д.м.н., проф., зав. лаб. патологической физиологии НИИ молекулярной биологии и медицины
к.м.н., нефролог, ассистент каф. факультетской терапии Кыргызской государственной медицинской академии им. И.К. Ахунбаева
д.м.н., член-корр. РАН, проф., зав. каф. факультетской терапии № 1, проректор по научно-исследовательской и клинической работе Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)
Prolyl-4-hydroxylases of hypoxia-inducible factor (HIF-P4Hs) are enzymes that, under the conditions of normoxia, cause degradation of the HIF-transcriptional protein, which regulates a number of metabolic processes, including erythropoiesis, glucose level and lipid metabolism. In hypoxic conditions, on the contrary, their activity is suppressed and HIF stabilization takes place. This mechanism, i.e. stabilization of HIF by inhibition of HIF-P4Hs was the basis for the development of drugs designed for treatment of renal anemia, which are currently in stages 2 and 3 of clinical trials and are showing encouraging results. Recently, it has also been reported that inhibition of HIF-P4Hs can be effective in treatment of cardiometabolic diseases - coronary heart disease, hypertension, obesity, metabolic syndrome, diabetic cardiomyopathy and atherosclerosis. The review, based on the most recent data, discusses in detail molecular mechanisms of therapeutic effect of HIF-P4Hs inhibition in these pathological conditions and provides evidence that these mechanisms are associated with HIF stabilization and gene expression, improving perfusion and endothelial function, reprogramming metabolism from oxidative phosphorylation to anaerobic glycolysis, reducing inflammation and having beneficial effect on the innate immune system.
Пролил-4-гидроксилазы индуцируемого гипоксией фактора (HIF-P4Hs) представляют собой ферменты, которые, в условиях нормоксии, вызывают деградацию HIF - транскрипционного белка, регулирующего многие метаболические процессы, в том числе эритропоэз, уровень глюкозы и липидный обмен. В условиях гипоксии, напротив, их активность подавляется и происходит стабилизация HIF. Данный механизм, т. е. стабилизация HIF путем ингибирования HIF-P4Hs, положен в основу разработки препаратов для лечения почечной анемии, которые в настоящее время находятся во 2-й и 3-й фазах клинических испытаний и показывают обнадеживающие результаты. Недавно получены данные о том, что ингибирование HIF-P4Hs может быть эффективным и при лечении кардиометаболических заболеваний - ишемической болезни сердца, гипертензии, ожирения, метаболического синдрома, диабетической кардиомиопатии и атеросклероза. В обзоре на основе самых последних данных подробно обсуждаются молекулярные механизмы терапевтического действия ингибирования HIF-P4Hs при указанных патологических состояниях и приводятся доказательства того, что эти механизмы связаны с HIF-стабилизацией и экспрессией генов, которые улучшают перфузию и эндотелиальную функцию, перепрограммируют метаболизм с окислительного фосфорилирования на анаэробный гликолиз, уменьшают воспаление и благотворно влияют на врожденную иммунную систему.