Terapevticheskii arkhivTerapevticheskii arkhivТерапевтический архив0040-36602309-5342LLC Obyedinennaya Redaktsiya31554Editorial articleПередовая статьяResearch ArticleSuccessful treatment of a patient with two hematologic tumors: double-hit lymphoma and acute myelomonoblastic leukemiaУспешное лечение больного с двумя гематологическими опухолями: "double-hit"-лимфомой и острым миеломонобластным лейкозомLukinaA EЛукинаА Еanna.lukina1@gmail.comBariakhE AБаряхЕ Аebaryakh@gmail.comKravchenkoS KКравченкоС Кkrav@blood.ruNareĭkoM VНарейкоМ Вnareyko@yandex.ruKuz'minaL AКузьминаЛ Аkuzlara@rambler.ruParovichnikovaE NПаровичниковаЕ Нelenap@blood.ruObukhovaT NОбуховаТ Нobukhova_t@mail.ruKovriginaA MКовригинаА Мkovrigina.alla@gmail.comMagomedovaA UМагомедоваА Уmaminat@mail.ruФГБУ "Гематологический научный центр" Минздрава России, Москва15072014867VOL 86, NO7 ()ТОМ 86, №7 (2014)808410042020Copyright ©; 2014, Consilium MedicumCopyright ©; 2014, ООО "Консилиум Медикум"2014Consilium MedicumООО "Консилиум Медикум"https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/31554

Double-hit (DH) lymphoma, an extremely aggressive variant of B-cell lymphoma, is accompanied by chromosomal abnormalities leading to the activation of a few oncogenes, one of which is the c-MYC gene in conjunction with BCL2 or BCL6 gene rearrangements. There are most common cases of MYC/8q24 and BCL2/18q21 gene rearrangements (MYC/BCL-2 DH lymphoma). The tumor is characterized by an aggressive clinical course and a poor response to chemotherapy (CT). The median survival in patients with DH lymphomas varies from 4.5 to 18 months. Such patients are generally resistant to CHOP-21 and R-CHOP-21 therapy regimens. For the treatment of patients with DH lymphoma, the Hematology Research Center, Ministry of Health of the Russian Federation, chose an original BL-M-04 polychemotherapy (PCT) protocol in combination with rituximab, followed by autologous stem cell transplantation (allo-SCT). The paper describes the experience in successfully treating a patient with two hematologic tumors: 1) MYC/BCL-2 DH lymphoma with high-dose PCT cycles, followed by allo-SCT, and 2) a metachronously developed second tumor (acute myelomonoblastic leukemia (AMML)) with CT cycles, followed by auto-SCT. The incidence of tumors induced by the previous high-dose CT for aggressive lymphomas for 10 years is 0.7 to 10%. As a rule, the development of secondary AMML is preceded by a history of myelodysplastic syndrome (MDS); characteristic chromosomal abnormalities (deletions of the long arm of chromosomes 5 and 7) are detectable. In this case, the follow-up was 3 months before the development of AMML, during this period the patient was not found to have laboratory signs of MDS (anemia, thrombocytopenia) or chromosomal abnormalities associated with secondary MDS/AML. The presence of a leukemic stem cell is associated with the occurrence and development of hemoblastosis; that of the similar cell populations that may cause B-cell lymphomas remains uncertain. The described case may have defect in a hematopoietic stem cell that gives rise to both germs of hematopoiesis, as well as complete donor chimerism of bone marrow hematopoiesis, which gives hope to long-term remission in both DH lymphoma and AMML.

Аннотация "Double-hit" (DH)-лимфома - чрезвычайно агрессивный вариант В-клеточной лимфомы, сопровождается хромосомными нарушениями, приводящими к активации нескольких онкогенов, один из которых ген с-MYC в сочетании с перестройкой генов BCL2 или BCL6. Наиболее часто встречаются случаи с реаранжировкой генов MYC/8q24 и BCL2/18q21 (MYC/BCL2 DH-лимфома). Опухоль характеризуется агрессивным клиническим течением и плохим ответом на химиотерапию (ХТ). Медиана продолжительности жизни больных DH-лимфомами варьирует от 4,5 до 18 мес. Как правило, такие пациенты резистентны к применению режимов терапии по схемам CHOP-21, R-CHOP-21. В Гематологическом научном центре МЗ РФ для лечения больных DH-лимфомой выбран оригинальный протокол полихимиотерапии (ПХТ) ЛБ-М-04 в комбинации с ритуксимабом с последующим выполнением трансплантации аутологичных стволовых клеток крови (ауто-ТСКК). В статье представлен опыт успешного лечения пациента с двумя гематологическими опухолями: MYC/BCL2 DH-лимфомы - высокодозными курсами ПХТ с последующей ауто-ТСКК и метахронно-развившейся второй опухоли (острого миеломонобластного лейкоза - ОММЛ) - курсами ХТ с последующей ауто-ТСКК. Частота возникновения опухолей, индуцированных предшествующей высокодозной ХТ агрессивных лимфом в течение 10 лет, составляет от 0,7 до 10%. Как правило, развитию вторичного ОММЛ предшествует анамнез миелодиспластического синдрома (МДС), выявляются характерные хромосомные нарушения (делеции длинного плеча 5-й и 7-й хромосом). В данном случае период наблюдения за пациентом составил 3 мес до развития ОММЛ, в который у больного не отмечено лабораторных признаков МДС (анемии, тромбоцитопении), не обнаруживались хромосомные нарушения, ассоциированные с вторичным МДС/ОММЛ. Существование стволовой лейкемической клетки ассоциировано с началом и развитием гемобластоза; существование похожих клеточных популяций, которые могут приводить к развитию В-клеточных лимфом, остается неопределенным. Возможно, в представленном случае имелся дефект стволовой гемопоэтической клетки, давшей начало обоим росткам гемопоэза, полный донорский химеризм костномозгового кроветворения, что дает надежду на длительную ремиссию как DH-лимфомы, так и ОММЛ.

double-hit lymphomaacute myelomonoblastic leukemiapolychemotherapy"Double-hit"-лимфомаострый миеломонобластный лейкозполихимиотерапияSwerdlow S.H., Campo E., Jaffe E.S. et al. (eds). B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues 2008; 265-266.Aukema S.M., Siebert R., Schuuring E. et al. Double-hit B-cell lymphomas. Blood 2012; 117: 2319-2331.Slack G.W., Gascoyne R.D. MYC and aggressive B-cell lymphoma. Adv Anat Pathol 2011; 18: 219-228.Li S., Lin P., Fayad L.E. et al. B-cell lymphomas with MYC/8q24 rearrangements and IGH BCL2/t(14;18)(q32;q21): an aggressive disease with heterogeneous histology, germinal center B-cell immunophenotype and poor outcome. Mod Pathol 2011; 25 (1): 145-156.Foot N.J., Dunn R.G., Geoghegan H. et al. Fluorescence in situ hybridisation analysis of formalin-fixed paraffin-embedded tissue sections in the diagnostic work-up of non-Burkitt high grade B-cell non-Hodgkin's lymphoma: a single center's experience. J Clin Pathol 2011; 64 (9): 802-808.Fanidi A., Harrington E.A., Evan G.I. Cooperative inreactions between c-myc and BCL2 protooncogenes. Nature 1992; 359: 554-556.Le Gouill S., Talmant P., Touzeau C. et al. The clinical presentation and prognosis of diffuse large B-cell lymphoma with t(14;18) and 8q24/c-MYC rearrangement. Haematologica 2007; 92 (10): 1335-1342.Tomita N. BCL2 and MYC Dual-Hit Lymphoma/Leukemia. J Clin Exp Hematopathol 2011; 51 (1): 7-12.Johnson N.A., Savage K.J., Ludkovski O. et al. Lymphomas with concurrent BCL2 and MYC translocations: the critical factors associated with survival. Blood 2009; 114 (11): 2273-2279.Snuderl M., Kolman O.K., Chen Y.B. et al. B-cell lymphomas with concurrent IGH-BCL2 and MYC rearrangements are aggressive neoplasms with clinical and pathologic features distinct from Burkitt lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma. Am J Surg Pathol 2010; 34 (3): 327-340.Hoeller S., Copie-Bergman C. Grey Zone Lymphomas: Lymphomas with Intermediate Features. Advances in Hematology 2012.Tauro S., Cochrane L., Lauritzsen G.F. et al. Dose-intensified treatment of Burkitt lymphoma and B-cell lymphoma unclassifiable, (with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma) in young adults (<50 years): A comparison of two adapted BFM protocols. Am J Hematol 2010; 85 (4): 261-263.Kobayashi T., Tsutsumi Y., Sakamoto N. et al. Double-hit Lymphomas Constitute a Highly Aggressive Subgroup in Diffuse Large B-cell Lymphomas in the Era of Rituximab. Jpn J Clin Oncol 2012; 42 (11): 1035-1042.Howlett C., Goy A. Zielonka T. et al. Dose Intensive Induction Followed By Allogeneic Stem Cell Transplantation More Than Doubles Progression-Free and Overall Survival In "Double-Hit" Lymphoma (DHL). Blood 2013; 122 (21): 2141.Greenwood W., Armytage T., Fay K. et al. Outcome of allogeneic stern cell transplantation for non-Hodgkin lymphoma with concurrent MYC and BCL2 translocation: a single centre retrospective analysis. Hematol Oncol 2013; 31: 103-104.Барях Е.А., Обухова Т.Н., Звонков Е.Е., Кравченко С.К. Лимфома Беркитта: клиника, диагностика и лечение. Гематол и трансфузиол 2005; 6: 30-36.Барях E.A., Звонков E.E., Кременецкая А.М. и др. Лечение беркиттоподобной лимфомы взрослых. Тер арх 2006; 7: 53-58.Воробьев И.А., Кравченко С.К., Губкин А.В. и др. Высокодозная терапия лимфомы Беркитта у пациентов старше 40 лет. Тер арх 2008; 7: 9-18.Greene M.H., Young R.C., Merrill J.M., DeVita V.T. Evidence of a treatment dose response in acute nonlymphocytic leukemias which occur after therapy of non-Hodgkin's lymphoma. Cancer Res 1983; 43 (4): 1891-1898.Pedersen-Bjergaard J., Ersboll J., Sorensen H.M. et al. Risk of acute nonlymphocytic leukemia and preleukemia in patients treated with cyclophosphamide for non-Hodgkin's lymphomas: Comparison with results obtained in patients treated for Hodgkin's disease and ovarian carcinoma with other alkylating agents. Ann Intern Med 1985; 103: 195-200.Armitage J.O., Carbone P.P., Connors J.M. et al. Treatment-Related Myelodysplasia and Acute Leukemia in Non-Hodgkin's Lymphoma Patients. J Clin Oncol 2003; 21 (5): 897-906.Le Beau M.M., Albain K.S., Larson R.A. et al. Clinical and cytogenetic correlations in 63 patients with therapy-related myelodysplastic syndromes and acute nonlymphocytic leukemia: Further evidence for characteristic abnormalities of chromosomes no. 5 and 7. J Clin Oncol 1986; 4: 325-345.Домрачева Е.В., Асеева Е.А., Удовиченко А.И., Обухова Т.Н. Индуцированные лейкозы, их связь с воздействием радиации. Радиац биол 2002; 6: 715-719.Whang-Peng J., Young R.C., Lee E.C. et al. Cytogenetic studies in patients with secondary leukemia/dysmyelopoietic syndrome after different treatment modalities. Blood 1988; 71: 403-414.Pedersen-Bjergaard J., Philip P. Balanced translocations involving chromosome bands 11q23 and 21q22 are highly characteristic of myelodysplasia and leukemia following therapy with cytostatic agents targeting at DNA-topoisomerase II. Blood 1991; 78: 1147-1148.Larson R.A., Le Beau M.M., Ratain M.J., Rowley J.D. Balanced translocations in ving chromosome bands 11q23 and 21q22 in therapy-related leukemia. Blood 1992; 79:1892-1893.Rowley J.D., Reshmi S., Sobulo O. et al. All patients with the t(11;16)(q23;p13.3) that in ves MLL and CBP have treatment-related hematologic disorders. Blood 1997; 90: 535-541.Super H.J., McCabe N.R., Thirman M.J. et al. Rearrangements of the MLL gene in therapy-related acute myeloid leukemia in patients previously treated with agents targeting DNA-topoisomerase II. Blood 1993; 82: 3705-3711.Thirman M.J., Larson R.A. Therapy-related myeloid leukemia. Hematol Oncol Clin North Am 1996; 10: 293-320.Le Beau M.M., Albain K.S., Larson R.A. et al. Clinical and cytogenetic correlations in 63 patients with therapy-related myelodysplastic syndromes and acute nonlymphocytic leukemia: Further evidence for characteristic abnormalities of chromosomes no. 5 and 7. J Clin Oncol 1986; 4: 325-345.Pedersen-Bjergaard J., Philip P. Cytogenetic characteristics of therapy related acute nonlymphocytic leukaemia, preleukaemia and acute myeloproliferative syndrome: Correlation with clinical data for 61 consecutive cases. Br J Haematol 1987; 66: 199-207.Andersen M.K., Larson R.A., Mauritzson N. et al. Therapy-related MDS or AML with INV (16) or T(15;17): Characteristics and relation to type of primary therapy - Preliminary results from the international workshop on leukemia karyotype and prior treatment. Genes Chromosomes Cancer 2002; 33 (4): 395.Мисюрин А.В. Молекулярный патогенез миелопролиферативных заболеваний. Клин онкогематол 2009; 3: 211-219.Martinez-Climent J.A., Fontan L., Prosper F. et al. Lymphoma stem cells: enough evidence to support their existence? Haematologica 2010; 95 (2): 293-302.