Terapevticheskii arkhivTerapevticheskii arkhivТерапевтический архив0040-36602309-5342LLC Obyedinennaya Redaktsiya3284610.26442/terarkh201890104-39Editorial articleПередовая статьяResearch ArticleAssociation between polymorphic markers in candidate genes and the risk of manifestationof endocrine ophthalmopathy in patients with Graves’ diseaseАссоциация полиморфных маркеров генов-кандидатов с риском манифестации эндокринной офтальмопатии у пациентов с болезнью ГрейвсаPetuninaN AПетунинаНина Александровна

д.м.н., проф., зав. каф. эндокринологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

MartirosianN SМартиросянНарине Степановна

к.м.н., ассистент каф. эндокринологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России

narinarine@list.ruTrukhinaL VТрухинаЛюбовь Валентиновна

к.м.н., доц. каф. эндокринологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

SaakyanS VСаакянСветлана Владимировна

д.м.н., проф., руководитель отд. офтальмоонкологии и радиологии МНИИ ГБ им. Гельмгольца

PanteleevaO GПантелееваОльга Геннадьевна

д.м.н., в.н.с. отд. офтальмоонкологии и радиологии МНИИ ГБ им. Гельмгольца

BurdennyyA MБурденныйАлексей Михайлович

к.б.н., н.с. ИБХФ РАН

NosikovV VНосиковВалерий Вячеславович

д.б.н., зав. лаб. постгеномных молекулярно-генетических исследований ИБХФ РАН

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University)ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)Moscow Helmholtz Research Institute of Eye DiseasesФГБУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава РоссииN.M. Emanuel Institute of Biochemical Physics, Russian Academy of SciencesФГБУН «Институт биохимической физики им. Н.М. Эмануэля» Российской академии наук151020189010VOL 90, NO10 (2018)ТОМ 90, №10 (2018)353911042020Copyright ©; 2018, Consilium MedicumCopyright ©; 2018, ООО "Консилиум Медикум"2018Consilium MedicumООО "Консилиум Медикум"https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/32846

Aim. To analyze the association between the polymorphic markers in CTLA4, TNF, IL10 and IL16 genes and the risk of manifestation of endocrine ophthalmopathy (EO) in patients with Graves’ disease (GD). Materials and methods. Case-control study included 248 patients with GD. Using polymerase chain reaction we studied the distribution of alleles and genotypes of polymorphic markers such as A60G (rs3087243) in CTLA4 gene, G(-308)A (rs1800629) in TNF gene, G(-1082)A (rs1800896) in IL10 gene, T3249C (rs4778641) in IL16 gene among 141 patients with Graves’ disease and EO and 107 patients with GD without EO. Results and discussion. The frequencies of A alleles and the AA genotypes were significantly increased and the frequencies of G alleles and the GG genotype polymorphic markers rs3087243 of CTLA4 gene and rs1800896 of IL10 gene, as well as the GG genotype polymorphic marker rs1800629 of TNF gene were reduced in patients with GD and EO. The polymorphism in CTLA4 gene was also associated with the activity and the severity of EO. The comparative analysis of the allele and genotype frequency distribution of polymorphic markers of IL16 gene did not show the significant difference. Conclusion. The risk of manifestation and the development of EO in patients with Graves’ disease can be caused by not only environmental, but also genetic risk factors.

Цель исследования - анализ ассоциации полиморфных маркеров генов CTLA4, TNF, IL10 и IL16 с риском манифестации эндокринной офтальмопатии (ЭОП) у пациентов с болезнью Грейвса (БГ). Материалы и методы. В исследование типа случай-контроль включено 248 пациентов с БГ. Методом полимеразной цепной реакции изучено распределение аллелей и генотипов полиморфных маркеров A60G (rs3087243) гена CTLA4, G(-308)А (rs1800629) гена TNF, G(-1082)A (rs1800896) гена IL10, T3249C (rs4778641) гена IL16 среди 141 пациента с болезнью Грейвса и ЭОП и 107 пациентов с БГ, не имеющих ЭОП. Результаты и обсуждение. У пациентов с БГ и ЭОП достоверно повышены частоты встречаемости аллелей А и генотипов АА и снижена доля аллелей G и генотипа GG полиморфных маркеров rs3087243 гена CTLA4 и rs1800896 гена IL10, а также генотипа GG полиморфного маркера rs1800629 гена TNF. Полиморфизм гена CTLA4 также ассоциировался с активностью и тяжестью ЭОП. Сравнительный анализ частот аллелей и генотипов полиморфного маркера гена IL16 не показал достоверных различий. Заключение. Риск манифестации и течение ЭОП у пациентов с БГ могут быть обусловлены не только средовыми, но и генетическими факторами риска.

Graves’ diseaseendocrine ophthalmopathypolymorphic genetic markersболезнь Грейвсаэндокринная офтальмопатияполиморфные маркеры геновZhu W, Liu N, Zhao Y, Jia H, Cui B, Ning G. Association analysis of polymorphisms in IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, and IL-13 with Graves’ disease. J Endocrinol Invest. 2010;33:751-755. doi: 10.1155/2014/537969Niyazoglu M, Baykara O, Koc A, Aydoğdu P, Onaran I, Dellal F.D, Tasan E, Sultuybek G.K. Association of PARP-1, NF-κB, NF-κBIA and IL-6, IL-1β and TNF-α with Graves Disease and Graves Ophthalmopathy. Gene. 2014 Sep 1;547(2):226-232. doi: 10.1016/j.humimm.2004.02.033Liu N, Li X, Liu C, Zhao Y, Cui B, Ning G. The association of interleukin-1alpha and interleukin-1beta polymorphisms with the risk of Graves’ disease in a case - control study and meta - analysis. Hum Immunol. 2010;71:39740. doi: 10.1038/eye.2009.244Du P, Ma X, Wang C. Associations of CTLA4 Gene Polymorphisms with Graves’ Ophthalmopathy: A Meta-Analysis. Int J Genomics. 2014;2014:537969. doi: 10.1167/iovs.09-4965Bednarczuk T, Hiromatsu Y, Seki N, Ploski R, Fukutani T, Kurylowicz A, Jazdzewski K, Chojnowski K, Itoh K, Nauman J. Association of tumor necrosis factor and human leukocyte antigen DRB1 alleles with Graves’ ophthalmopathy. Hum Immunol. 2004;65:632-639. doi: 10.1186/1423-0127-19-97Anvari M, Khalilzadeh O, Esteghamati A, Esfahani S.A, Rashidi A, Etemadi A, Mahmoudi M, Amirzargar A.A. Genetic susceptibility to Graves’ ophthalmopathy: the role of polymorphisms in proinflammatory cytokine genes. Eye (Lond). 2010 Jun;24(6):1058-1063. doi: 10.3109/13816810.2010.515648Liu Y.H, Chen R.H, Wu H.H, Liao W.L, Chen W.C, Tsai Y, Tsai C.H, Wan L, Tsai F.J. Association of interleukin-1 beta (IL1B) polymorphisms with Graves' ophthalmopathy in Taiwan Chinese patients. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010 Dec;51(12):6238-6246. doi: 10.1007/BF03346682Liu Y.H, Chen C.C, Liao L.L, Wan L, Tsai C.H, Tsai F.J. Association of IL12B polymorphisms with susceptibility to Graves ophthalmopathy in a Taiwan Chinese population. J Biomed Sci. 2012 Nov 19;19:97. doi: 10.1016/j.gene.2014.06.038Khalilzadeh O, Anvari M, Esteghamati A, Momen-Heravi F, Rashidi A, Amiri H.M, Tahvildari M, Mahmoudi M, Amirzargar A. Genetic susceptibility to Graves’ ophthalmopathy: The role of polymorphisms in anti - inflammatory cytokine genes. Ophthalmic Genet. 2010;31:215-220. doi: 10.1016/j.humimm.2010.01.023Серкин Д.М., Серебрякова О.В., Серкин М.А., Харинцева С.В., Страмбовская Н.Н., Дагбаева С.Д. Роль полиморфизмов PRO12ALA и C1431T PPARγ в развитии эндокринной офтальмопатии. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2013;9(3)51-55. doi: 10.14341/ ket20139351-55Vaidya B, Imrie H, Perros P, Dickinson J, Mc Carthy M.I, Kendall-Taylor P, Pearce S.H. Cytotoxic T lymphocyte antigen-4 (CTLA-4) gene polymorphism confers susceptibility to thyroid associated orbitopathy. Lancet. 1999;354:743-744. doi: 10.1016/S0140-6736(99)01465-8Zhang Q, Yang Y.M, Lv X.Y. Association of Graves’ disease and Graves’ ophthalmopathy with the polymorphisms in promoter and exon 1 of cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4 gene. J Zhejiang Univ Sci B. 2006 Nov;7(11):887-891. doi: 10.1631/jzus.2006.B0887Esteghamati A, Khalilzadeh O, Mobarra Z, Anvari M, Tahvildari M, Amiri H.M, Rashidi A, Solgi G, Parivar K, Nikbin B, Amirzargar A. Association of CTLA-4 gene polymorphism with Graves’ disease and ophthalmopathy in Iranian patients. Eur J Intern Med. 2009 Jul;20(4):424-428. doi: 10.1631/jzus.2006.B0887Han S, Zhang S, Zhang W, Li R, Li Y, Wang Z, Xie Y, Mao Y. CTLA4 polymorphisms and ophthalmopathy in Graves’ disease patients: association study and meta - analysis. Hum Immunol. 2006;67:618626. doi: 10.1016/j.humimm.2006.05.003Zaletel K, Krhin B, Gaberscek S, Pirnat E, Hojker S. The influence of the exon 1 polymorphism of the cytotoxic T lymphocyte antigen 4 gene on thyroid antibody production in patients with newly diagnosed Graves’ disease. Thyroid. 2002;12:373-376. doi: 10.1089/105072502760043431Yan S.L, Wang Y.X. The relevance of tumor necrosis factor alpha gene-863C/A polymorphism with thyroid - associated ophthalmopathy. Zhonghua Yan Ke Za Zhi. 2005;41:786-790. doi: 10.3760/j:issn:0412-4081.2005.09.005