Terapevticheskii arkhiv

Терапевтический архив

0040-36602309-5342

LLC Obyedinennaya Redaktsiya

31482

Editorial article

Передовая статья

Research Article

Long-term follow-up of patients with refractory systemic lupus erythematosus during rituximab treatment

Длительное наблюдение больных с рефрактерной системной красной волчанкой на фоне лечения ритуксимабом

Tsanian

M É

Цанян

М Э

maridoc@bk.ru

Solov'ev

S K

Соловьев

С К

Torgashina

A V

Торгашина

А В

Aleksandrova

E N

Александрова

Е Н

Radenska-Lopovok

S G

Раденска-Лоповок

С Г

Nikolaeva

E V

Николаева

Е В

Khrennikov

Ia B

Хренников

Я Б

Nasonov

E L

Насонов

Е Л

ФГБУ "НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой" РАМН, Москва

15052014

865

VOL 86, NO5 ()

ТОМ 86, №5 (2014)

404910042020

2014

Consilium Medicum

ООО "Консилиум Медикум"

https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0

https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/31482

AIM: To evaluate the impact of anti-B-cell therapy on the clinical and immunological parameters of systemic lupus erythematosus (SLE) activity, on the time course of changes in these parameters during long-term follow-up, and on the tolerability of repeated rituximab (RTM) therapy cycles/MATERIAL AND METHODS: RTM was given to 97 patients with high activity of SLE refractory to treatment with glucocorticosteroids (GCS) and cytostatics. The follow-up lasted 18 (12-36) months. The most common clinical manifestations of SLE were lupus nephritis (LN) (62%) and skin (33%) and nervous system (22.7%) involvements. Clinical SLE activity was assessed applying the SLE disease activity index 2000 (SLEDAI2K); therapeutic effectiveness was evaluated using indicators, such as partial response (PR), complete response (CR) and exacerbation. The exacerbation was classified as moderate and severe using the Selena-Sledai Flare index (SFI)/RESULTS: Depletion was identified in 78% of the patients with SLE immediately after RTM therapy. During 3.5 years of follow-up, the effect of RTM was seen in 82% of the patients after repeated RMT therapy cycles (CR 56% and PR 28%). Exacerbations were observed in a total of 24 (24.7%) patients; the exacerbation lasted 12 (12-24) months after RTM therapy: of them 17.5% with LN and 7.2% with extrahepatic manifestations of SLE (exacerbations occurred 12 (12-24) and 18 (6-48) months after RMT therapy). In 24 exacerbated patients, B cells recovered at 6 (3-12) months. A year after RMT therapy, a group of 35 patients who were observed to have complete B cell depletion achieved CR statistically significantly more frequently than a group of 20 patients who had B-cell recovery (65.7 and 30% respectively, p=0.03). CR was observed significantly more often in patients after repeated RTM therapy cycles than those who had received only one RTM therapy cycle (p=0.02). The long-term follow-up showed a reduction in SLEDAI2K, normalization of laboratory values, and a decrease in the daily dose of GCS. Most patients tolerated well both the first and repeated RTM therapy cycles/CONCLUSION: According to the results of the long-term follow-up, RTM therapy is a highly effective treatment option for SLE patients in whom the previous standard therapy with GCS and cytostatics was previously ineffective. The 3.5-year follow-up showed a good tolerability of RTM and revealed no increase in the risk of infectious complications or adverse reactions.

Резюме. Цель исследования. Оценить влияние анти-В-клеточной терапии на клинические и иммунологические показатели активности системной красной волчанки (СКВ), динамику данных показателей при длительном наблюдении и переносимость повторных курсов терапии ритуксимабом (РТМ). Материалы и методы. РТМ назначен 97 больным СКВ с высокой активностью и рефрактерностью к лечению глюкокортикостероидами (ГКС) и цитостатиками. Длительность наблюдения составила 18 (12-36) мес. Наиболее распространенными клиническими проявлениями СКВ были нефрит (62%), поражение кожи (33%) и нервной системы (22,7%). Клиническая активность СКВ оценена с использованием индекса активности СКВ (SLEDAI2K), эффективность лечения - с помощью таких показателей, как частичный ответ (ЧО), полный ответ (ПО), обострение. Обострение классифицировали как умеренное обострение (УО) и тяжелое обострение (ТО) с использованием индекса обострения СКВ (SFI). Результаты. Сразу после терапии РТМ деплеция определялась у 78% больных СКВ. В течение 3,5 года наблюдения эффект РТМ получен у 82% пациентов после повторных курсов РТМ (ПО 56%, ЧО 28%). В общей сложности обострения наблюдались у 24 (24,7%) больных, срок обострения составил 12 (12-24) мес после проведения терапии РТМ. Из них 17,5% больные с люпус-нефритом (срок обострения 12 [12-24] мес после терапии РТМ), а 7,2% - с внепочечными проявлениями СКВ (срок обострения 18 (6-48) мес после терапии РТМ). У 24 пациентов с обострением восстановление В-клеток происходило на сроке 6 (3-12) мес. Через 1 год после терапии РТМ в группе из 35 больных, у которых отмечалась полная деплеция В-лимфоцитов, ПО достигался статистически значимо чаще, чем в группе из 20 больных, у которых наблюдалось восстановление В-клеток (65,7 и 30% соответственно; р=0,03). ПО у больных СКВ на фоне повторных курсов РТМ наблюдался статистически значительно чаще, чем у больных, которым проведен всего один курс РТМ (р=0,02). При многолетнем динамическом наблюдении констатированы снижение индекса SLEDAI2K, нормализация лабораторных показателей и снижение суточной дозы ГКС. Большинство больных хорошо переносили как первый, так и повторные курсы терапии РТМ. Заключение. По результатам многолетнего динамического наблюдения терапия РТМ является высокоэффективным методом лечения больных СКВ рефрактерных к ранее проводимой стандартной терапии ГКС и цитостатиками. В результате наблюдения в течение 3,5 года отмечена хорошая переносимость РТМ, не выявлено повышения риска развития инфекционных осложнений или нежелательных реакций.

systemic lupus erythematosusrituximablong-term follow-upB cellsdepletion

системная красная волчанкаритуксимабдлительное наблюдениеВ-клеткидеплеция

Клюквина Н.Г., Насонов Е.Л., Насонова В.А. Системная красная волчанка. Ревматология, национальное руководство. М: ГЭОТАР-Медиа 2008: 419-446.

D´Cruz D.P., Khamashta M.A., Hughes G.R.V. Systemic lupus erythematosus. Lancet 2007; 369: 587-596.

Cervera R., Khamashta M.A., Font J. et al. Morbidity and mortality in systemic lupus erythematosus during a 10-year period: A comparison of early and late manifestations in a cohort of 1,000 patients. Medicine (Baltimore). 2003; 82: 299-308.

Doria A., Iaccarino L., Ghirardello A. et al. Long-term prognosis and causes of death in systemic lupus erythematosus. Am J Med 2006; 119: 700-706.

Mok C.C., Kwok C.L., Ho L.Y. et al. Life expectancy, standardized mortality ratios, and causes of death in six rheumatic diseases in Hong Kong, China. Arthritis Rheum 2011; 63: 1182-1189.

Eder L., Urowitz M.B., Gladman D.D. Damage in lupus patients-what have we learned so far? Lupus 2013; 22: 1225-1231.

Zonana-Nacach A., Barr S.G., Magder L.S., Petri M. Damage in systemic lupus erythematosus and its association with corticosteroids. Arthritis Rheum 2000; 43: 1801-1808.

Duxbury B., Combescure C., Chizzolini С. Rituximab in systemic lupus erythematosus: an updated systematic review and meta-analysis. Lupus 2013; 10: 1-15.

Leandro M.J., Cambridge G., Edwards J.C. et al. B-cell depletion in the treatment of patients with systemic lupus erythematosus: a longitudinal analysis of 24 patients. Rheumatology (Oxford) 2005; 44: 1542-1545.

10.

Merrill J., Buyon J., Furie R. et al. Assessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituximab (EXPLORER). Lupus 2011; 20: 709-716.

11.

Rovin B.H., Furie R., Latinis K. et al. Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis: The Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study. Arthritis Rheum 2012; 64: 1215-1226.

12.

Weidenbusch М., Rоmmele С., Schrоttle А., Anders Н. Beyond the LUNAR trial. Eficacy of rituximab in refractory lupus nephritis. Nephrol Dial Transplant 2013; 28: 106-111.

13.

Насонова В.А. Системная красная волчанка. М 1972.

14.

Насонова В.А., Астапенко М.Г. Клиническая ревматология. М 1989; 320.

15.

Gladman D.D., Ibanez D., Urowitz M.B. Systemic lupus erythematosus disease activity index 2000. J Rheumatol 2002; 29: 288-291.

16.

Торгашина А.В. Влияние анти-В-клеточной терапии на клинические, иммунологические и морфологические показатели активности у больных системной красной волчанкой: Дис. ... канд. мед. наук. М 2011: 70.

17.

Mosca M., Bombardieri S. Assessing remission in systemic lupus erythematosus. Clin Exp Rheumatol 2006; 24 (43): 99-104.

18.

Petri M., Kasitanon N., Lee S.S. et al. Renal Activity/Response Exercise. Development of a Renal Activity Score and Renal Response Index. Arthritis Rheum 2008; 58 (6): 1784-1788.

19.

Chambers S.A., Isenberg D.A. Anti-B cell therapy (Rituximab) in the treatment of autoimmune disease. Lupus 2005; 14: 210-214.

20.

Silverman G.J. Anti-CD20 therapy in systemic lupus erythematosus: a step closer to the clinic. Arthritis Rheum 2005; 52: 371-377.

21.

Nebro F.A., Fuente J.M., Carren L. et al. Multicenter longitudinal study of B-lymphocyte depletion in refractory systemic lupus erythematosus: The LESIMAB study. Lupus 2012; 21: 1063-1076.

22.

Terrier B., Amoura Z., Ravaud P. et al. Safety and efficacy of rituximab in systemic lupus erythematosus: Results from 136 patients from the French AutoImmunity and Rituximab registry. Arthritis Rheum 2010; 62: 2458-2466.

23.

Witt M., Grunke M., Proft F. et al. Clinical outcomes nd safety of rituximab treatment for patients with systemic lupus erythematosus (SLE) - results from a nationwide cohort in Germany (GRAID). Lupus 2013; 22: 1142-1149.

24.

Smith K.G., Jones R.B., Burns S.M., Jayne D.R.W. Long-term comparison of rituximab treatment for refractory systemic lupus erythematosus and vasculitis. Remission, relapse and re-treatment. Athritis Rheum 2006; 54 (9): 970-982.

25.

Мendoza C.A., Valdes R.M., Orta E.C. et al. Treating severe systemic lupus erythematosus with rituximab. An open study. Rheumatol Clin 2009; 5 (4): 147-152.

26.

Perez M.V., Castro B.H., Saharopulos O.P. et al. Clinical and immunological effects of Rituximab in patients with lupus nephritis refractory to conventional therapy: a pilot study. Arthritis Res Ther 2006; 8: 83-88.

27.

Gottenberg J.E., Guillevin L., Lambotte O. et al. Tolerance and short term efficacy of rituximab in 43 patients with systemic autoimmune diseases. Ann Rheum Dis 2005; 64: 913-920.

28.

Tanaka Y., Yamamoto K., Takeuchi T. et al. A multicenter phase I/II trial of rituximab for refractory systemic lupus erythematosus. Mod Rheumatol 2007; 17: 191-197.

29.

Diaz-Lagares C., Croca S., Sangle S. et al. Efficacy of rituximab in 164 patients with biopsy-proven lupus nephritis: pooled data from European cohorts. Autoimmun Rev 2012; 11: 357-364.

30.

31.

Casals M.R., Soto M.J., Cuadrado M.J., Khamashta M.A. Rituximab in systemic lupus erythematosus. A systematic review of off-label use in 188 cases. Lupus 2009; 18: 767-776.

32.

Davies R.J., Sangle S.R., Jordan N.P. et al. Rituximab in the treatment of resistant lupus nephritis: Therapy in rapidly progressive crescentic lupus nephritis. Lupus 2013; 22: 574-582.

33.

34.

Josdottir Т., Zickert А., Sundelin В. et al. Long-term follow-up in lupus nephritis patients treated with rituximab - clinical and histopatological response. Rheumatology (Oxford, England). 2013; 52 (5): 847-855.

35.

Tokunaga M., Saito K., Kawabata D. et al. Efficacy of rituximab (anti-CD20) for refractory systemic lupus erythematosus involving the central nervous system. Ann Rheum Dis 2007; 66: 470-475.

36.

Marks S.D., Patey S., Brogan P.A. et al. B lymphocyte depletion therapy with refractory systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2005; 52: 3168-3174.

37.

Looney R.J., Anolik J.H., Campbell D. et al. B cell depletion as a novel treatment for systemic lupus erythematosus: a phase I/II dose-escalation trial of rituximab. Arthritis Rheum 2004; 50: 2580-2589.

38.

Ng K.P., Cambridge G., Leandro M.J. et al. B cell depletion therapy in systemic lupus erythematosus: long-term follow-up and predictors of response. Ann Rheum Dis 2007; 66: 1259-1262.

39.

Lindholm C., Borjesson-Asp K., Zendjanchi K. et al. Longterm clinical and immunological effects of anti-CD-20 treatment in patients with refractory systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2008; 35: 826-833.

40.

Chen H., Zheng W., Su J. et al. Low-dose rituximab therapy for refractory thrombocytopenia in patients with systemic lupus erythematosus - a prospective pilot study. Rheumatol Clin 2006; 2: 23-30.

41.

Gunnarsson I., Sundelin B., Jonsdottir T. et al. Histopathologic and clinical outcome of rituximab treatment in patients with cyclophosphamide-resistant proliferative lupus nephritis. Arthritis Rheum 2007; 56: 1263-1272.

42.

Hofmann S.C., Leandro M.J., Morris S.D., Isenberg D.A. Effect of rituximab-based depletion therapy on skin manifestations of lupus erythematosus - report of 17 cases and review of the literature. Lupus 2013; 22: 932-939.

43.

Anolik J.H., Barnard J., Cappione A. et al. Rituximab improves peripheral B cell abnormalities in human systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2004; 50: 3580-3590.

44.

Leandro M.J., Edwards J.C., Cambridge G. et al. An open study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002; 46: 2673-2677.

45.

46.

Fernandez-Nebro A., Marenco de la Fuente J.L., Carreno L. et al. Multicenter longitudinal study of B-lymphocyte depletion in refractory systemic lupus erythematosus: the LESIMAB study. Lupus 2012; 21: 1063-1076.

47.

Catapano F., Chaudhry A.N., Jones R.B. et al. Long-term efficacy and safety of rituximab in refractory and relapsing systemic lupus erythematosus. Nephrol Dial Transplant. 2010; 25; 3586-3592.

48.