Terapevticheskii arkhivTerapevticheskii arkhivТерапевтический архив0040-36602309-5342LLC Obyedinennaya Redaktsiya3291310.26442/00403660.2019.02.000076Editorial articleПередовая статьяResearch ArticlePrediction of features of the course of chronic hepatitis C using Bayesian networksПрогнозирование особенностей течения хронического гепатита C с использованием байесовских сетейSamokhodskayaL MСамоходскаяЛариса Михайловна

к.м.н., доц., Медицинский научно-образовательный центр ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова»

StarostinaE EСтаростинаЕкатерина Евгеньевна

врач-гастроэнтеролог, медицинский научно-образовательный центр ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова»

starostinaee@gmail.comSulimovA VСулимовАлексей Владимирович

ведущий программист, Научно-исследовательский вычислительный центр ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова»

KrasnovaT NКрасноваТатьяна Николаевна

к.м.н., доц., факультет фундаментальной медицины ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова»

RosinaT PРозинаТэона Павловна

к.м.н., доц., факультет фундаментальной медицины ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова», ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова»

AvdeevV GАвдеевВладимир Георгиевич

к.м.н., доц., факультет фундаментальной медицины ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова»

SavkinI AСавкинИгорь Алексеевич

программист, Научно-исследовательский вычислительный центр ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова»

SulimovV BСулимовВладимир Борисович

д.ф.-м.н., зав. лаб., Научно-исследовательский вычислительный центр ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова»

MukhinN AМухинНиколай Алексеевич

д.м.н., проф., академик РАН, факультет фундаментальной медицины ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова», ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова»

TkachukV AТкачукВсеволод Арсеньевич

д.б.н., проф., академик РАН, декан факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова»

SadovnichiiV AСадовничийВиктор Антонович

д.ф.-м.н., проф., академик РАН, ректор ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова»

M.V. Lomonosov Moscow State UniversityФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)15022019912VOL 91, NO2 (2019)ТОМ 91, №2 (2019)323911042020Copyright ©; 2019, Consilium MedicumCopyright ©; 2019, ООО "Консилиум Медикум"2019Consilium MedicumООО "Консилиум Медикум"https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/32913

Materials and methods. 253 patients with chronic hepatitis C (CHC) and liver cirrhosis were included in the study. Assessment of gene polymorphisms of genes involved in inflammatory reactions and antiviral immunity (IL-1β-511C/T, IL-10 -1082G/A, IL28B C/T, IL28B T/G, TNF-α -238G/A, TGF-β -915G/C, IL-6 -174G/C), activators of local hepatic fibrosis (AGT G-6A, AGT 235 M/T, ATR1 1166 A/C), hemochromatosis (HFE C282Y, HFE H63D), platelet receptors (ITGA2 807 C/T, ITGB3 1565 T/C), coagulation proteins and endothelial dysfunction (FII 20210 G/A, FV 1691G/A, FVII 10976 G/A, FXIII 103 G/T, eNOS 894 G/T, CYBA 242 C/T, FBG -455 G/A, PAI-675 5G/4G, MTHFR 677 C/T) was carried. Using Bayesian networks we studied the predictor value of clinical and laboratory factors for the following conditions - end points (EP): development of cirrhosis (EP1), fibrosis rate (EP2), presence of portal hypertension (EP3) and cryoglobulins (EP4). Results and discussion. In addition to traditional factors we have shown the contribution of the following mutations. Predicting EP1- liver cirrhosis - HFE H63D, C282Y, CYBA 242 C/T, AGT G-6G, ITGB31565 T/C gene mutations were significant. We also found a link between the rate of progression of liver fibrosis and gene polymorphisms of AGT G-6G, AGT M235T, FV 1691G/A, ITGB31565 T/C. Among the genetic factors associated with portal hypertension there are gene polymorphisms of PAI-I-675 5G/4G, FII 20210 G/A, CYBA 242 C/T, HFE H63D and Il-6 174GC. Cryoglobulins and cryoglobuliemic vasculitis (EP4) are associated with gene mutations MTHFR C677T, ATR A1166C and HFE H63D. Conclusion. The results obtained allow to detect the major pathophysiological and genetic factors which determine the status of the patient and the outcome of the disease, to clarify their contribution, and to reveal the significance of point mutations of genes that control the main routes of HCV course and progression.

Материалы и методы. В исследование включено 253 больных хроническим гепатитом С (ХГС) и циррозом печени (ЦП), у которых исследовались точечные мутации генов, участвующих в воспалительных реакциях и противовирусном иммунитете (IL-1β -511C/T, IL-10 -1082G/A, IL28B C/T, IL28B T/G, TNF-α -238G/A, TGF-β -915G/C, IL-6 -174G/C), активаторов локального печеночного фиброза (AGT G-6A, AGT 235 M/T, ATR1 1166 A/C), гемохроматоза (HFE C282Y, HFE H63D), тромбоцитарных рецепторов (ITGA2 807 C/T, ITGB3 1565 T/C), белков свертывающей системы и эндотелиальной дисфункции (FII 20210 G/A, FV 1691G/A, FVII 10976 G/A, FXIII 103 G/T, eNOS 894 G/T, CYBA 242 C/T, FBG -455 G/A, PAI -675 5G/4G, MTHFR 677 C/T). С использованием байесовских сетей (БС) изучалось предикторное значение клинико-лабораторных факторов для следующих состояний - конечных точек (КТ): развитие цирроза печени (КТ1), скорость фиброза (КТ2), наличие портальной гипертензии (КТ3) и наличие криоглобулинов (КТ4). Результаты и обсуждение. Кроме традиционных факторов нами был показан вклад следующих мутаций. При прогнозировании КТ1 - ЦП - значимыми оказались наличие мутации гена HFE H63D, C282Y, CYBA 242 C/T, AGT G-6G, ITGB31565 T/C. Нами также выявлена связь между темпом прогрессирования фиброза печени и наличием полиморфизма генов AGT G-6G, AGT M235T, FV 1691G/A, ITGB31565 T/C. Среди генетических факторов, связанных с портальной гипертензией, оказались полиморфизм генов PAI-I -675 5G/4G, FII 20210 G/A, CYBA 242 C/T, HFE H63D и Il-6 174GC. Наличие криоглобулинов и криоглобулиемический васкулит (КТ4) ассоциировано с мутациями в гене MTHFR C677T, генах ATR A1166C и HFE H63D. Заключение. Полученные результаты позволили уточнить вклад основных патофизиологических и генетических факторов, определяющих статус больного и исход заболевания, а также выявить значимость точечных мутаций генов, контролирующих основные пути формирования и прогрессирования ХГС.

chronic hepatitis Cgene polymorphismthrombophiliaplatelet receptorsBayesian networksхронический гепатит Сполиморфизм геновтромбофилиятромбоцитарные рецепторыбайесовские сетиСамоходская Л.М., Старостина Е.Е., Яровая Е.Б., Краснова Т.Н., Мухин Н.А., Ткачук В.А., Садовничий В.А. Математическая модель прогноза скорости фиброза печени у больных с хроническим гепатитом С на основе комбинаций геномных маркеров. Вестник Российской академии медицинских наук. 2015;70(5):651-61.Сулимов А.В., Втюрина Д.Н., Романов А.Н., Масленников Е.Д., Сулимов В.Б., Курочкин И.Н., Упоров И.В., Затейщиков Д.А., Носиков В.В., Варфоломеев С.Д. Экспертные системы персонифицированной медицины: применение байесовских сетей для предсказания состояния пациентов. В кн.: Пост - геномные исследования и технологии (под ред. чл. - корр. РАН С.Д. Варфоломеева). Москва: Изд - во МГУ; 2011. С. 641-702.Генс Г.П., Сулимов А.В., Моисеева Н.И., Каткова Е.В., Вельшер Л.З., Коробкова Л.И., Савкин И.А., Сулимов В.Б. Применение генных сигнатур и медицинских экспертных систем для прогнозирования клинических исходов рака молочной железы. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2015;26(4):16-33Lucas P.J, van der Gaag L.C, Abu-Hanna A. Bayesian network sinbiomedicine andhealth - care. Artif Intell Med. 2004;30(3):201-14. doi: 10.1016/j.artmed.2003.11.001Gevaert O, De Smet F, Timmerman D, Moreau Y, De Moor B. Predicting the prognosis of breast cancer by integrating clinical and microarray data with Bayesian networks. Bioinformatics. 2006;22(14):184-90. doi: 10.1093/bioinformatics/btl230Poynard T, Ratziu V, Charlotte F, Goodman Z, Mchutchison J, Albrecht J. Rates and risk factors of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. J Hepatol. 2001;34(5):730-9.Jensen F.V, Nielsen T.D. Bayesian Networks and Decision Graphs. New York: Springer Verlag; 2007: 193 p.Obuchowski N.A. ROC analysis. Am J Roentgenol. 2005;184(2):364-72. doi: 10.2214/ajr.184.2.01840364Hanley J.A, Mc Neil B.J. The meaning and use of the area under a receiver operating characteristic (ROC) curve. Radiology. 1982;143(1):29-36. doi: 10.1148/radiology.143.1.7063747Maslennikov E.D, Sulimov A.V, Savkin I.A, Evdokimova M.A, Zateyshchikov D.A, Nosikov V.V, Sulimov V.B. An intuitive risk factors search algorithm: usage of the Bayesian network technique in personalized medicine. J Applied Statistics. 2015;42(1):71-87. doi: 10.1080/02664763.2014.934664Генс Г.П., Сулимов А.В., Моисеева Н.И., Овсий О.Г., Вельшер Л.З., Рыбалкина Е.Ю., Селезнева И.И., Савкин И.А., Сулимов В.Б. Поиск подходов к прогнозированию исходов рака молочной железы с помощью байесовских сетей. Онкология. 2014;3(5):37-46.Топтыгина А.П., Азиатцева В.В., Савкин И.А., Кислицин А.А., Семикина Е.Л., Гребенников Д.С., Алешкин А.В., Сулимов А.В., Сулимов В.Б., Бочаров Г.А. Прогнозирование специфического гуморального иммунного ответа на основании исходных параметров иммунного статуса детей, привитых против кори, краснухи и эпидемического паротита. Иммунология. 2015;36(1):22-30.Sulimov A.V, Meshkov A.N, Savkin I.A, Katkova E.V, Kutov D.C, Hasanova Z.B, Konovalova N.V, Kukharchuk V.V, Sulimov V.B. Genome - wide analysis of genetic associations for prediction of polygenic hypercholesterolemia with bayesian networks. J Comp Eng Math. 2015;2(4):11-26. doi: 10.14529/jcem150402Vanagas G. Receiver operating characteristic curves and comparison of cardiac surgery risk stratification systems. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2004;3(2):319-22. doi: 10.1016/j.icvts.2004.01.008Tung B.Y, Emond M.J, Bronner M.P, Raaka S.D, Cotler S.J, Kowdley K.V. Hepatitis C, iron status, and disease severity: relationship with HFE mutations. Gastroenterology. 2003;124(2):318-26. doi: 10.1053/gast.2003.50046Barbaro G, Di Lorenzo G, Ribersani M, Soldini M, Giancaspro G, Bellomo G, Belloni G, Grisorio B, Barbarini G. Serum ferritin and hepatic glutathione concentrations in chronic hepatitis C patients related to the hepatitis C virus genotype. J Hepatol. 1999;30(5):774-82.Erhardt A, Maschner-Olberg A, Mellenthin C, Kappert G, Adams O, Donner A, Willers R, Niederau C, Haussinger D. HFE mutations and chronic hepatitis C: H63D and C282Y heterozygosity are independent risk factors for liver fibrosis and cirrhosis. J Hepatol. 2003;38(3):335-42.Moreno M.U, José G.S, Fortuño A, Beloqui O, Díez J, Zalba G. The C242T CYBA polymorphism of NADPH oxidase is associated with essential hypertension. J Hypertens. 2006;24(7):1299-306. doi: 10.1097/01.hjh.0000234110.54110.56Altarescu G, Haim S, Elstein D. Angiotensinogen promoter and angiotensinogen II receptor type 1 gene polymorphisms and incidence of ischemic stroke and neurologic phenotype in Fabry disease. Biomarkers. 2013;18(7):595-600. doi: 10.3109/1354750X.2013.836244Anstee Q.M, Dhar A, Thursz M.R. The role of hypercoagulability in liver fibrogenesis. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2011;35(8-9):526-33. doi: 10.1016/j.clinre.2011.03.011Plompen E.P, Darwish Murad S, Hansen B.E, Loth D.W, Schouten J.N, Taimr P, Hofman A, Uitterlinden A.G, Stricker B.H, Janssen H.L, Leebeek F.W. Prothrombotic Genetic Risk Factors are associated with an Increased Risk of Liver Fibrosis in the General Population: The Rotterdam Study. J Hepatol. 2015;63(6):1459-65. doi: 10.1016/j.jhep.2015.07.026Wright M, Goldin R, Hellier S, Knapp S, Frodsham A, Hennig B, Hill A, Apple R, Cheng S, Thomas H, Thursz M. Factor V Leiden polymorphism and the rate of fibrosis development in chronic hepatitis C virus infection. Gut. 2003;52(8):1206-10.Bochud P.Y, Cai T, Overbeck K, Bochud M, Dufour J.F, Mullhaupt B, Borovicka J, Heim M, Moradpour D, Cerny A, Malinverni R, Francioli P, Negro F. Genotype 3 is associated with accelerated fibrosis progression in chronic hepatitis C. J Hepatol. 2009;51(4):655-66. doi: 10.1016/j.jhep.2009.05.016Dammacco F, Sansonno D. Therapy for hepatitis C virus - related cryoglobulinemic vasculitis. N Engl J Med. 2013;369(11):1035-45. doi: 10.1056/NEJMra1208642Saadoun D, Asselah T, Resche-Rigon M, Charlotte F, Bedossa P, Valla D, Piette J.C, Marcellin P, Cacoub P. Cryoglobulinemia is associated with steatosis and fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology. 2006;43:1337-45. doi: 10.1002/hep.21190Casato M, Carlesimo M, Francia A, Timarco C, Antenucci A, Bove M, Martini H, Visentini M, Fiorilli M, Conti L. Influence of inherited and acquired thrombophilic defects on the clinical manifestations of mixed cryoglobulinaemia. Rheumatology (Oxford). 2008;47:1659-63. doi: 10.1093/rheumatology/ken303