Terapevticheskii arkhivTerapevticheskii arkhivТерапевтический архив0040-36602309-5342LLC Obyedinennaya Redaktsiya3356710.26442/00403660.2019.08.000387Editorial articleПередовая статьяResearch ArticleCurrent advances in the treatment of gastroesophageal reflux disease: a focus on esophageal protectionСовременные достижения в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: фокус на эзофагопротекциюMaevI VМаевИгорь Вениаминович

д.м.н., проф., академик РАН, зав. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии, заслуженный врач РФ, заслуженный деятель науки РФ

AndreevD NАндреевДмитрий Николаевич

к.м.н., доц. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии

dna-mit8@mail.ruKucheryavyyYu AКучерявыйЮрий Александрович

к.м.н., доц. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии

ShaburovR IШабуровРафик Исхакович

к.м.н., ассистент каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and DentistryФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России15082019918VOL 91, NO8 (2019)ТОМ 91, №8 (2019)41116042020Copyright ©; 2019, Consilium MedicumCopyright ©; 2019, ООО "Консилиум Медикум"2019Consilium MedicumООО "Консилиум Медикум"https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/33567

Gastroesophageal reflux disease (GERD) is characterized by high morbidity and a significant decrease in the quality of life of patients, and is a major risk factor for esophageal adenocarcinoma. Nowadays, antisecretory therapy with proton pump inhibitors (PPI) is the "gold standard" of conservative treatment of GERD, but in some cases this therapy is unsuccessful. According to various studies, the prevalence of refractory GERD can reach 30-40%. The latest scientific data in the field of genetics and pathophysiology of GERD demonstrate that a disruption of the barrier function of the esophageal mucosa and an increase of its permeability can be the leading causes of refractoriness. Thus, the optimal therapy for patients with GERD should not only suppress the secretion of hydrochloric acid, but also restore the barrier function of the mucous membrane, providing an esophagoprotective effect. To achieve these goals, Alfasoxx was developed, which consists of a mixture of low molecular weight hyaluronic acid and low molecular weight chondroitin sulfate dissolved in a bioadhesive carrier (poloxamer 407). The clinical efficacy of this product has been confirmed by three prospective, randomized, placebo - controlled trials. Alfasoxx has a healing and restorative effect towards the esophageal epithelium and due to high ability for bioadhesion provides long - term protection of the mucous membrane of the esophagus. Combination therapy for GERD with the use of PPI and an esophagoprotector offers new perspectives for the treatment of patients with GERD.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) характеризуется высокой заболеваемостью и значительным снижением качества жизни пациентов, а также является основным фактором риска развития аденокарциномы пищевода. На сегодняшний день антисекреторная терапия с использованием ингибиторов протонной помпы (ИПП) является «золотым стандартом» консервативного лечения ГЭРБ, однако в ряде случаев данная терапия оказывается безуспешной. Согласно различным исследованиям, частота рефрактерной ГЭРБ может достигать 30-40%. Последние научные данные в области генетики и патофизиологии ГЭРБ демонстрируют, что нарушение барьерной функции слизистой оболочки пищевода и увеличение ее проницаемости может служить одной из ведущих причин рефрактерности. Таким образом, оптимальная терапия пациентов с ГЭРБ должна быть направлена не только на подавление секреции соляной кислоты, но и на восстановление барьерной функции слизистой оболочки, обеспечивая эзофагопротективное действие. Для достижения этих целей разработан продукт Альфазокс, состоящий из смеси низкомолекулярной гиалуроновой кислоты и низкомолекулярного хондроитин сульфата, растворенных в биоадгезивном носителе (полоксамер 407). Клиническая эффективность данного продукта подтверждена тремя проспективными рандомизированными плацебо - контролируемыми исследованиями. Альфазокс оказывает заживляющее и восстанавливающее действие по отношению к эпителию пищевода, а благодаря высокой способности к биоадгезии обеспечивает защиту слизистой оболочки органа в течение длительного времени. Комбинированная терапия ГЭРБ с применением ИПП и эзофагопротекторов открывает новые перспективы ведения пациентов с ГЭРБ.

gastroesophageal reflux diseasetreatmentrefractorinessesophagoprotectiveAlfasoxxEsoxxhyaluronic acidchondroitin sulfateгастроэзофагеальная рефлюксная болезньлечениерефрактерностьэзофагопротекцияАльфазоксгиалуроновая кислотахондроитин сульфатМаев И.В., Бусарова Г.А., Андреев Д.Н. Болезни пищевода. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019.Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С., Баранская Е.К., Дронова О.Б., Зайратьянц О.В., Сайфутдинов Р.Г., Шептулин А.А., Лапина Т.Л., Пирогов С.С., Кучерявый Ю.А., Сторонова О.А., Андреев Д.Н. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2017;27(4):75-95.Chatila A.T, Nguyen M.T.T, Krill T, Roark R, Bilal M, Reep G. Natural history, pathophysiology and evaluation of gastroesophageal reflux disease. Dis Mon. 2019 Feb 22. pii: S0011-5029(19)30028-8. doi: 10.1016/j.disamonth.2019.02.001Richter J.E, Friedenberg F.K. Gastroesophageal Reflux Disease. In.: Feldman M, Friedman L.S, Brandt L.J, eds. Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, Management. 10th ed. Philadelphia, 2015.Маев И.В., Юренев Г.Л., Вьючнова Е.С., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т., Парцваниа-Виноградова Е.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019.Pandit S, Boktor M, Alexander J.S, Becker F, Morris J. Gastroesophageal reflux disease: A clinical overview for primary care physicians. Pathophysiology. 2018 Mar;25(1):1-11. doi: 10.1016/j.pathophys.2017.09.001Shaheen N.J, Hansen R.A, Morgan D.R, Gangarosa L.M, Ringel Y, Thiny M.T, Russo M.W, Sandler R.S. The burden of gastrointestinal and liver diseases, 2006. Am J Gastroenterol. 2006 Sep;101(9):2128-38. doi: 10.1111/j.1572-0241.2006.00723.xМаев И.В., Андреев Д.Н., Кучерявый Ю.А., Щегланова М.П. Аденокарцинома пищевода: факторы риска и современные стратегии скрининга. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2017;27(2):4-12.Howlader N, Noone A.M, Krapcho M, et al., eds. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2013. Bethesda, MD: Natl. Cancer Inst., 2016.Rubenstein J.H, Taylor J.B. Meta - analysis: the association of oesophageal adenocarcinoma with symptoms of gastro - oesophageal reflux. Aliment Pharmacol Ther. 2010;32:1222-7.Savarino E, Marabotto E, Bodini G, Pellegatta G, Coppo C, Giambruno E, Brunacci M, Zentilin P, Savarino V. Epidemiology and natural history of gastroesophageal reflux disease. Minerva Gastroenterol Dietol. 2017 Sep;63(3):175-83. doi: 10.23736/S1121-421X.17.02383-2El-Serag H.B, Sweet S, Winchester C.C, Dent J. Update on the epidemiology of gastro - oesophageal reflux disease: a systematic review. Gut. 2014 Jun;63(6):871-80. doi: 10.1136/gutjnl-2012-304269Eusebi L.H, Ratnakumaran R, Yuan Y, Solaymani-Dodaran M, Bazzoli F, Ford A.C. Global prevalence of, and risk factors for, gastro - oesophageal reflux symptoms: a meta - analysis. Gut. 2018 Mar;67(3):430-40. doi: 10.1136/gutjnl-2016-313589Лазебник Л.Б., Машарова А.А., Бордин Д.С., Васильев Ю.В., Ткаченко Е.И., Абдулхаков Р.А., Бутов М.А., Еремина Е.Ю., Зинчук Л.И., Цуканов В.В. Результаты Многоцентрового исследования «Эпидемиология Гастроэзофагеальной Рефлюксной болезни в России» («МЭГРЕ»). Терапевтический архив. 2011; 83(1): 45-50.Bor S, Lazebnik L.B, Kitapcioglu G, Manannikof I, Vasiliev Y. Prevalence of gastroesophageal reflux disease in Moscow. Dis Esophag. 2016 Feb-Mar;29(2):159-65. doi: 10.1111/dote.12310Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н. Ожирение и коморбидность: пособие для врачей. М.: Прима Принт, 2016.Nadaleto B.F, Herbella F.A, Patti M.G. Gastroesophageal reflux disease in the obese: Pathophysiology and treatment. Surgery. 2016 Feb;159(2):475-86. doi: 10.1016/j.surg.2015.04.034Hampel H, Abraham N.S, El-Serag H.B. Meta - analysis: obesity and the risk for gastroesophageal reflux disease and its complications. Ann Intern Med. 2005;143(3):199-211. doi: 10.7326/0003-4819-143-3-200508020-00006Юренев Г.Л., Миронова Е.М., Андреев Д.Н., Юренева-Тхоржевская Т.В. Клинические и патогенетические параллели гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и ожирения. Фарматека. 2017;13:30-9.Savas N, Dagli U, Sahin B. The effect of hiatal hernia on gastroesophageal reflux disease and influence on proximal and distal esophageal reflux. Dig Dis Sci. 2008 Sep;53(9):2380-6. doi: 10.1007/s10620-007-0158-xKoek G.H, Sifrim D, Lerut T, Janssens J, Tack J. Multivariate analysis of the association of acid and duodeno - gastro - oesophageal reflux exposure with the presence of oesophagitis, the severity of oesophagitis and Barrett's oesophagus. Gut. 2008 Aug;57(8):1056-64. doi: 10.1136/gut.2006.119206Sethi S, Richter J.E. Diet and gastroesophageal reflux disease: role in pathogenesis and management. Curr Opin Gastroenterol. 2017 Mar;33(2):107-11. doi: 10.1097/MOG.0000000000000337Jarosz M, Taraszewska A. Risk factors for gastroesophageal reflux disease: the role of diet. Prz Gastroenterol. 2014;9(5):297-301. doi: 10.5114/pg.2014.46166Surdea-Blaga T, Negrutiu D.E, Palage M, Dumitrascu D.L. Food and Gastroesophageal Reflux Disease. Curr Med Chem. 2017 May 15. doi: 10.2174/0929867324666170515123807Böhmer A.C, Schumacher J. Insights into the genetics of gastroesophageal reflux disease (GERD) and GERD-related disorders. Neurogastroenterol Motil. 2017;29(2). doi: 10.1111/nmo.13017Orenstein R, Shalaby T, Barmada M, Whitcomb D. Genetics of gastroesophageal reflux disease: A review. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2002;34:506-10.Romero Y, Cameron A, Locke G, et al. Familial aggregation of gastroesophageal reflux in patients with Barrett's esophagus and esophageal adenocarcinoma. Gastroenterology. 1997;113:1449-56.Cameron A, Lagergren J, Henriksson C, et al. Gastro - esophageal reflux disease in monozygotic and dizygotic twins. Gastroenterology. 2002;122:55-9.Mohammed I, Cherhas L, Riley S, et al. Genetic influence in gastro - oesophageal reflux disease: A twin study. Gut. 2003;52:1085-9. doi: 10.1136/gut.52.8.1085Bonfiglio F, Hysi P.G, Ek W, Karhunen V, Rivera N.V, Männikkö M, Nordenstedt H, Zucchelli M, Bresso F, Williams F, Tornblom H, Magnusson P.K, Pedersen N.L, Ronkainen J, Schmidt P.T, D’Amato M. A meta - analysis of reflux genome - wide association studies in 6750 Northern Europeans from the general population. Neurogastroenterol Motil. 2017;29(2). doi: 10.1111/nmo.12923Katz P.O, Gerson L.B, Vela M.F. Guidelines for the diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol. 2013 Mar;108(3):308-28; quiz 329. doi: 10.1038/ajg.2012.444Iwakiri K, Kinoshita Y, Habu Y, Oshima T, Manabe N, Fujiwara Y, Nagahara A, Kawamura O, Iwakiri R, Ozawa S, Ashida K, Ohara S, Kashiwagi H, Adachi K, Higuchi K, Miwa H, Fujimoto K, Kusano M, Hoshihara Y, Kawano T, Haruma K, Hongo M, Sugano K, Watanabe M, Shimosegawa T. Evidence - based clinical practice guidelines for gastroesophageal reflux disease 2015. J Gastroenterol. 2016 Aug;51(8):751-67. doi: 10.1007/s00535-016-1227-8. Epub 2016 Jun 21.Hunt R, Armstrong D, Katelaris P, Afihene M, Bane A, Bhatia S, Chen M.H, Choi M.G, Melo A.C, Fock K.M, Ford A, Hongo M, Khan A, Lazebnik L, Lindberg G, Lizarzabal M, Myint T, Moraes-Filho J.P, Salis G, Lin J.T, Vaidya R, Abdo A, Le Mair A. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines: GERD Global Perspective on Gastroesophageal Reflux Disease. J Clin Gastroenterol. 2017 Jul;51(6):467-78. doi: 10.1097/MCG.0000000000000854Akiyama J, Kuribayashi S, Baeg M.K, de Bortoli N, Valitova E, Savarino E.V, Kusano M, Triadafilopoulos G. Current and future perspectives in the management of gastroesophageal reflux disease. Ann N Y Acad Sci. 2018 Dec;1434(1):70-83. doi: 10.1111/nyas.13850Labenz J, Malfertheiner P. Treatment of uncomplicated reflux disease. World J Gastroenterol. 2005;11:4291-9. doi: 10.3748/wjg.v11.i28.4291Chiba N, De Gara C.J, Wilkinson J.M, et al. Speed of healing and symptom relief in grade II to IV gastroesophageal reflux disease: a meta - analysis. Gastroenterology. 1997;112:1798-810.Moayyedi P, Talley N. Gastroesophageal reflux disease. Lancet. 2006;367:2086-100. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(06)68932-0Kastelein F, Spaander M.C, Steyerberg E.W, Biermann K, Valkhoff V.E, Kuipers E.J, Bruno M.J. Proton pump inhibitors reduce the risk of neoplastic progression in patients with Barrett's esophagus. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013 Apr;11(4):382-8. doi: 10.1016/j.cgh.2012.11.014Roman S, Mion F. Refractory GERD, beyond proton pump inhibitors. Curr Opin Pharmacol. 2018 Dec;43:99-103. doi: 10.1016/j.coph.2018.09.001. Epub 2018 Sep 18.Becher A, El-Serag H. Systematic review: the association between symptomatic response to proton pump inhibitors and health - related quality of life in patients with gastro - oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther. 2011 Sep;34(6):618-27. doi: 10.1111/j.1365-2036.2011.04774.xSuzuki H, Matsuzaki J, Masaoka T, Inadomi J.M. Greater loss of productivity among Japanese workers with gastro - esophageal reflux disease (GERD) symptoms that persist vs resolve on medical therapy. Neurogastroenterol Motil. 2014 Jun;26(6):764-71. doi: 10.1111/nmo.12319El-Serag H, Becher A, Jones R. Systematic review: persistent reflux symptoms on proton pump inhibitor therapy in primary care and community studies. Aliment Pharmacol Ther. 2010 Sep;32(6):720-37. doi: 10.1111/j.1365-2036.2010.04406.xZhang J.X, Ji M.Y, Song J, Lei H.B, Qiu S, Wang J, Ai M.H, Wang J, Lv X.G, Yang Z.R, Dong W.G. Proton pump inhibitor for non - erosive reflux disease: a meta - analysis. World J Gastroenterol. 2013 Dec 7;19(45):8408-19. doi: 10.3748/wjg.v19.i45.8408Inadomi J.M, Mc Intyre L, Bernard L, Fendrick A.M. Stepdown from multipleto single - dose proton pump inhibitors (PPIs): a prospective study of patients with heartburn or acid regurgitation completely relieved with PPIs. Am J Gastroenterol. 2003;98(9):1940-4. doi: 10.1111/j.1572-0241.2003.07665.xCicala M, Emerenziani S, Guarino M.P, Ribolsi M. Proton pump inhibitor resistance, the real challenge in gastroesophageal reflux disease. World J Gastroenterol. 2013;19(39):6529-35. doi: 10.3748/wjg.v19.i39.6529Scarpignato C. Poor effectiveness of proton pump inhibitors in non - erosive reflux disease: the truth in the end! Neurogastroenterol Motil. 2012;24(8):697-704. doi: 10.1111/j.1365-2982.2012.01977.xKawami N, Iwakiri K, Sakamoto C. Pathophysiology and Treatment of PPI-resistant NERD. Nihon Rinsho. 2015;73(7):1197-201.Yadlapati R, Vaezi M.F, Vela M.F, Spechler S.J, Shaheen N.J, Richter J, Lacy B.E, Katzka D, Katz P.O, Kahrilas P.J, Gyawali P.C, Gerson L, Fass R, Castell D.O, Craft J, Hillman L, Pandolfino J.E. Management options for patients with GERD and persistent symptoms on proton pump inhibitors: recommendations from an expert panel. Am J Gastroenterol. 2018 Jul;113(7):980-6. doi: 10.1038/s41395-018-0045-4Mermelstein J, Chait Mermelstein A, Chait M.M. Proton pump inhibitor - refractory gastroesophageal reflux disease: challenges and solutions. Clin Exp Gastroenterol. 2018 Mar 21;11:119-34. doi: 10.2147/CEG.S121056. eCollection 2018.Yadlapati R, DeLay K. Proton Pump Inhibitor-Refractory Gastroesophageal Reflux Disease. Med Clin North Am. 2019;103(1):15-27. doi: 10.1016/j.mcna.2018.08.002Gyawali C.P, Kahrilas P.J, Savarino E, Zerbib F, Mion F, Smout A.J.P.M, Vaezi M, Sifrim D, Fox M.R, Vela M.F, Tutuian R, Tack J, Bredenoord A.J, Pandolfino J, Roman S. Modern diagnosis of GERD: the Lyon Consensus. Gut. 2018 Jul;67(7):1351-62. doi: 10.1136/gutjnl-2017-314722Маев И.В., Баркалова Е.В., Овсепян М.А., Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н. Возможности рН-импедансометрии и манометрии высокого разрешения при ведении пациентов с рефрактерной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Терапевтический архив. 2017;89(2):76-83Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С., Сторонова О.А., Кучерявый Ю.А., Баркалова Е.В., Овсепян М.А., Андреев Д.Н., Параскевова А.В., Румянцева Д.Е. Манометрия высокого разрешения и новая классификация нарушений моторики пищевода. Терапевтический архив. 2018;90(5):93-100.Krznaric Z, Ljubas Kelecic D, Rustemovic N, et al. Pharmaceutical principles of acid inhibitors: unmet needs. Dig Dis. 2011;29(5):469-75. doi: 10.1159/000331515Андреев Д.Н., Кучерявый Ю.А. Перспективы лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Consilium Medicum. Гастроэнтерология. 2013;(2):9-14.Johnson D.A, Katz P.O. Nocturnal gastroesophageal reflux disease: issues, implications, and management strategies. Rev Gastroenterol Disord. 2008;8(2):98-108.Scarpignato C, Pelosini I, Di Mario F. Acid suppression therapy: where do we go from here? Dig Dis. 2005;24:7-42. doi: 10.1159/000091298Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н. Перспективы лечения больных с кислотозависимыми заболеваниями. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2014;(2):15-24.Chaudhry A.S, Kochhar R, Kohli K.K. Genetic polymorphism of CYP2C19 & therapeutic response to proton pump inhibitors. Indian J Med Res. 2008;127(6):521-30.Маев И.В., Андреев Д.Н., Гончаренко А.Ю., Дичева Д.Т. Ингибиторы протонной помпы как основа лечения кислотозависимых заболеваний. Справочник поликлинического врача. 2013;(7-8):42-4.Ichikawa H, Sugimoto M, Sugimoto K, Andoh A, Furuta T. Rapid metabolizer genotype of CYP2C19 is a risk factor of being refractory to proton pump inhibitor therapy for reflux esophagitis. J Gastroenterol Hepatol. 2016;31(4):716-26. doi: 10.1111/jgh.13233Savarino E, Zentilin P, Marabotto E, Pellegatta G, Coppo C, Brunacci M, Dulbecco P, Savarino V. Drugs for improving esophageal mucosa defense: where are we now and where are we going? Ann Gastroenterol. 2017;30(6):585-91. doi: 10.20524/aog.2017.0187Dellon E.S, Shaheen N.J. Persistent reflux symptoms in the proton pump inhibitor era: the changing face of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology. 2010;139:7-13.e3. doi: 10.1053/j.gastro.2010.05.016Tobey N.A, Hosseini S.S, Argote C.M, Dobrucali A.M, Awayda M.S, Orlando R.C. Dilated intercellular spaces and shunt permeability in nonerosive acid - damaged esophageal epithelium. Am J Gastroenterol. 2004 Jan;99(1):13-22.Orlando L.A, Orlando R.C. Dilated intercellular spaces as a marker of GERD. Curr Gastroenterol Rep. 2009 Jun;11(3):190-4.Weijenborg P.W, Smout A.J, Verseijden C, van Veen H.A, Verheij J, de Jonge W.J, Bredenoord A.J. Hypersensitivity to acid is associated with impaired esophageal mucosal integrity in patients with gastroesophageal reflux disease with and without esophagitis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2014 Aug 1;307(3):G323-9. doi: 10.1152/ajpgi.00345.2013Mönkemüller K, Wex T, Kuester D, Fry L.C, Kandulski A, Kropf S, Roessner A, Malfertheiner P. Role of tight junction proteins in gastroesophageal reflux disease. BMC Gastroenterol. 2012 Sep 20;12:128. doi: 10.1186/1471-230X-12-128Tan J.C, Cui W.X, Heng D, Lin L. ERK1/2 participates in regulating the expression and distribution of tight junction proteins in the process of reflux esophagitis. J Dig Dis. 2014 Aug;15(8):409-18. doi: 10.1111/1751-2980.12163Rodgers L.S, Beam M.T, Anderson J.M, Fanning A.S. Epithelial barrier assembly requires coordinated activity of multiple domains of the tight junction protein ZO-1. J Cell Sci. 2013;126:1565-75. doi: 10.1242/jcs.113399Youakim A, Ahdieh M. Interferon - gamma decreases barrier function in T84 cells by reducing ZO-1 levels and disrupting apical actin. Am J Physiol. 1999;276:G1279-G1288. doi: 10.1152/ajpgi.1999.276.5.G1279Neunlist M, Toumi F, Oreschkova T, Denis M, Leborgne J, Laboisse C.L, et al. Human ENS regulates the intestinal epithelial barrier permeability and a tight junction - associated protein ZO-1 via VIPergic pathways. AJP: Gastrointestinal Liver Physiol. 2003;285:G1028-G1036.Gaffney J, Matou-Nasri S, Grau-Olivares M, Slevin M. Therapeutic applications of hyaluronan. Mol Biosyst. 2010 Mar;6(3):437-43. doi: 10.1039/b910552mIalenti A, Di Rosa M. Hyaluronic acid modulates acute and chronic inflammation. Agents Actions. 1994 Nov;43(1-2):44-7.Nolan A, Baillie C, Badminton J, Rudralingham M, Seymour R.A. The efficacy of topical hyaluronic acid in the management of recurrent aphthous ulceration. J Oral Pathol Med. 2006;35:461-5.Kim Y, Kessler S.P, Obery D.R, Homer C.R, Mc Donald C, de la Motte C.A. Hyaluronan 35 kDa treatment protects mice from Citrobacter rodentium infection and induces epithelial tight junction protein ZO-1 in vivo. Matrix Biol. 2017 Oct;62:28-39. doi: 10.1016/j.matbio.2016.11.001Lauder R.M. Chondroitin sulphate: a complex molecule with potential impacts on a wide range of biological systems. Complement Ther Med. 2009 Jan;17(1):56-62. doi: 10.1016/j.ctim.2008.08.004Volpi N. Anti - inflammatory activity of chondroitin sulphate: new functions from an old natural macromolecule. Inflammopharmacology. 2011 Dec;19(6):299-306. doi: 10.1007/s10787-011-0098-0Du Souich P, Garcia A.G, Verges J, Montell E. Immunomodulatory and anti - inflammatory effects of chondroitin sulphate. J Cell Mol Med. 2009;13:1451-63. doi: 10.1111/j.1582-4934.2009.00826.xCampo G.M, Avenoso A, Campo S, Ferlazzo A.M, Calatroni A. Chondroitin sulphate: antioxidant properties and beneficial effects. Mini Rev Med Chem. 2006;6:1311-20.Bonfils S, Dubrasquet M, Lambling A. The inhibition of peptic proteolysis by various polysaccharides. Rev Fr Etud Clin Biol. 1960;5:71-4.Galzigna L, Previerocoletti M.A. Action of sodium chondroitin sulfate on the enzymatic activity of pepsin. Gazz Med Ital. 1965;124:65-7.Lenzi G, Rapino P, Ferri S. On the behavior of gastric hydrochloric and peptic activity after administration of sodium chondroitin sulfate. Minerva Med. 1963;54:3421-4.Ramya Devi D, Sandhya P, Vedha Hari B.N. Poloxamer: a novel functional molecule for drug delivery and gene therapy. J Pharm Sci Res. 2013;5:159-65.Dumortier G, Grossiord J.L, Agnely F, Chaumeil J.C. A review of poloxamer 407 pharmaceutical and pharmacological characteristics. Pharm Res. 2006 Dec;23(12):2709-28. doi: 10.1007/s11095-006-9104-4Di Simone M.P, Baldi F, Vasina V, et al. Barrier effect of Esoxx((R)) on esophageal mucosal damage: experimental study on ex - vivo swine model. Clin Exp Gastroenterol. 2012;5:103-7.Palmieri B, Corbascio D, Capone S, Lodi D. Preliminary clinical experience with a new natural compound in the treatment of esophagitis and gastritis: symptomatic effect. Trends Med. 2009;9:219-25.Palmieri B, Merighi A, Corbascio D, Rottigni V, Fistetto G, Esposito A. Fixed combination of hyaluronic acid and chondroitin - sulphate oral formulation in a randomized double blind, placebo controlled study for the treatment of symptoms in patients with non - erosive gastroesophageal reflux. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2013;17:3272-8.Savarino V, Pace F, Scarpignato C. Esoxx Study Group Randomised clinical trial: mucosal protection combined with acid suppression in the treatment of non - erosive reflux disease - efficacy of Esoxx, a hyaluronic acid - chondroitin sulphate based bioadhesive formulation. Aliment Pharmacol Ther. 2017;45:631-42. doi: 10.1111/apt.13914