Terapevticheskii arkhivTerapevticheskii arkhivТерапевтический архив0040-36602309-5342LLC Obyedinennaya Redaktsiya3226310.17116/terarkh201789739-44Editorial articleПередовая статьяResearch ArticleAnalysis of VEGF-A/VEGFR1/VEGFR2 gene expression in patients with myelodysplastic syndromeАнализ экспрессии генов VEGF-A/VEGFR1/VEGFR2 у пациентов с миелодиспластическим синдромомKalitinN NКалитинН НDudinaG AДудинаГ АSemochkinS VСемочкинС ВKaramyshevaA FКарамышеваА ФФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава РоссииГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова ДЗ города Москвы»ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России15072017897VOL 89, NO7 ()ТОМ 89, №7 (2017)394410042020Copyright ©; 2017, Consilium MedicumCopyright ©; 2017, ООО "Консилиум Медикум"2017Consilium MedicumООО "Консилиум Медикум"https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/32263

Aim. To assess the significance of gene expression of the vascular endothelial growth factor-A (VEGF-A) and its interacting receptors VEGFR1 and VEGFR2 as potential diagnostic and prognostic molecular markers in patients with myelodysplastic syndrome (MDS). Materials and methods. A real time polymerase chain reaction (RT-PCR) assay was used to investigate the gene expression of VEGF-A, VEGFR1, and VEGFR2 in the mononuclear cell fractions obtained from 24 patients with MDS. Results. The expression of the 3 genes was identified in all the patients examined. There was the highest expression level of the VEGF-A gene (p<0.0001), whereas the expression of the VEGFR1 gene was higher than that of the VEGFR2 gene (p<0.001). The expression of the VEGF-A gene proved to be higher in patients at a higher risk of acute leukemia and positively correlated with the expression levels of the VEGFR1 gene (p<0.05) rather than that of the VEGFR2 gene. At the same time, patients with higher VEGFR1 gene expression had significantly lower overall survival rates (r=–0.5; p<0.05). Patients with intermediate-2 or high-risk acute leukemia showed an increase in the average expression levels of VEGF-A and VEGFR1 and a reduction in VEGFR2 expression. Conclusion. This investigation revealed correlations between the number of blast cells in patients with MDS and the expression levels of the VEGF-A gene and between the overall survival of patients with MDS and the expression levels of the VEGFR1 gene rather than those of the VEGF-A and VEGFR2 genes.

Резюме Цель исследования. Оценить значение экспрессии генов фактора роста VEGF-A и взаимодействующих с ним рецепторов VEGFR1 и VEGFR2 в качестве возможных диагностических и прогностических молекулярных маркеров у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС). Материалы и методы. Методом полимеразной цепной реакции в реальном времени (ПЦР-РВ) исследована экспрессия генов VEGF-A, VEGFR1 и VEGFR2 в мононуклеарных клеточных фракциях, полученных от 24 пациентов с МДС. Результаты. Экспрессия 3 генов выявлена у всех обследованных больных. Наиболее высокий уровень экспрессии отмечен для гена VEGF-A (p<0,0001), тогда как экспрессия гена VEGFR1 превалировала над экспрессией гена VEGFR2 (p<0,001). Уровни экспрессии гена VEGF-A оказались выше у пациентов с более высоким риском развития острого лейкоза и позитивно коррелировали с уровнями экспрессии гена VEGFR1 (p<0,05), но не VEGFR2. При этом пациенты с более высокой экспрессией гена VEGFR1 имели достоверно более низкую общую выживаемость (r=–0,5; p<0,05). У пациентов с промежуточным-2 и высоким риском развития острого лейкоза наблюдалась тенденция к увеличению средних уровней экспрессии VEGF-A и VEGFR1 и снижению экспрессии гена VEGFR2. Заключение. Проведенное исследование выявило корреляции между количеством бластных клеток у пациентов с МДС и уровнем экспрессии гена VEGF-A, а также между общей выживаемостью пациентов с МДС и уровнями экспрессии гена VEGFR1, но не генов VEGF-A и VEGFR2.

myelodysplastic syndromesVEGF-AVEGFR1and VEGFR2 gene expressionVEGFR1VEGFR2миелодиспластические синдромыэкспрессия генов VEGF-AСавченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Кохно А.В., Семочкин С.В., Афанасьев Б.В., Морозова Е.В., Грицаев С.В., Дудина Г.А., Ширин А.Д., Константинова Т.С., Самойлова О.С., Шатохин Ю.В., Троицкая В.В., Кузьмина Л.А., Обухова Т.Н., Двирнык В.Н., Ковригина А.М., Байков В.В. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению миелодиспластических синдромов взрослых (2015г.). Гематологияитрансфузиология. 2016;61(4S):1-32. https://doi.org/10.18821/0234-5730-2016-61-1Bejar R, Stevenson K, Abdel-Wahab O, Galili N, Nilsson B, Garcia-Manero G, Kantarjian H, Raza A, Levine R, Neuberg D, Ebert B. Clinical Effect of Point Mutations in Myelodysplastic Syndromes. New England Journal of Medicine. 2011;364(26):2496-2506. https://doi.org/10.1056/nejmoa1013343Papaemmanuil E, Gerstung M, Malcovati L, Tauro S, Gundem G, Van Loo P, Yoon C, Ellis P, Wedge D, Pellagatti A, Shlien A, Groves M, Forbes S, Raine K, Hinton J, Mudie L, McLaren S, Hardy C, Latimer C, Della Porta M, O’Meara S, Ambaglio I, Galli A, Butler A, Walldin G, Teague J, Quek L, Sternberg A, Gambacorti-Passerini C, Cross N, Green A, Boultwood J, Vyas P, Hellstrom-Lindberg E, Bowen D, Cazzola M, Stratton M, Campbell P. Clinical and biological implications of driver mutations in myelodysplastic syndromes. Blood. 2013;122(22):3616-3627. https://doi.org/10.1182/blood-2013-08-518886Odenike O, Anastasi J, Le Beau M. Myelodysplastic Syndromes. Clinics in Laboratory Medicine. 2011;31(4):763-784. https://doi.org/10.1016/j.cll.2011.08.005Garcia-Manero G. Myelodysplastic syndromes: 2014 update on diagnosis, risk-stratification, and management. American Journal of Hematology. 2014;89(1):97-108. https://doi.org/10.1002/ajh.23642Foucar K. Myelodysplastic/Myeloproliferative Neoplasms. American Journal of Clinical Pathology. 2009;132(2):281-289. https://doi.org/10.1309/ajcpj71ptvikgevtПрограммное лечение заболеваний системы крови. Под ред. Савченко В.Г. М.: Издательство Практика; 2012:87-113.Lindsley RC, Ebert BL. Molecular Pathophysiology of Myelodysplastic Syndromes. Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease. 2013;8(1):21-47. https://doi.org/10.1146/annurev-pathol-011811-132436Adams RH, Alitalo K. Molecular regulation of angiogenesis and lymphangiogenesis. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2007;8(6):464-478. https://doi.org/10.1038/nrm2183Lee T, Seng S, Sekine M, Hinton C, Fu Y, Avraham HK, Avraham S. Vascular Endothelial Growth Factor Mediates Intracrine Survival in Human Breast Carcinoma Cells through Internally Expressed VEGFR1/FLT1. PLoS Medicine. 2007;4(6):e186. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0040186Vincent L, Jin DK, Karajannis MA, Shido K, Hooper AT, Rashbaum WK, Pytowski B, Wu Y, Hicklin DJ, Zhu Z, Bohlen P, Niesvizky R, Rafii S. Fetal stromaldependent paracrine and intracrine vascular endothelial growth factor-a/vascular endothelial growth factor receptor-1 signaling promotes proliferation and motility of human primary myeloma cells. Cancer Research. 2005; 65:3185-3192.Wang ES, Teruya-Feldstein J, Wu Y, Zhu Z, Hicklin DJ, Moore MA. Targeting autocrine and paracrine VEGF receptor pathways inhibits human lymphoma xenografts in vivo. Blood. 2004; 104(9):2893-2902. https://doi.org/10.1182/blood-2004-01-0226Aguayo A, Kantarjian H, Estey E, Giles F, Verstovsek S, Manshouri T, Gidel C, O’Brien S, Keating M, Albitar M. Plasma vascular endothelial growth factor levels have prognostic significance in patients with acute myeloid leukemia but not in patients with myelodysplastic syndromes. Cancer. 2002;95(9):1923-1930. https://doi.org/10.1002/cncr.10900Verstovsek S, Estey E, Manshouri T, Giles F, Cortes J, Beran M, Rogers A, Keating M, Kantarjian H, Albitar M. Clinical relevance of vascular endothelial growth factor receptors 1 and 2 in acute myeloid leukaemia and myelodysplastic syndrome. British Journal of Haematology. 2002;118(1):151-156. https://doi.org/10.1046/j.1365-2141.2002.03551.xBrunning RD, Orazi A, Germing U. Myelodysplastic syndromes. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC Press; 2008:87-104.Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, Fenaux P, Morel P, Sanz G, Sanz M, Vallespi T, Hamblin T, Oscier D, Ohyashiki K, Toyama K, Aul C, Mufti G, Bennett J. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood. 1997; 89(6):2079-2088.Калитин Н.Н., Буравцова И.В. Корреляция экспрессии транскрипционного фактора RARα и генов VEGFR3-зависимой сигнальной системы при множественной миеломе. Клиническаяонкогематология. 2015;8(1):31-36.Podar K, Anderson KC. The pathophysiologic role of VEGF in hematologic malignancies: therapeutic implications. Blood. 2005;105(4):1383-1395. https://doi.org/10.1182/blood-2004-07-2909Schuch G, Machluf M, Bartsch G Jr, Nomi M, Richard H, Atala A, Soker S. In vivo administration of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its antagonist, soluble neuropilin-1, predicts a role of VEGF in the progression of acute myeloid leukemia in vivo. Blood. 2002;100(13):4622-4628. https://doi.org/10.1182/blood.v100.13.4622Aguayo A, Kantarjian H, Manshouri T, Gidel C, Estey E, Thomas D, Koller C, Estrov Z, O’Brien S, Keating M, Freireich E, Albitar M. Angiogenesis in acute and chronic leukemias and myelodysplastic syndromes. Blood. 2000;96(6):2240-2245.Wimazal F, Krauth M, Vales A, Böhm A, Agis H, Sonneck K, Aichberger K, Mayerhofer M, Simonitsch-Klupp I, Müllauer L, Sperr W, Valent P. Immunohistochemical detection of vascular endothelial growth factor (VEGF) in the bone marrow in patients with myelodysplastic syndromes: correlation between VEGF expression and the FAB category. Leukemia & Lymphoma. 2006; 47(3):451-460. https://doi.org/10.1080/10428190500353083Калитин Н.Н., Буравцова И.В. Дифференциальная экспрессия изоформ β2 и β4 гена рецептора ретиноевой кислоты RARβ в качестве возможного прогностического фактора при множественной миеломе. Вопросы онкологии. 2015;61(6):945-948.