Terapevticheskii arkhivTerapevticheskii arkhivТерапевтический архив0040-36602309-5342LLC Obyedinennaya Redaktsiya3356910.26442/00403660.2019.09.000411Editorial articleПередовая статьяReview ArticleFibrinolytics: from the thrombolysis to the processes of blood vessels growth and remodeling, neurogenesis, carcinogenesis and fibrosisФибринолитики: от разрушения тромбов до процессов роста и ремоделирования сосудов, нейрогенеза, канцерогенеза и фиброзаTkachukV AТкачукВсеволод Арсеньевич

акад., руководитель лаб. молекулярной эндокринологии НИИЭК ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, ORCID: 0000-0002-7492-747X

ParfyonovaYe VПарфеноваЕлена Викторовна

проф., директор НИИЭК ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, ORCID: 0000-0002-0969-5780

PlekhanovaO SПлехановаОльга Сергеевна

д.м.н., в.н.с. лаб. молекулярной эндокринологии НИИЭК ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, ORCID: 0000-0002-4693-295X

StepanovaV VСтепановаВиктория Викторовна

к.б.н., Research associate professor, Pathology and laboratory medicine Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, PA, USA, ORCID: 0000-0002-9313-5742

MenshikovM YuМеньшиковМихаил Юрьевич

д.м.н., в.н.с. лаб. ангиогенеза НИИЭК ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, ORCID: 0000-0002-3348-297X

SeminaE VСеминаЕкатерина Владимировна

к.б.н., в.н.с. лаб. молекулярной эндокринологии НИИЭК ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, ORCID: 0000-0002-3927-9286

e-semina@yandex.ruBibilashviliR ShБибилашвилиРоберт Шалвович

к.ф.-м.н., руководитель лаб. генной инженерии НИИЭК ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России

ChazovE IЧазовЕвгений Иванович

акад., почетный директор ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России

National Medical Research Center of CardiologyФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России15092019919VOL 91, NO9 (2019)ТОМ 91, №9 (2019)4916042020Copyright ©; 2019, Consilium MedicumCopyright ©; 2019, ООО "Консилиум Медикум"2019Consilium MedicumООО "Консилиум Медикум"https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/33569

One of the most outstanding scientific achievements in the thrombolysis is the development and administration of fibrinolysin - the first Soviet drug that lyses blood clots. Intracoronary administration of fibrinolysin reduced the mortality of patients with myocardial infarction by almost 20%. For his work in this field Yevgeny Chazov was awarded the Lenin Prize in 1982. Over the next decades, under his leadership, the Cardiology Center established scientific and clinical laboratories that created new generations of drugs based on fibrinolytics for treating patients with myocardial infarction, restoration of blood flow in ischemic tissue, and also studying the mechanisms of remodeling of blood vessels involving the fibrinolysis system. It have been found new mechanisms of regulation of the navigation of blood vessels and nerves growth, tumor growth and its metastasis with the participation of the fibrinolysis system proteins. The review reports the role of the fibrinolysis system in the thrombolysis, blood vessels growth and remodeling, neurogenesis, carcinogenesis and fibrosis. The article is dedicated to the 90th anniversary of academician E.I. Chazov.

Одним из самых выдающихся научных достижений в области тромболизиса является разработка, создание и внедрение фибринолизина - первого советского препарата, разрушающего тромбы. Внутрикоронарное введение фибринолизина позволило снизить летальность больных инфарктом миокарда почти на 20%. За исследования в этой области в 1982 г. Евгений Иванович Чазов был удостоен Ленинской премии. В течение последующих десятилетий под его руководством в Кардиоцентре созданы научные и клинические лаборатории, в которых создавалось новое поколение препаратов на основе фибринолитиков для лечения больных инфарктом миокарда, восстановления кровоснабжения ишемизированной ткани, а также изучались механизмы ремоделирования кровеносных сосудов с участием системы фибринолиза. В результате научных исследований обнаружены новые механизмы регуляции направленного роста сосудов и нервов, роста опухоли и ее метастазирования с участием белков системы фибринолиза. В обзоре рассматривается современное представление о роли системы фибринолиза в разрушении тромба, роста и ремоделирования сосудов, нейрогенеза, канцерогенеза и фиброза. Статья посвящена 90-летию академика Е.И. Чазова.

fibrinolytic systemurokinaseurokinase receptortissue plasminogen activatorarterial remodelingangiogenesisneurogenesiscarcinogenesistumor metastasisфибринолитическая системаурокиназаурокиназный рецептортканевый активатор плазминогенаремоделирование сосудовангиогенезнейрогенезканцерогенезметастазирование опухолиЧазов Е.И. О прижизненном разрушении экспериментального тромбоза в коронарных сосудах. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1961;8:22-5.Чазов Е.И., Андреенко Г.В. Первый опыт терапии тромбоза отечественным фибринолизином. Кардиология. 1962;4:59-64.Чазов Е.И., Матвеева Л.С., Мазаев А.В., Саргин К.Е., Садовская Г.В., Руда М.Я. Внутрикоронарное назначение фибринолизина при остром инфаркте миокарда. Терапевтический архив. 1976;48(4):8-19.Патент СССР на изобретение №1692151. Бюллетень №13. Белогуров А.А., Бибилашвили Р.Ш., Горюнова Л.Е., Дельвер Е.П., Домкин В.Д., Ефимова Е.П., Рыбалкин И.Н., Савочкина Л.П., Сидоров М.А., Скамров А.В., Ченчик А.А., Шевелев А.Я., Южаков А.А. Рекомбинантная плазмидная ДНК рuавс, кодирующая активатор плазминогена урокиназного типа, способ ее конструирования и штамм бактерий escherichia coli продуцент активатора плазминогена урокиназного типа. Ссылка активна на 07.07.2019 http://patents.su/1-1692151-rekombinantnaya-plazmidnaya-dnk-ruavs-kodiruyushhaya-aktivator-plazminogena-urokinaznogo-tipa-sposob-ee-konstruirovaniya-i-shtamm-bakterijj-escherichia-coli-producent-aktivatora-pl.html.Чазов Е.И. Роль достижений фундаментальной науки в повышении эффективности лечения. Терапевтический архив. 2005;77(8):5-9.Nicholl S.M, Roztocil E, Davies M.G. Plasminogen activator system and vascular disease. Curr Vasc Pharmacol. 2006;4:101-16. doi: 10.2174/ 157016106776359880Blasi F. The urokinase receptor: a cell surface, regulated chemokine. APMIS. 1999;107:96-101. doi: https://doi.org/10.1111/j.1699-0463.1999. tb01531.xTkachuk V.A, Plekhanova O.S, Parfyonova Y.V. Regulation of arterial remodeling and angiogenesis by urokinase - type plasminogen activator. Can J Physiol Pharmacol. 2009;87(4):231-51. doi: 10.1139/Y08-113Cui K, Lyu S, Song X, Yuan F, Xu F, Zhang M, Wang W, Zhang D, Dai J. Drug - eluting balloon versus bare - mental stent and drug - eluting stent for de novo coronary artery disease: A systematic review and meta - analysis of 14 randomized controlled trials. PLoS One. 2017;12(4):e0176365. doi: 10.1371/journal.pone.0176365. eCollection 2017Araújo P.V, Ribeiro M.S, Dalio M.B, Rocha L.A, Viaro F, Dellalibera Joviliano R, Piccinato C.E, Évora P.R, Joviliano E.E. Interleukins and inflammatory markers in in - stent restenosis after femoral percutaneous transluminal angioplasty. Ann Vasc Surg. 2015;29(4):731-7. doi: 10.1016/ j.avsg.2014.12.006Plekhanova O, Parfyonova Ye, Bibilashvily R, Domogatskii S, Stepanova V, Gulba D.C, Agrotis A, Bobik A, Tkachuk V. Urokinase plasminogen activator augments cell proliferation and neointima formation in injured arteries via proteolytic mechanisms. Atherosclerosis. 2001;159(2):297-306. doi: https://doi.org/10.1016/S0021-9150(01)00511-1Plekhanova O, Parfyonova Ye, Bibilashvily R, Stepanova V, Bobik A, Tkachuk V. Urokinase plasminogen activator enhances intima and media growth and reduces lumen size in carotid arteries. J Hypertension. 2000;18(8):1065-9. doi: 10.1097/00004872-200018080-00011Plekhanova O, Stepanova V, Ratner E, Bobik A, Tkachuk V, Parfyonova Ye. Urokinase plasminogen activator in injured adventitia increases the number of myofibroblasts and augments early proliferation. J Vasc Res. 2006;43(5):437-46. doi: 10.1159/000094906Плеханова О.С., Соломатина М.А., Домогатский С.П., Наумов В.Г., Ткачук В.А., Парфенова Е.В., Чазов Е.И. Урокиназа стимулирует, а тканевой активатор плазминогена подавляет развитие стеноза кровеносных сосудов. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2001;87(5):584-93.Plekhanova O, Berk B.C, Bashtrykov P, Brooks A, Tkachuk V, Parfyonova Ye. Oligonucleotide microarrays reveal regulated genes related to inward arterial remodeling induced by urokinase plasminogen activator. J Vasc Res. 2009;46(3):177-87. doi: 10.1159/000156703Plekhanova O, Parfyonova Y, Beloglazova I, Berk B.C and Tkachuk V. Oligonucleotide microarrays identified potential regulatory genes related to early outward arterial remodeling induced by tissue plasminogen activator. Front Physiol. 2019;10:493. doi: 10.3389/fphys.2019.00493Menshikov M, Plekhanova O, Cai H, Chalupsky K, Parfyonova Y, Bashtrikov P, Tkachuk V, Berk B.C. Urokinase plasminogen activator stimulates vascular smooth muscle cell proliferation via redox - dependent pathways. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:801-7. doi: 10.1161/0 1.ATV.0000207277.27432.15Stepanova V, Lebedeva T, Kuo A, Yarovoi S, Tkachuk S, Zaitsev S, Bdeir K, Dumler I, Marks M.S, Parfyonova Y, Tkachuk V.A, Higazi A.A, Cines D.B. Nuclear translocation of urokinase - type plasminogen activator. Blood. 2008;112:100-10. doi: 10.1182/blood-2007-07-104455Stepanova V, Jayaraman P.S, Zaitsev S.V, Lebedeva T, Bdeir K, Kershaw R, Holman K.R, Parfyonova Y.V, Semina E.V, Beloglazova I.B, Tkachuk V.A, Cines D.B. Urokinase - type plasminogen activator (uPA) promotes angiogenesis by attenuating proline - rich homeodomain protein (PRH) transcription factor activity and de - repressing vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor expression. J Biol Chem. 2016;291(29):15029-45. doi: 10.1074/jbc.M115.678490Van Weel V, van Tongeren R.B, van Hinsbergh V.W, van Bockel J.H, Quax P.H. Vascular growth in ischemic limbs: a review of mechanisms and possible therapeutic stimulation. Ann Vasc Surg. 2008;22:582-97. doi: 10.1016/j.avsg.2008.02.017Beloglazova I.B, Zubkova E.S, Stambol'skii D.V, Plekhanova O.S, Men'shikov M.Y, Akopyan Zh.A, Bibilashvili R.Sh, Parfenova E.V, Tkachuk V.A. Proteolytically inactive recombinant forms of urokinase suppress migration of endothelial cells. Bull Exp Biol Med. 2014;156(6):756-9. doi: 10.1007/s10517-014-2442-zПарфенова Е.В., Плеханова О.С., Меньшиков М.Ю., Степанова В.В., Ткачук В.А. Регуляция роста и ремоделирования кровеносных сосудов: уникальная роль урокиназы. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2009;95(5):442-64.Traktuev D.O, Tsokolaeva Z.I, Shevelev A.A, Talitskiy K.A, Stepanova V.V, Johnstone B.H, Rahmat-Zade T.M, Kapustin A.N, Tkachuk V.A, March K.L, Parfyonova Y.V. Urokinase gene transfer augments angiogenesis in ischemic skeletal and myocardial muscle. Mol Ther. 2007;15:1939-46. doi: 10.1038/sj.mt.6300262Semina E, Rubina K, Sysoeva V, Rysenkova K, Klimovich P, Plekhanova O, Tkachuk V. Urokinase and urokinase receptor participate in regulation of neuronal migration, axon growth and branching. Eur J Cell Biol. 2016 Sep;95(9):295-310. doi: 10.1016/j.ejcb.2016.05.003Семина Е.В., Рубина К.А., Сысоева В.Ю., Макаревич П.И., Парфенова Е.В., Ткачук В.А. Участие урокиназной системы в миграции сосудистых клеток и в регуляции роста и ветвления капилляров. Цитология. 2015;57(10):689-98.Рубина К.А., Семина Е.В., Ткачук В.А. Навигационные молекулы и хемокины в процессах роста и ремоделирования сосудов. Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 2017;5:313-27.Witmer A.N, van Blijswijk B.C, van Noorden C.J, Vrensen G.F, Schlingemann R.O. In vivo angiogenic phenotype of endothelial cells and pericytes induced by vascular endothelial growth factor-A. J Histochem Cytochem. 2004;52(1):39-52. doi: 10.1177/002215540405200105Семина Е.В., Рубина К.А., Степанова В.В., Ткачук В.А. Участие рецептора урокиназы и его эндогенных лигандов в развитии головного мозга и формировании когнитивных функций. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2016;102(8):881-903.Levitt P. Disruption of Interneuron Development. Epilepsia. 2005; 46(7):22-8. doi: https://doi.org/10.1111/j.1528-1167.2005.00305.xSemina E.V, Rubina K.A, Stepanova V.V, Tkachuk V.A. Involvement of the Urokinase Receptor and Its Endogenous Ligands in the Development of the Brain and the Formation of Cognitive Functions. Neuroscience and Behavioral Physiology. 2018;48(1):16-27. doi: 10.1007/s11055-017-0525-9Stone R.C, Pastar I, Ojeh N, Chen V, Liu S, Garzon K.I, Tomic-Canic M. Epithelial - mesenchymal transition in tissue repair and fibrosis. Cell Tissue Res. 2016;365(3):495-506. doi: 10.1007/s00441-016-2464-0Rybinski B, Franco-Barraza J, Cukierman E. The wound healing, chronic fibrosis, and cancer progression triad. Physiol Genomics. 2014;46(7):223-44. doi: 10.1152/physiolgenomics.00158.2013Weidenfeld K, Barkan D. EMT and Stemness in Tumor Dormancy and Outgrowth: Are They Intertwined Processes? Front Oncol. 2018;8:381. doi: 10.3389/fonc.2018.00381Rubina K.A, Sysoeva V.Yu, Zagorujko E.I, Tsokolaeva Z.I, Kurdina M.I, Parfyonova Ye.V, Tkachuk V.A. Increased expression of uPA, uPAR, andPAI-1 in psoriatic skin and in basal cell carcinomas. Archives of Dermatological Research. 2017;309(6):433-42. doi: 10.1007/s00403-017-1738-zRysenkova K.D, Semina E.V, Karagyaur M.N, Shmakova A.A, Dyikanov D.T, Vasiluev P.A, Rubtsov Y.P, Rubina K.A, Tkachuk V.A. CRISPR/Cas9 nickase mediated targeting of urokinase receptor gene inhibits neuroblastoma cell proliferation. Oncotarget. 2018;9(50):29414-30. doi: 10.18632/oncotarget.25647Dyikanov D.T, Vasiluev P.A, Rysenkova K.D, Aleksandrushkina N.A, Tyurin-Kuzmin P.A, Kulebyakin K.Y, Rubtsov Y.P, Shmakova A.A, Evseeva M.N, Balatskiy A.V, Semina E.V, Rostovtseva A.I, Makarevich P.I, Karagyaur M.N. Optimization of CRISPR/Cas9 Technology to Knock Out Genes of Interest in Aneuploid Cell Lines. Tissue Eng Part C Methods. 2019;25(3):168-75. doi: 10.1089/ten.TEC.2018.0365