Terapevticheskii arkhivTerapevticheskii arkhivТерапевтический архив0040-36602309-5342LLC Obyedinennaya Redaktsiya31699Editorial articleПередовая статьяResearch ArticleAn immune response and an alveolar macrophage phenotype in asthma, gastroesophageal reflux disease and their concurrenceИммунный ответ и фенотип альвеолярных макрофагов при бронхиальной астме, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и их сочетанииMaevI VМаевИ ВLyaminaS VЛяминаС ВМalyshevaE VМалышеваЕ ВYurenevG LЮреневГ ЛMalyshevI YuМалышевИ Ю«Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России15032015873VOL 87, NO3 ()ТОМ 87, №3 (2015)344110042020Copyright ©; 2015, Consilium MedicumCopyright ©; 2015, ООО "Консилиум Медикум"2015Consilium MedicumООО "Консилиум Медикум"https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/31699

Aim. To test the hypothesis that an impaired pulmonary immune response in asthma, gastroesophageal reflux disease (GERD) and their concurrence of these diseases is largely determined by disordered alveolar macrophage (AM) reprogramming and to assess the pulmonary immune response and an AM phenotype in patients with asthma, GERD and their concurrence. Subjects and methods. The levels of proinflammatory M1 cytokines, such as IL-1β, IL-8, IL-12p70, IFN-γ, TNF-α, and TNF-β, anti-inflammatory М2 cytokines, such as IL-4, IL-5, and IL-10, and bivalent М1/М2 cytokines, such as IL-2 and IL-6, were determined in bronchoalveolar lavage fluid (BALF) and AM culture medium. Results. Serious deformations in the pulmonary immune response were first detected in patients with mixed pathology towards to an anti-inflammatory M2 phenotype. The change in the pulmonary immune response phenotype in GERD towards M1 and in comorbidity towards M2 was coincident with that of the AM phenotype. In asthma, the change in the pulmonary immune response phenotype occurred towards to M2 and that in the intrinsic AM phenotype did towards M1. This phenotype is likely to form a proinflammatory component and to cause an asthma exacerbation. Conclusion. Analysis of the spectrum of cytokines in BALF and produced by macrophages in asthma, GERD and their concurrence validated the hypothesis that impaired pulmonary immune responses in these diseases are associated with disordered AM reprogramming. The findings also suggest that therapy for the inflammatory component in these diseases should be performed by taking into account the specificity of the cytokine structure of an immune response and the phenotypic heterogeneity of immune cells.

Цель исследования. Проверка гипотезы, согласно которой нарушение иммунного ответа в легких при бронхиальной астме (БА), гастроэзофагальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и сочетании этих заболеваний во многом определяются нарушенным репрограммированием альвеолярных макрофагов (АМ), а также оценка иммунного ответа в легких и фенотипа АМ у больных БА, ГЭРБ при их сочетании. Материалы и методы. В бронхоальвеолярной лаважной жидкости (БАЛЖ) и среде культивирования АМ определяли содержание провоспалительных цитокинов М1: IL-1β, IL-8, IL-12p70, IFN-γ, TNF-α и TNF-β; противовоспалительных цитокинов М2: IL-4, IL-5 и IL-10 и бивалентных цитокинов М1/М2: IL-2 и IL-6. Результаты. Впервые выявлены серьезные деформации иммунного ответа в легких у больных с сочетанной патологией в сторону противовоспалительного фенотипа М2. Изменение фенотипа иммунного ответа в легких при ГЭРБ в сторону варианта М1 и при сочетанной патологии в сторону варианта М2 совпадало с изменением фенотипа АМ. При БА изменение фенотипа иммунного ответа в легких происходило в сторону варианта М2, а изменение собственного фенотипа АМ — в сторону М1. Данный фенотип, вероятно, формирует провоспалительный компонент и может провоцировать обострение БА. Заключение. Анализ спектра цитокинов в БАЛЖ и продуцируемых макрофагами при БА, ГЭРБ и их сочетании подтвердил гипотезу, что нарушения иммунных ответов в легких при этих заболеваниях связаны с нарушением репрограммирования АМ. Полученные данные также указывают на то, что терапию воспалительного компонента при этих заболеваниях необходимо проводить с учетом специфичности цитокиновой структуры иммунного ответа и фенотипической неоднородности иммунных клеток.

asthmagastroesophageal reflux diseaselungimmunitycytokinesalveolar macrophagesreprogrammingбронхиальная астмагастроэзофагеальная рефлюксная болезньлегкиеиммунитетцитокиныальвеолярные макрофагирепрограммирование«Стратегия развития медицинской науки в Российской Федерации на период до 2025 года», Министерство здравоохранения Российской Федерации. Утв. распоряжением Правительства Российской Федерации от 28 декабря 2012 г. №2580-р.Нувахов Б. На пути к медицине персонализированной. Мед газета 22.01.2014; №4.Корабельников Д.И., Чучалин А.Г. Бронхиальная астма и сопутствующие заболевания органов пищеварения. Пульмонология 2002; 5: 87—92.Маев И.В., Юренев Г.Л., Бурков С.Г. и др. Бронхолегочные и орофарингеальные проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Consilium medicum. Гастроэнтерология (Прилож. к журн. Consilium medicum) 2006; 2: 22—27.Чучалин А.Г. Стандарты по диагностике и лечению больных хронической обструктивной болезнью легких (ATS/ERS, пересмотр 2004 г.). Под ред. А.Г. Чучалина: пер. с англ. М: Атмосфера 2005; 96.Kidd P. Th1/Th2 Balance: The Hypothesis, its Limitations, and Implications for Health and Disease. Altern Med Rev 2003; 8 (3): 223—246.Martinez F.O., Sica A., Mantovani A., Locati M. Macrophage activation and polarization. Front Biosci 2008; 1 (13): 453—461.Mantovani A., Sica A., Sozzani S. et al. The chemokine system in diverse forms of macrophage activation and polarization. Trends in Immunol 2004; 25 (12): 677—686.Mantovani A., Sica A., Locatti A. New vistas on macrophage differentiation and activation. Eur J Immunol 2006; 37 (1): 14—16.Thum T., Erpenbeck V.J., Moeller J. et al. Expression of xenobiotic metabolizing enzymes in different lung compartments of smokers and non-smokers. Environmental Health Perspectives 2006; 114 (11): 1655—1661.Orosi Р., Nugent К. Studies of phagocytic and killing activities of alveolar macrophages in patients with sarcoidosis. Lung 1993; 171 (4): 225—233.Good Laboratory Practices (GLP) for Non-Clinical Laboratory Studies 21 CFR Part 58; http://www.fda.gov/ohrms/dockets/98fr/980335s1.pdf.Mosser D.M., Edwards J.P. Exploring the full spectrum of macrophage activation. Nature Rev Immunol 2008; 8 (12): 958—969.Liao W., Lin J.X., Leonard W.J. IL-2 family cytokines: new insights into the complex roles of IL-2 as a broad regulator of T helper cell differentiation. Curr Opin Immunol 2011; 23 (5): 598—604.Diehl S., Rincón M. The two faces of IL-6 on Th1/Th2 differentiation. Mol Immunol 2002; 39 (9): 531—536.The BAL Cooperative Group Steering Committee. Bronchoalveolar lavage constituents in healthy individuals, idiopathic pulmonary fibrosis, and selected comparison groups. Am Rev Respir Dis 1990; 141: S169—S202.Fitzgerald R.C., Onwuegbusi B.A., Bajaj-Elliott М. et al. Diversity in the oesophageal phenotypic response to gastro-oesophageal reflux: immunological determinants. Gut 2002; 50 (4): 451—459.St-Laurent J., Turmel V., Boulet L.-Ph., Bissonnette E. Alveolar macrophages subpopulations in bronchoalveolar lavage and induced sputum of asthmatic and control subjects. J Asthma 2009; 46 (1): 1—8.Woodruff P.G., Modrek B., Choy D.F. et al. T-helper type 2-driven inflammation defines major subphenotypes of asthma. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180 (5): 388—395.Li J., Yin Q., Wu H. Structural basis of signal transduction in the TNF receptor superfamily. Adv Immunol 2013; 119: 135—153.Napetschnig J., Wu H. Molecular basis of NF-κB signaling. Ann Rev Biophys 2013; 42: 443—468.Foster M., Samman S. Zinc and regulation of inflammatory cytokines: implications for cardiometabolic disease. Nutrients 2012; 4 (7): 676—694.Маев И.В., Лямина С.В., Калиш С.В. и др. Функциональная активность альвеолярных макрофагов у больных бронхиальной астмой и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Клин мед 2013; 6: 41—47.Sica A., Mantovani A. Macrophage plasticity and polarization: in vivo veritas. J Clin Invest 2012; 122 (3): 787—795.Global initiative for asthma. 2007.