Terapevticheskii arkhivTerapevticheskii arkhivТерапевтический архив0040-36602309-5342LLC Obyedinennaya Redaktsiya3220210.17116/terarkh201789546-52Editorial articleПередовая статьяResearch ArticleHepatitis C virus-associated cryoglobulinemic vasculitis: A 20-year experience with treatmentКриоглобулинемический васкулит, ассоциированный с вирусом гепатита С: 20-летний опыт леченияIgnatovaT MИгнатоваТ МKozlovskayaL VКозловскаяЛ ВGordovskayaN BГордовскаяН БChernovaO AЧерноваО АMilovanovaS YuМиловановаС ЮNovikovP IНовиковП ИNekrasovaT PНекрасоваТ ПBeketovaT VБекетоваТ ВMukhinN AМухинН АГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава РоссииФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Hасоновой»ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Hасоновой»ГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России15052017895VOL 89, NO5 ()ТОМ 89, №5 (2017)465210042020Copyright ©; 2017, Consilium MedicumCopyright ©; 2017, ООО "Консилиум Медикум"2017Consilium MedicumООО "Консилиум Медикум"https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/32202

Aim. To summarize the experience of a multidisciplinary therapy hospital in treating patients with hepatitis C virus (HCV)-associated cryoglobulinemic vasculitis (CV). Subjects and methods. Seventy-two patients (mean age, 49.4±10.3 years) with HCV-associated CV were examined and followed up for an average period of 2.8±3.6 years. The efficiency of traditional (corticosteroids ± cyclophosphamide) and selective (rituximab) immunosuppressive therapy (IST) was estimated in 31 and 15 observations, respectively, and that of antiviral therapy (AVT) in 25. Vasculitis activity was assessed using the Birmingham vasculitis activity score (BVAS). The patients’ survival was studied; multivariate logistic regression analysis was carried out. Results. 24 (33.4%) of the 72 patients had a stage of liver cirrhosis (LC). The pretreatment mean BVAS was 11.9±7.2 (range 2 to 36). Severe CV (BVAS ≥15) was present in 30.6% of the patients. AVT was accompanied by achievement of sustained virologic response in 48% of the patients, clinical remission in 68% and had an advantage over IST in relation to long-term treatment results. Rituximab was significantly more effective than traditional immunosuppressants (remission rates of 73 and 13%, respectively). Combined therapy (rituximab and AVT) was most effective in patients with severe forms of vasculitis. Sixteen patients died from complications of vasculitis (37.5%), infection (37.5%), and LC (25%). The factors adversely affecting prognosis were age >55 years (odds ratio (OR), 4.49), the presence of LC (OR, 3.68), renal failure (OR, 4.66) and the use of glucocorticosteroids (OR, 3.91). Conclusion. HCV-associated CV can determine the prognosis of chronic HСV infection. AVT is the treatment of choice in all patients with HСV-associated CV. AVT must be combined with rituximab therapy in patients with severe forms of vasculitis.

Резюме Цель исследования. Обобщить опыт многопрофильного терапевтического стационара в лечении больных криоглобулинемическим васкулитом (КВ), ассоциированным с вирусом гепатита С (HСV). Материалы и методы. Обследовали и наблюдали в среднем 2,8±3,6 года 72 больных хроническим гепатитом С (ХГС) с ассоциированным с HСV КВ (средний возраст 49,4±10,3 года). Эффективность традиционной (глюкокортикостероиды ± циклофосфамид) и селективной (ритуксимаб) иммуносупрессивной терапии (ИСТ) оценена в 31 и 15 наблюдениях соответственно, противовирусной терапии (ПВТ) — в 25. Активность васкулита оценивали с помощью BVAS (Birmingham vasculitis activity score). Изучали выживаемость больных, проводили многофакторный логистический регрессионный анализ. Результаты. У 24 (33,4%) из 72 больных имелась стадия цирроза печени (ЦП). Средняя оценка по BVAS до лечения составила 11,9±7,2 балла (от 2 до 36 баллов). Тяжелая форма КВ (BVAS ≥15 баллов) имелась у 30,6% больных. ПВТ сопровождалась достижением устойчивого вирусологического ответа у 48%, клинической ремиссии — у 68% больных и имела преимущество перед ИСТ в отношении отдаленных результатов лечения. Ритуксимаб оказался статистически значимо эффективнее традиционных иммуносупрессоров (ремиссия 73 и 13% соответственно). У больных с тяжелыми формами васкулита наиболее эффективна сочетанная терапия (ритуксимаб и ПВТ). Умерли 16 больных: от осложнений васкулита 37,5%, инфекции 37,5%, осложнений ЦП 25%. Факторами, негативно влияющими на прогноз, явились возраст >55 лет (отношение шансов — ОШ 4,49), наличие ЦП (ОШ 3,68), почечной недостаточности (ОШ 4,66) и применение глюкокортикостероидов (ОШ 3,91). Заключение. КВ, ассоциированный с HСV, может определять прогноз хронической инфекции HСV. ПВТ является терапией выбора у всех больных HСV КВ. У больных с тяжелыми формами васкулита ПВТ должна сочетаться с терапией ритуксимабом.

cryoglobulinemic vasculitishepatitis C virusantiviral therapyinterferon-αrituximabкриоглобулинемический васкулитвирус гепатита Спротивовирусная терапияинтерферон-αритуксимабFerri C, Zignego AL, Pileri SA. Cryoglobulins. J Clin Pathol. 2002;55(1):4-13. doi:10.1136/jcp.55.1.4Игнатова Т.М., Апросина З.Г., Серов В.В., Мухин Н.А., Крель П.Е., Семенкова Е.Н., Попова И.В., Танащук Е.Л. Внепеченочные проявления хронического гепатита С. Терапевтический архив. 1998;11:9-16.Cacoub P, Gragnani L, Comarmond C, Zignego AL. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C virus infection. Dig Liver Dis. 2014;46:165-173. doi:10.1016/j.dld.2014.10.005Милованова С.Ю., Козловская Л.В., Гордовская Н.Б. Полиморфизм клинических проявлений криоглобулинемического васкулита, ассоциированного с хроническим гепатитом С. Альманах клинической медицины. 2014;30:46-51. doi:10.18786/2072-0505-2014-30-46-51Saadoun D, Landau DA, Calabrese L H, Cacoub P P. Hepatitis C-associated mixed cryoglobulinaemia:a crossroad between autoimmunity and lymphoproliferation. Rheumatol. 2007;46(8): 1234-1242. doi:10.1093/rheumatology/kem132Мухин Н.А., Козловская Л.В., Малышко Е.Ю., Гордовская Н.Б., Варшавский В.А., Игнатова Т.М. Криоглобулинемический нефрит, ассоциированный с хронической инфекцией вируса гепатита С. Тер. архив. 2000;6:5-9.Garini G, Allegri L, Iannuzzella F, Vaglio A, Buzio C. HCV-related cryoglobulinemic glomerulonephritis: implications of antiviral and immunosuppressive therapies. Acta Biomed. 2007;78:51-59. doi:10.7175/cmi.v1i4.599Гордовская Н.Б., Козловская Л.В., Милованова С.Ю., Игнатова Т.М., Коротчаева Ю.В. Криоглобулинемический васкулит с поражением почек, ассоциированный с вирусом гепатита С: современные возможности лечения. Тер. архив. 2013;6:78-84.Ferri C, Sebastiani M, Giuggioli D, Cazzato M, Longombardo G, Antonelli A, Puccini R, Michelassi C, Zignego AL. Mixed cryoglobulinemia: demographic, clinical and serologic features and survival in 231 patients. Semin Arthritis Rheum. 2004;33(6):366-374. doi:10.1016/j.semarthrit.2003.10.001Saadoun D, Resche-Rigon M, Thibault V, Piette J-C, Cacoub P. Antiviral therapy for hepatitis C virus— associated mixed cryoglobulinemia vasculitis:A long-term followup study. Arthritis& Rheumatism. 2006;54(11):3696-3706. doi:10.1002/art.22168Saadoun D, Resche-Rigon M, Sene D, Terrier B, Karras A, Perard L, Schoindre Y, Coppere B, Blanc F, Musset L, Piette J-C, Rosenzwajg M, Cacoub P. Rituximab plus Peg-interferon-α/ribavirin compared with Peg-interferon-α/ribavirin in hepatitis C—related mixed cryoglobulinemia. Blood. 2010;116(3):326-334. doi:10.1182/blood-2009-10-248518Sneller MC, Hu Z, Langford CA. A randomized controlled trial of rituximab following failure of antiviral therapy for hepatitis C virus-associated cryoglobulinemic vasculitis. Arthritis &Rheumatism. 2012;64(3):835-842. doi:10.1002/art.34322Terrier B, Semoun O, Saadoun D, Sène D. Resche-Rigon M, Cacoub P. Prognostic factors in patients with hepatitis C virus infection and systemic vasculitis. Arthritis & Rheumatism. 2011; 63(6):1748-1757. doi:10.1002/art.30319Васильев В.И., Пальшина С.Г., Логвиненко Т.Н., Сафонова Т.Н., Родионова Е.Б., Варламова Е.Ю, Некрасова Т.П., Раденска-Лоповок С.Г., Пробатова Н.А., Александрова Е.Н., Насонов Е.Л. Криоглобулинемический васкулит, ассоциированный с вирусом гепатита С. Тер.архив. 2012;84(5):35-42.De Vita S, Soldano F, Isola M, Monti G, Gabrielli A, Tzioufas A, Ferri C, Ferraccioli G F, Quartuccio L, Corazza L, De Marchi G, Casals M R, Voulgarelis M, Lenzi M, Saccardo F, Fraticelli P, Mascia MT, Sansonno D, Cacoub P, Tomsic M, Tavoni A, Pietrogrande M, Zignego A. L, Scarpato S, Mazzaro C, Pioltelli P, Steinfeld S, Lamprecht P, Bombardieri S, Galli M. Preliminary classification criteria for cryoglobulinemic vasculitis. Annals of the Rheumatic Diseases. 2011;70(7):1183-1190. doi:10.1136/ard.2011.150755Dammacco F, Sansonno D. Therapy for hepatitis C virus-related cryoglobulinemic vasculitis. N Engl J Med. 2013;369:1035-1045. doi:10.1056/NEJMra1208642Игнатова Т.М., Мухин Н.А. Современные возможности лечения криоглобулинемического васкулита и В-клеточной лимфомы, обусловленных вирусом гепатита С. Тер. архив. 2012;84(11):81-88.Ignatova T, Chernova O, Novikov P, Moiseev S. HCV-associated cryoglobulinemic vasculitis:triple/dual antiviral treatment and/or rituximab? Ann Rheum Dis. 2014;73(9):e58. doi:10.1136/annrheumdis-2014-205997Мухин Н.А., Новиков П.И., Моисеев С.В., Игнатова Т.М., Козловская Л.В., Семенкова Е.Н., Фомин В.В., Гуляев С.В., Краснова Т.Н., Стрижаков Л.А., Янушкевич Т.Н., Панасюк В.В., Никифорова Н.В., Росщупкина С.В., Сорокин Ю. Д., Мешков А.Д., Дубровская Л.В., Жабина Е.С., Парфенова С.А., Кузнецова Е.И., Лопатина И.А. Оценка краткосрочной эффективности и безопасности биологических препаратов при различных ревматических заболеваниях — опыт многопрофильного терапевтического стационара Научно-практическая ревматология. 2013;51(2):138-144. doi:10.14412/1995-4484-2013-640Милованова С.Ю., Лопаткина Т.Н., Козловская Л.В., Краснова Т.Н. Моноклональные антитела к В-лимфоцитам (ритуксимаб) в лечении HCV-ассоциированного криоглобулинемического гломерулонефрита. Тер. архив. 2007;79(6):37-43.Игнатова Т.М., Милованова С.Ю., Чернова О.А., Байджанова Ж. В-лимфома у больной хроническим гепатитом С и смешанной криоглобулинемией 2 типа. Тер. архив. 2011; 83(4):69-71.Игнатова Т.М., Чернова О.А., Гайдашева Е.В. Лечение ритусимабом НСV-криоглобулинемического васкулита с тяжелым язвенно-некротическим поражением кожи. Клиническая медицина. 2012;90(5):64-66.Игнатова Т.М., Чернова О.А., Бурневич Э.З., Милованова С.Ю. Успешное лечение HCV-криоглобулиенмического васкулита тяжелого течения с помощью CD-20 моноклональных антител и противовирусных препаратов. Клиническая медицина. 2014;92(8):62-64.Mukhtyar C, Lee R, Broun D, Carruthers D, Dasgupta B, Dubey S, Flossmann O, Hall C, Hollywood J, Jayne D, Jones R, Lanyon P, Muir A, Scott D, Young L, Luqmani RA. Modification and validation of the Birmingham vasculitis activity score (Version 3). Annals of the Rheumatic Diseases. 2009;68:1827-1832. doi:10.1136/ard.2008.101279Tasleem S, Sood GK. Hepatitis C associated B-cell non-Hodgkin lymphoma: clinical features and the role of antiviral therapy. Journal of Clinical and Translational Hepatology. 2015;3(2):134-139. doi:10.14218/JCTH.2015.00011De Vita S, Quartuccio L, Isola M, Mazzaro C, Scaini P, Lenzi M, Campanini M, Naclerio C, Tavoni A, Pietrogrande M, Ferri C, Mascia M T, Masolini P, Zabotti A, Maset M, Roccatello D, Zignego A L, Pioltelli P, Gabrielli A, Filippini D, Perrella O, Migliaresi S, Galli M, Bombardieri S, Monti G. A randomized controlled trial of rituximab for the treatment of severe cryoglobulinemic vasculitis. Arthritis Rheumatism. 2012;64(3):843-896. doi:10.1002/art.34331Terrier B, Saadoun D, Sène D, Sellam J, Pérard L, Coppéré B, Karras A, Blanc F, Buchler M, Plaisier E, Ghillani P, Rosenzwajg M, Cacoub P. Efficacy and tolerability of rituximab with or without PEGylated interferon alfa-2b plus ribavirin in severe hepatitis C virus-related vasculitis:long-term followup study of thirty-two patients. Arthritis& Rheumatism. 2009;60(8):2531-2540. doi:10.1002/art.24703Cacoub P, Lidove O, Maisonobe T, Duhaut P, Thibault V, Ghillani P, Myers R P, Leger J M, Servan J, Piette J-C. Interferon-alpha and ribavirin treatment in patients with hepatitis C virus-related systemic vasculitis. Arthritis Rheum. 2002;46(12):3317-3326. doi:10.1002/art.10699Mazzarro C, Monti G., Saccardo F, Zignego AL, Ferri C, De Vita S, Gabrielli A, Lenzi M, Donada C, Galli M, Pietrogrande M, Pozzato G. Efficacy and safety of peginterferon alfa-2b plus ribavirin for HCV-positive mixed cryoglobulinemia:a multicentre open-label study. Clinical and Experimental Rheumatology. 2011;29(6):933-941.Dammacco F, Tucci FA, Lauletta G, Gatti P, Gatti P, De Re V, Conteduca V, Sansonno S, Russi S, Mariggio M A, Chironna M, Sansonno D. Pegylated interferon-alpha, ribavirin, and rituximab combined therapy of hepatitis C virus-related mixed cryoglobulinemia: a long-term study. Blood. 2010;116(3):343-353. doi:10.1182/blood-2009-10-245878Urraro T, Gragnani L, Piluso A, Fabbrizzi A, Monti M, Fognani E, Boldrini B, Ranieri J, Zignego L. Combined treatment with antiviral therapy and rituximab in patients with mixed cryoglobulinemia: review of the literature and report of a case using direct antiviral agents-based antihepatitis C virus therapy. Case Reports in Immunology. 2015;2015:1-5. doi:10.1155/2015/816424Sise ME, Bloom AK, Wisocky J, Lin MV, Gustafson JL, Lundquist AL, Steele D, Thiim M, William WW, Hashemi N, Kim AY, Thadhani R, Chung RT. Treatment of hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia with sofosbuvir-based direct-acting antiviral agents. Hepatology. 2015;63(2):408-417. doi:10.1002/hep.28297Игнатова Т.М, Лопаткина Т.Н., Чуланов В.П., Гайдашева Е.В., Бацких С.Н., Михайловская Г.В., Абдурахманов Д.Т., Карпов С.Ю., Никулкина Е.Н., Чернова О.А. Отдаленные результаты противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С, достигших стойкого вирусологического ответа. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2013;23(4):30-36.Halfon P, Bourlière M, Ouzan D, Sène D, Saadoun D, Khiri H, Penaranda G, Martineau A, Oules V, Cacoub P. Occult hepatitis C virus infection revisited with ultrasensitive real-time PCR assay. Journal of Clinical Microbiology. 2008;46(6):2106-2108.Shiffnan ML, Benhamou Y. Cure of HCV related liver disease. Liver International. 2015;35(Suppl.1):71-77. doi:10.1111/liv.12734Landau DA, Scerra S, Sene D, Resche-Rigon M, Saadoun D, Cacoub P. Causes and predictive factors of mortality in cohort of patients with hepatitis C virus-related cryoglobulinemic vasculitis treated with antiviral therapy. J Rheumatology. 2010;37(3):615-621. doi:10.3899/jrheum.090790