Is Associated with a Higher Risk of Occurrence of Hepatocellular Carcinoma in European Individuals. PLoS One. 2016;11(12): e0167543. doi: 10.1371/journal.pone.0167543