Terapevticheskii arkhivTerapevticheskii arkhivТерапевтический архив0040-36602309-5342LLC Obyedinennaya Redaktsiya3234710.17116/terarkh2017891193-99Editorial articleПередовая статьяReview ArticleSafety of the Russian antiviral drug KagocelБезопасность отечественного противовирусного препарата КагоцелBorovskayaT GБоровскаяТ ГФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр» РАН151120178911VOL 89, NO11 (2017)ТОМ 89, №11 (2017)939910042020Copyright ©; 2017, Consilium MedicumCopyright ©; 2017, ООО "Консилиум Медикум"2017Consilium MedicumООО "Консилиум Медикум"https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/32347

The review gives summarized information on the preclinical data and clinical trials evaluating the safety of the antiviral drug Kagocel. It notes that the manufacturer of the drug pay special attention to the control of its impurity content. There is information on the development and validation of highly sensitive and specific high-performance liquid chromatography procedures, the application of which can guarantee that free gossypol impurities are absent in the drug. The results of preclinical toxicity study of Kagocel in experiments on laboratory animals are briefly reviewed; particular attention is paid to the investigation of the drug’s safety for the reproductive system of immature animals. It is noted that evaluation of the total toxic properties of Kagocel has revealed no signs of intoxication. Investigations of the reproductive toxicity of Kagocel have showed no effect on spermatogenesis. A set of experimental studies of the long-term effects of the use of Kagocel in different regimens has confirmed that the drug has no negative effect on the reproductive organs in the offspring of experimental rats and on its development. Many clinical trials, including those with participation of children aged 2 years or older, have provided important data on drug safety. The results given in the review lead to the conclusion that the use of the antiviral drug Kagocel in both general and pediatric practice is proven safe.

Аннотация В обзоре представлены обобщенные данные доклинических и клинических исследований по оценке безопасности противовирусного лекарственного препарата Кагоцел. Отмечено особое внимание производителя препарата к контролю содержания в нем посторонних примесей. Приведены сведения о разработке и валидации высокочувствительных и специфичных методик контроля содержания госсипола в субстанции, использование которых позволяет гарантировать отсутствие в препарате примесей свободного госсипола. Представлен обзор результатов доклинических исследований препарата Кагоцел в экспериментах на лабораторных животных, особое внимание уделено изучению безопасности препарата для репродуктивной системы неполовозрелых животных. Исследования репродуктивной токсичности препарата Кагоцел показали отсутствие влияния на сперматогенез. В серии экспериментальных работ по изучению отдаленных последствий использования препарата при различных схемах его применения подтверждено отсутствие его негативного влияния на органы репродукции и на развитие потомства подопытных крыс. Важные данные о безопасности препарата получены при проведении многочисленных клинических исследований, в том числе с участием детей в возрасте от 2 лет. Приведенные в обзоре результаты позволяют сделать вывод о доказанной и подтвержденной безопасности применения противовирусного препарата Кагоцел как в общей, так и в педиатрической практике.

safetyantiviral drugKagocelpreclinical studyreproductive toxicityclinical trialsбезопасностьпротивовирусный препаратКагоцелдоклинические исследованиярепродуктивная токсичностьклинические исследованияКареткина Г.И. Грипп и ОРВИ: лечение и практика в наступившем эпидемическом сезоне. Лечащий врач. 2015;14. Грипп и ОРВИ: лечение и практика в наступившем эпидемическом сезоне 2015—2016. 2015;11:56-59.Malmgaard L. Induction and regulation of IFNs during viral infection. J Interferon Cytokine Res. 2004;24(8):439-454.Sadler AJ, Williams BR. Dynamiting viruses with MxA. Immunity. 2011;35 (4):491-493.Mordstein M, Neugebauer E, Ditt V, Jessen B, Rieger T, Falcone V et al. Lambda interferon renders epithelial cells of the respiratory and gastrointestinal tracts resistant to viral infections. J Virol. 2010;84(11):5670-5677.Ершов Ф.И., Наровлянский А.Н. Использование индукторов интерферонов при вирусных инфекциях. Вопросы вирусологии 2015;60(2):54-10.Мезерницкий Ю.Л. Современные интерфероногены при острых респираторных вирусных инфекциях у детей. Медицинский совет. 2015;14:81-83.Галегов Г.А., Наровлянский А.Н., Сарымсаков А.А. и др. Действие препарата Кагоцел на репродукцию вируса герпеса. Вопросы вирусологии. 2002;4:33-37.Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.Wang X, Howell CP, Chen F, Yin J, Jiang Y. Gossypol-А polyphenolic compound from cotton plant. Adv Food Nutr Res. 2009;58:215-263. https://doi.org/10.1016/S1043-4526(09)58006-0Balakrishnan K, Wierda W G, Keating M J, Gandhi V. Gossypol, BH3 mimetic, induces apoptosis in chronic lymphocytic leukemia cells. Blood. 2008;112(5):1971-1980.Jiang J, Slivova V, Jedinak A, Sliva D. Gossypol inhibits growth, invasiveness, and angiogenesis in human prostate cancer cells by modulating NF-κB/AP-1 dependent- and independent-signaling. Clinical and Experimental Metastasis. 2012;29(2):165-178.Ivana Cristina N. Gadelha, Nayanna Brunna S. Fonseca, Silvia Catarina S. Oloris, Marília M. Melo, Benito Soto-Blanco. Gossypol Toxicity from Cottonseed Products 2014;231635. Published online 2014. May 6. https://doi.org/10.1155/2014/231635.de Peyster A, Wang YY. Genetic toxicity studies of gossypol. Mutat Res. 1993;297(3);293-312.Waites G, Wang C, Griffin P. Gossypol: reasons for its failure to be accepted as a safe, reversible male antifertility drug. Int J Androl. 1998;21:8-12.Auelbekov S A, Mirzaabdullaev A B, Aslanova D Kh, Kurchakov S, Achilova G Sh. Synthesis and antiviral activity of gossypol derivatives. Pharmaceutical Chemistry Journal. 1985;19(7):479-481.Huang JX, Zhao SX, Gu ZP, Zhu YQ, Ji RY. Studies on the synthesis of gossypol derivatives and their antifertility action. Shengzhi Yu Biyun. 1986;6(1):48-52.An T, Ouyang W, Pan W et al. Amino acid derivatives of the (–) enantiomer of gossypol are effective fusion inhibitors of human immunodeficiency virus type 1. Antiviral Res. 2012;94(3):276-287.Тилябаев К.З., Камаев Ф.Г., Выпова Н.Л. и др. Синтез, структура и «острая» токсичность несимметричных альдегидных производных госсипола. Биоорганическая химия. 2010;36(3):423-428.Киселева И.В., Рудой Б.А., Пирогов А.В., Толмачева Н.Г. Валидация ВЭЖХ—методики определения госсипола в субстанции «Кагоцел». Фармация. 2016;65(8):18-28.Синицин А.П., Ходченков В.П., Рудой Б.А., Казаишвили Ю.Г. Анализ возможности высвобождения свободного госсипола из препарата «Кагоцел» под действием имитаторов пищеварительных соков человека. Фармация. 2017;8:18-24.Chandrashekar R, Kudle Rao, Jyothi CP, Lakshmi BN. Gossypol Analysis in Bt and Non-Bt Cotton Seed Extracts by High-Performance Liquid Chromatography (HPLC) International Journal of Herbal Medicine 2013;1:53-58.Hron RJ, Kuk MS, Abraham G. Determination of free and total gossypol by high performance liquid chromatography. Journal of the American Oil Chemists’ Society March 1990;67(3):182-187.Scientific opinion. Gossypol as undesirable substance in animal feed. The EFSA Journal. 2008;908:1-55.Рыбалкин С.П., Ковалева Е.В., Гуськова Т.А., Савинова Т.Б. Экспериментальная оценка влияния препарата Кагоцел на генеративную функцию животных. Токсикологический вестник. 2013;2(119):33-38.Винокуров А.А. Лимфома Ходжкина, проблема репродукции у мужчин. Фундаментальное исследование и клиническая практика. 2013;6(3):258-273.Боровская Т.Г., Полуэктова М.Е., Вычужанина А.В., Машанова В.А. Экспериментальная оценка влияния препарата Кагоцел на репродуктивную функцию крыс при его введении профилактическими курсами в течение периода неполовозрелости. Антибиотики и химиотерапия. 2017;62:3-4.Боровская Т.Г., Полуэктова М.Е., Вычужанина А.В., Машанова В.А., Щемерова Ю.А. Экспериментальная оценка влияния препарата Кагоцел на генеративную функцию крыс-самцов пубертатного возраста Бюлл. эксперим. биол. и мед. 2017:163(2):176-179.Боровская Т.Г., Полуэктова М.Е., Вычужанина А.В., Машанова В.А. Щемерова Ю.А. Экспериментальная оценка влияния препарата Кагоцел на репродуктивную функцию экспериментальных животных при его введении в инфантильном периоде развития. Токсикологический вестник. 2017;3:42-49.Методические рекомендации по изучению репродуктивной токсичности лекарственных средств. /Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1. М.: Изд. «ФГБУ НЦЭСМП», 2012:80-93.Сологуб Т.В., Цветков В.В. Кагоцел в терапии гриппа и острых респираторных виусных инфекций: анализ и систематизация данных по результатам доклинических и клинических исследований, Терапевтический архив. 2017;8:113-119.Максакова В.Л., Васильева И.А., Ерофеева М.К. Применение препарата Кагоцел для лечения и профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций. Медлайн экспресс. 2009;1(201):42-46.Малышев Н.А., Колобухина Л.В., Меркулова Л.Н., Ершов Ф.И. Современные подходы к повышению эффективности терапии и профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций. Consilium Medicum. 2005;7(10):831-835.Меркулова Л.Н., Колобухина Л.В., Кистенева Л.Б., Исаева Е.И., Бурцева Е.И., Лукьянова Н.А., Комарова Т.Д., Кудряшова О.В., Машкова С.А., Полонский В.О., Оспельникова Т.П., Наровлянский А.Н., Ершов Ф.И. Терапевтическая эффективность Кагоцела при лечении больных неосложненным гриппом и гриппом, осложненным ангиной. Клиническая фармакология и терапия. 2002;11(5);21-23.Харламова Ф.С., Учайкин В.Ф., Бевза С.Л., Ершов Ф.И., Нестеренко В.Г., Сергеева Э.М., Легкова Т.П., Фельдфикс Л.И. Клиническая эффективность Кагоцела при ОРВИ со стенозирующим ларинготрахеитом у детей. Детские инфекции. 2008;(4):28-34.Вартанян Р.В., Сергеева Э.М., Чешик С.Г. Оценка терапевтической эффективности препарата Кагоцел у детей младшего и дошкольного возраста с острыми респираторными вирусными инфекциями. Детские инфекции. 2011;(1):36-41.Харламова Ф.С., Кладова О.В., Сергеева Э.М., Щербакова А.А., Яблонская К.П., Легкова Т.П., Фельдфикс Л.И., Рогова Л.А., Самсон О.С., Учайкин В.Ф. Клиническая эффективность препарата Кагоцел при гриппе и ОРВИ у детей с 2 до 6 лет. Детские инфекции. 2010;(4):34-41.Харламова Ф.С., Кладова О.В., Учайкин В.Ф., Чешик С.Г., Вартанян Р.В., Яблонская К.П. Метапневмовирусная и бокавирусная респираторные инфекции в структуре ОРВИ у детей. Детские инфекции. 2015;(2):5-11.Харламова Ф.С., Бевза С.Л., Нестеренко В.Г., Сергеева Э.М., Учайкин В.Ф. Профилактическая эффективность Кагоцела при острых респираторных заболеваниях у детей. Детские инфекции. 2009(4);34-40.Харламова Ф.С., Учайкин В.Ф., Кладова О.В., Сергеева Э.М., Нестеренко В.Г. Клиническая и профилактическая эффективность индуктора интерферона при ОРВИ у детей младшего дошкольного возраста. Педиатрическая фармакология. 2012;1(9);81-89.Фазылов В.Х., Ситников И.Г., Малышев Н.А., Силина Е.В., Шевченко С.Б., Еганян Г.А., Корсантия Б.М., Гроппа Л.Г. Влияние противовирусной терапии на частоту развития бактериальных осложнений и назначения антибактериальных препаратов для системного использования у пациентов с гриппом и ОРВИ (результаты когортного международного наблюдательного исследования). Антибиотики и химиотерапия. 2016;61(11-12):39-47.Попов А.Ф., Симакова А.И., Дмитренко М.Ю., Щелканов М.Ю. Повышение противогриппозной эффективности Осельтамивира (Тамифлю) и Умифеновира (Арбидола) путем сочетанного применения с Кагоцелом. Антибиотики и химиотерапия. 2017;62(1-2):25-29.Фазылов В.Х., Ситников И.Г., Силина Е.В. и др. Лечение ОРВИ и гриппа в рутинной клинической практике (результаты многоцентрового международного наблюдательного исследования FLU-EE). Терапевтический архив. 2016;11:61-68.