Terapevticheskii arkhivTerapevticheskii arkhivТерапевтический архив0040-36602309-5342LLC Obyedinennaya Redaktsiya3357810.26442/00403660.2019.05.000230Editorial articleПередовая статьяResearch ArticleThe role of laboratory biomarkers in monitoring of rituximab biosimilar therapy (Acellbia, “BIOCAD”) in patients with rheumatoid arthritisРоль лабораторных биомаркеров в мониторинге эффективности терапии биоаналогом ритуксимаба (Ацеллбия, «БИОКАД») у больных ревматоидным артритомAvdeevaA SАвдееваАнастасия Сергеевна

с.н.с. лаб. ранних артритов ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой»

9056249400@mail.ruCherkasovaM VЧеркасоваМария Владимировна

н.с. лаб. иммунологии и молекулярной биологии ревматических заболеваний ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой»

KusevichD AКусевичДарья Александровна

м.н.с. лаб. остеоартрита, аспирант каф. внутренних профессиональных болезней и ревматологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России

RybakovaV VРыбаковаВалерия Владимировна

аспирант каф. внутренних профессиональных болезней и ревматологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России

ArtyuhovA SАртюховАлександр Сергеевич

м.н.с. отд. регенеративной медицины НИИ трансляционной медицины РНИМУ им. Н.И. Пирогова

DashinimaevEh BДашинимаеваЭрдэма Баировича

с.н.с. лаб. клеточной биологии ИБР РАН им. Н.К. Кольцова; н.с. отд. регенеративной медицины НИИ трансляционной медицины РНИМУ им. Н.И. Пирогова

ChichasovaN VЧичасоваНаталья Владимировна

старший преподаватель отд. ординатуры и аспирантуры ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой»; проф. каф. ревматологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России

NasonovE LНасоновЕвгений Львович

акад. РАН, д.м.н., проф., научный руководитель ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой»; зав. каф. ревматологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России

V.A. Nasonova Scientific and Research Institute of RheumatologyФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова»» Минздрава России (Сеченовский Университет)Department of Regenerative MedicineРоссийский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. ПироговаInstitute of Developmental Biology, Russian Academy of Sciences, Laboratory of Cell Proliferation, Pirogov Russian National Research Medical UniversityРоссийский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. ПироговаDepartment of Regenerative MedicineФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»Institute of Developmental Biology, Russian Academy of Sciences, Laboratory of Cell Proliferation, Pirogov Russian National Research Medical UniversityФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова»» Минздрава России (Сеченовский Университет)V.A. Nasonova Scientific and Research Institute of RheumatologyI.M. Sechenov First Moscow State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)15052019915VOL 91, NO5 (2019)ТОМ 91, №5 (2019)263316042020Copyright ©; 2019, Consilium MedicumCopyright ©; 2019, ООО "Консилиум Медикум"2019Consilium MedicumООО "Консилиум Медикум"https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/33578

Aim: to evaluate the role of laboratory biomarkers in monitoring effectiveness of rituximab (RTM) biosimilar therapy in a total dose of 1200 mg. Materials and methods. 20 patients (pts) with rheumatoid arthritis (RA) (18 woman, mean age 61.5(54-66.5) years, mean disease duration 39.5(20-84) months, mean DAS28 5.6(4.9-6.8)) received two intravenous RTM biosimilar infusions (600 mg №2) in combination with DMARDs and glucocorticoids. Laboratory biomarkers were assessed at baseline and weeks 12 and 24 after the first infusion of RTX. Results. RTM biosimilar induced decreases in DAS28, erythrocyte sedimentation rate (ESR), C-reactive protein (CRP) at week 12 and 24, p<0.05. The decrease in the concentration of immunoglobulin (Ig) M rheumatoid factor (RF) was detected at week 12 and 24 and amounted to 79.7% and 87.1% of the initial level, respectively (p<0.05). IgA RF level decreased by 72% and 85% from baseline, respectively, at the 12 and 24 week of RTM therapy in patients with a good effect of the drug (p<0.05). The concentration of antibodies to cyclic citrullinated peptide in the sera did not reduced. Depletion of CD19+ B-cells was achieved at week 12 in all patients (absolute number 0), with an increase in the level of B-cells at week 24 (0.0030 (0.0003-0.0270) 109/l). The immunoglobulin level decreased at week 24, but remained normal. RTM biosimilar therapy was accompanied by a rapid and pronounced decrease in the concentration of cytokine profile by 12-24 weeks after the first infusion. Conclusion. RTX biosimilar therapy induced a rapid and significant improvement in ESR, CRP, IgM/IgA RF, anti-MCV, proinflammatory cytokines, chemokines and growth factors levels and CD19+ B-cells depletion in RA pts. IgM RF and/or antibodies to citrullinated proteins seropositivity, increased levels of interleukin-17 after 12 weeks of treatment can be considered as predictors of a good response to RTM biosimilar therapy.

Цель: оценить роль лабораторных биомаркеров в мониторинге эффективности терапии биоаналогом ритуксимаба (РТМ) в суммарной дозе 1200 мг. Материалы и методы. Обследовано 20 больных с достоверным диагнозом ревматоидного артрита (РА; 18 женщин, медиана возраста 61,5 [54-66,5] лет, длительность заболевания 39,5 [20-84] лет, индекс DAS28 5,6 [4,9-6,8]). Всем больным проведено по 2 инфузии РТМ (Ацеллбия®) в дозе 600 мг внутривенно с интервалом в 2 нед на фоне терапии метотрексатом (МТ), нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и глюкокортикоидами (ГК). Клинические и лабораторные показатели анализировали непосредственно перед началом терапии, а затем через 12 и 24 нед после первой инфузии препарата. Результаты. У ответчиков на терапию индекс DAS28, скорость оседания эритроцитов и уровень С-реактивного белка достоверно снижались через 12 и 24 нед после применения РТМ. Снижение концентрации иммуноглобулина (Ig) M ревматоидного фактора (РФ) в сыворотках ответчиков выявлено на 12-й и 24-й неделе и составило 79,7 и 87,1% от исходного уровня соответственно (p<0,05). Уровень IgA РФ снижался на 72 и 85% от исходного уровня соответственно на 12-й и 24-й неделе терапии РТМ у больных с хорошим эффектом препарата (p<0,05). Концентрация антител к циклическому цитруллинированному пептиду в сыворотках ответчиков оставалась высокой на всем протяжении наблюдения. Деплеция CD19+ В-лимфоцитов достигнута к 12-й неделе терапии у всех пациентов (абсолютное содержание 0), к 24-й неделе отмечено нарастание уровня CD19+ B-клеток (0,0030 [0,0003-0,0270] 109/л). Средние уровни иммуноглобулинов как в группе пациентов с хорошим, так и с удовлетворительным эффектом оставались в пределах нормы. Применение ацеллбии также сопровождалось быстрым и выраженным снижением концентрации практически всего спектра показателей цитокинового профиля через 12-24 нед после первой инфузии. Заключение. Анализ иммунологических эффектов биоаналога РТМ свидетельствует о его способности вызывать снижение лабораторных показателей воспалительной активности, концентрации аутоантител, провоспалительных цитокинов, хемокинов и факторов роста, полную деплецию В-лимфоцитов. Серопозитивность по IgM РФ и/или антителам к цитруллинированным белкам и повышенные уровни данных аутоантител в сыворотке крови, а также повышенный уровень интерлейкина-17 через 12 нед лечения можно рассматривать в качестве предикторов хорошего ответа на проводимую терапию.

rheumatoid arthritisrituximab biosimilardisease activityautoantibodiescytokine profileB-lymphocytesревматоидный артритбиоаналог ритуксимабаактивность заболеванияаутоантителацитокиновый профильВ-лимфоцитыНасонов Е.Л., Каратеев Д.Е., Балабанова Р.М. Ревматоидный артрит. В кн.: Ревматология. Национальное руководство. Под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008: 290-331.Насонов Е.Л. Ритуксимаб. В кн.: Генно - инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. Под ред. Е.Л. Насонова. М.: ИМА-ПРЕСС, 2013:200-221.Huscher D, Mittendorf T, von Hinuber U, et al. Evolution of cost structures in rheumatoid arthritis over the past decade. Ann Rheum Dis. 2015;74(4):738-45. doi.org/10.1136/annrheumdis-2013-204311Насонов Е.Л. Биоаналоги в ревматологии. Научно - практическая ревматология. 2016;54(6):628-40. doi: 10.14412/1995-4484-2016-628-640Федеральный закон от 22 декабря 2014 г. №429-ФЗ «О внесении изменений в Федеральный закон "Об обращении лекарственных средств"». Принят Государственной Думой 9 декабря 2014 г. Одобрен Советом Федерации 17 декабря 2014 г.Yoo D.H, Suh C.H, Shim S.C, Jeka S, Molina F.F.C, Hrycaj P, Wiland P, Lee E.Y, Medina-Rodriguez F.G, Shesternya P, Radominski S, Stanislav M, et all. Efficacy, Safety and Pharmacokinetics of Up to Two Courses of the Rituximab Biosimilar CT-P10 Versus Innovator Rituximab in Patients with Rheumatoid Arthritis: Results up to Week 72 of a Phase I Randomized Controlled Trial. Bio Drugs. 2017 Aug;31(4):357-67. doi: 10.1007/s40259-017-0232-7Park W, Suh C.H, Shim S.C, et al. Efficacy and safety of switching from innovator rituximab to biosimilar CT-P10 compared with continued treatment with CT-P10: results of a 56-week open - label study in patients with rheumatoid arthritis. Bio Drugs. 2017 Jun 9; doi:10.1007/s40259-017-0233-6 [Epub ahead of print]Yoo D.H, Suh C.H, Shim S.C, Jeka S, Cons-Molina F.F, Hrycaj P, Wiland P, Lee E.Y, Medina-Rodriguez F.G, Shesternya P, Radominski S, Stanislav M, Kovalenko V, Sheen D.H, Myasoutova L, Lim M.J, Choe J.Y, Lee S.J, Lee S.Y, Kwon T.S, Park W. A multicentrerandomised controlled trial to compare the pharmacokinetics, efficacy and safety of CT-P10 and innovator rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2017 Mar;76(3):566-70. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209540 Epub 2016 Sep 13.Насонов Е.Л., Зонова Е.В., Иванова О.Н., Князева Л.А., Мазуров В.И. и др. Результаты сравнительного клинического исследования III фазы препаратов ритуксимаб (Ацеллбия и Мабтера) при ревматоидном артрите (исследование BIORA). Научно - практическая ревматология. 2016;54(5):510-9. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2016-510-519Bredemeier M, de Oliveira F.K, Rocha C.M. Low - versus High - dose rituximab for rheumatoid arthritis: a systemic review and metaanalysis. Arthritis Care Res. 2014;66:228-35. https://doi.org/10.1002/acr.22116Buch M.H, Smolen J.S, Betteridge N, et al. Updated consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2011;70:909-20. doi: 10.1136/ard.2010.144998Sacco J.J, Botten J, Macbeth F, Bagust A, Clark P. The Average Body Surface Area of Adult Cancer Patients in the UK: A Multicentre Retrospective Study. PLoS ONE. 2010;5(1):e8933. doi: 10.1371/journal.pone.0008933Насонов Е.Л., Мазуров В.И., Зонова Е.В., Князева Л.А., Марусенко И.М. и др. Эффективность и безопасность биоаналога ритуксимаба (Ацеллбия®) при ревматоидном артрите в качестве «первого» генно - инженерного биологического препарата: результаты клинического исследования III фазы (ALTERRA). Научно - практическая ревматология. 2017;55(4):351-9. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2017-351-359Cornec D, Avouac J, Youinou P, Saraux A. Critical analysis of rituximab - induced serological changes in connective tissue diseases. Autoimmun Rev. 2009;8:515-19. doi: 10.1016/j.autrev.2009.01.007Grosjean C, de Chaisemartin L, Nicaise-Roland P, et al. Prospective cohort study of rituximab effects on rheumatoid factor, anti - cyclic citrullinated peptide antibodies and antinuclear antibodies in patients with long - standing rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2008;67(Suppl II):196.Александрова Е.Н., Авдеева А.С., Лукина Г.В., Новиков А.А., Черкасова М.В., Попкова Т.В., Линева О.Г., Кузикянц К.Х., Насонов Е.Л. Клинико - иммунологические эффекты анти-В-клеточной терапии у больных ревматоидным артритом. Научно - практическая ревматология. 2012;50(1):14-21. https://doi.org/ 10.14412/1995-4484-2012-498Cambridge G, Stohl W, Leandro M.J, et al. Circulating levels of Blymphocyte stimulator in patients with rheumatoid arthritis following rituximab treatment: relationship with B cell depletion, circulating antibodies, and clinical relapse. Arthritis Rheum. 2006;54:723-32. doi: 10.1002/art.21650Cohen S, Emery P, Greenwald M, et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti - tumor necrosis factor therapy. Results of multicenter, randomized, double - blind, placebo - controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty - four weeks. Arthritis Rheum. 2006;54:2793-806. https://doi.org/10.1002/art. 22025Higashida J, Wun T, Schmidt S. Safety and Efficacy of Rituximab in Patients with Rheumatoid Arthritis Refractory to Disease Modifying Antirheumatic Drugs and Anti-Tumor Necrosis Factor - a Treatment. Rheumatology. 2005;32:2109-15.Tsiakalos A, Avgoustidis N, Moutsopoulos H. Rituximab therapy in Greek patients with rheumatoid arthritis. Biologics: Targets & Therapy. 2008;2:911-6. https://doi. org/10.2147/BTT.S3939Bokarewa M, Lindholm C, Zendjanchi K, et al. Efficacy of Anti-CD20 treatment in patients with rheumatoid arthritis resistant to a combination of methotrexate/anti-TNF therapy. Scand J Immunol. 2007;66:467-83. https://doi.org/10.1111/j.1365-3083.2007.01995.xToubi E, Kesser A, Slobodin G, et al. Macrophage function changes following rituximab treatment in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2007;66: 818-20. https://doi.org/10.1136/ard.2006.062505Vizioli C, Viana V, Ribeiro A. Auto - antibody titers for monitoring rituximab therapy in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2012;71(Suppl 3):667.Khandpur R, Carmona-Rivera C, Vivekanandan-Giri A, et al. NETs are a source of citrullinated autoantigens and stimulate inflammatory responses in rheumatoid arthritis. Sci Transl Med. 2013;5:178ra 40. doi: 10.1126/scitranslmed.3005580Aletaha D, Blüml S. Therapeutic implications of autoantibodies in rheumatoid arthritis. RMD Open. 2016;(2):e000009. doi: 10.1136/rmdopen-2014-000009Harre U, Georgess D, Bang H, et al. Induction of osteoclastogenesis and bone loss by human autoantibodies against citrullinated vimentin. J Clin Invest. 2012;122:1791-802. doi: 10.1172/JCI60975Harre U, Lang S.C, Pfeifle R, et al. Glycosylation of immunoglobulin G determines osteoclast differentiation and bone lose. Nat Communocation. 2015. doi: 10.1038/ ncomms7651Насонов Е.Л. Проблемы иммунопатологии ревматоидного артрита: эволюция болезни. Научно - практическая ревматология. 2017;55(3):277-94Bugatt S, Bogliolo L,Vitolo B, et al. Anti - citrullinated protein antibodies and high levels of rheumatoid factor are associated with systemic bone loss in patients with early untreated rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2016;18:226. doi: 10.1186/s 13075- 016-1116-9Wigerblad G, Bas D.B, Fernades-Cerqueira C, et al. Autoantibodies to citrullinated proteins induce joint pain independent of inflammation via a chemokine - dependent mechanism. Ann Rheum Dis. 2016;75:730-8. doi: 10.1136/annrheumdis2015-208 094Zhang Z.J, Cao D.L, Zhang X, et al. Chemokine contribution to neuropathic pain: respective induction of CXCL1 and CXCR2 in spinal cord astrocytes and neurons. Pain. 2013;154:2185-97. doi: 10.1016/j.pain.2013.07.002Titcombe P.J, Amara K, Barsness L.O, et al. Citrullinatedself antigen - specific blood B cells carry cross reactive immunoglobulins with effector potential. Ann Rheum Dis. 2016;75(Suppl 1):A28-A29. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209124.68Engel P, Gómez-Puerta J, Ramos-Casals M, et al. Therapeutic targeting of B cells for rheumatic autoimmune diseases. Pharmacol Rev. 2011;63:127-56. doi.org/10.1124/pr.109.002006Lund F. Cytokine - producing B lymphocytes - key regulators of immunity. Curr Opin Immunol. 2008;20:332-8. doi.org/10.1016/j.coi.2008.03.003Manjarrez-Orduño N, Quách T, Sanz I, et al. B cells and immunological tolerance. J Invest Dermatol. 2009;129:278-88.Blom M, Wenink M.H, Huijbens R.J.F, et al. Altered circulating cytokine pattern after administration of rituximab is correlated with response to therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2008;26(Suppl):764.Fabre S, Gvisset C, Tatem L, et al. Protein biochip array technology to monitor rituximab in rheumatoid arthritis. Clin Exp Immunol. 2008;155:395-402. doi.org/10.1111/j.1365-2249.2008.03804.xSzekanecz Z, Koch A. Successes and failures of chemokine - pathway targeting in rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2016 Jan;12(1):5-13. doi: 10.1038/ nrrheum.2015.157. https://doi.org/10.1038/nrrheum.2015.157Elyaman W, et al. IL-9 induces differentiation of TH17 cells and enhances function of FoxP3+ natural regulatory T cells. Proc Natl Acad Sci. 2009;106:12885-90. doi.org/10.1073/pnas.0812530106Nowak E.C, et al. IL-9 as a mediator of Th17-driven inflammatory disease. J Exp Med. 2009;206:1653-60. doi.org/10.1084/jem.20090246Bober L.A, et al. Regulatory effects of interleukin-4 and interleukin-10 on human neutrophil function ex vivo and on neutrophil influx in a rat model of arthritis. Arthritis Rheum. 2000;43:2660-7. doi.org/10.1002/1529-0131(200012)43:12<26 60::aid-anr5>3.0.co;2-4Smallie T, et al. IL-10 inhibits transcription elongation of the human TNF gene in primary macrophages. J Exp Med. 2010;207:2081-8. doi.org/10.1084/jem.20100414Van Roon J, et al. Interleukin 10 treatment of patients with rheumatoid arthritis enhances Fc gamma receptor expression on monocytes and responsiveness to immune complex stimulation. J Rheumatol. 2003;30:648-51.Wong C.K, et al. Effects of inflammatory cytokine IL-27 on the activation of fibroblast - like synoviocytes in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2010;12:R129. doi.org/10.1186/ar3067Emery P, Fleishmann R, Filipowicz-Sosnowska A, et al. For the DANCER Study group. The Efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment. Results of a phase IIb randomized, double - blind, placebo - controlled dose - range trial. Arthritis Rheum. 2006;54:1390-400. doi.org/10.1002/art.21778Emery P, Deodhar A, Rigby W, et al. Efficacy and Safety of different doses and retreatment of Rituximab: a randomized, placebo - controlled trial in patients who are biologically naïve with active rheumatoid arthritis and anadequate response to methotrexate (Study Evaluating Rituximab`s Efficacy in MTX inadequate responders (SERENA). Ann Rheum Dis. 2010;69:1629-35. doi.org/10.1136/ard.20 09.119933Rubbert-Roth A, Tak P, Zebrini C, et al. Efficacy and safety of various repeat treatment dosing regimes in Rituximab in patients with active rheumatoid arthritis: results of a phase III randomized study (MIRROR) dosing regimens of rituximab in patients with active RA: results of a phase III randomized study (MIRROR). Rheumatology. 2010;49:1683-93. doi.org/10.1093/rheumatology/keq401Roll P, Dorner T, Tony H-P. Anti-CD20 therapy in patients with rheumatoid arthritis: predictors of response and B cell subset regeneration after repeated treatment. Arthritis Rheum. 2008;58:1566-75. doi.org/10.1002/art.23473Van Vollenhoven R.F, Emery P, Bingham C.O, et al. Longterm safety of patients receiving rituximab in rheumatoid arthritis clinical trials. J Rheumatol. 2010;37:558-67. doi.org/10.3899/jrheum.090856Mariette X, Kivitz A, Isaacs J, et al. Effectiveness of Rituximab (RTX) + methotrexate (MTX) in patients (pts) with early active rheumatoid arthritis (RA) and disease charaxteristics associated with poor outcomes. Arthritis Rheum. 2009;60 (Suppl):631.Tak P, Cohen S, Emery P, et al. Baseline autoantibody status (RF, ant-CCP) and clinical response following the first treatment course with rituximab. Arthritis Rheum. 2006;54(Suppl 9):368.Tak P, Rigby W, Rubbert-Roth A. Inhibition of joint damage and improved clinical outcomes with rituximab plus methotrexate in early active rheumatoid arthritis: the IMAGE trial. Ann Rheum Dis. 2011;70:39-46. doi.org/10.1136/ard.2010.137703Khan A, Mahmud T, Hammond T, et al. Rituximab (RTX) is more effective in active sero - positive RA than sero - negative RA. Arthritis Rheum. 2010;62(Suppl 10):1830.Isaacs J.D, Olech E, Tak P.P, et al. Autoantibody - positive rheumatoid arthritis patients have enchanced clinical response when compared with seronegative patients. Ann Rheum Dis. 2009;68(Suppl 3):442.Silverman G, Schwartzman S, Townsend M, et al. Identification of biomarkers for enhanced benefit to Rituximab in rheumatoid arthritis: role for autoantibodies and inflammatory markers. Arthritis Rheum. 2009;60(Suppl.):628.Sellam J, Hendel-Chavez H, Rouanet S, et al. B cell activation biomarkers as predictive factors for the response to rituximab in rheumatoid arthritis: a six - month, national, multicenter, open - label study. Arthritis Rheum. 2011;63:933-8. doi.org/ 10.1002/art.30233Thurling R, Boumans M, Vos K, et al. Early changes in serum levels of cytokines and chemokines are predictive of the response to Rituximab treatment in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2009;60(Suppl.):630.