Terapevticheskii arkhivTerapevticheskii arkhivТерапевтический архив0040-36602309-5342LLC Obyedinennaya Redaktsiya31274Editorial articleПередовая статьяResearch ArticleSignificance of the factors of hypoxia and endothelial dysfunction in kidney injury in the presence of obesityЗначение факторов гипоксии и дисфункции эндотелия в поражении почек при ожиренииGalliamovM GГаллямовМ Гmgtabib@gmail.comSaginovaE AСагиноваЕ АSeverovaM MСевероваМ МSamokhodskaiaL MСамоходскаяЛ МKrasnovaT NКрасноваТ НSholomovaV IШоломоваВ Иvsholomova@mail.ruSorokinIu DСорокинЮ ДMukhinN AМухинН АМГУ им. М.В. ЛомоносоваПервый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, Москва15062013856VOL 85, NO6 ()ТОМ 85, №6 (2013)313710042020Copyright ©; 2013, Consilium MedicumCopyright ©; 2013, ООО "Консилиум Медикум"2013Consilium MedicumООО "Консилиум Медикум"https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/31274

AIM: To define the clinical significance of asymmetric dimethylarginine (ADMA) and that of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene polymorphism as factors of endothelial dysfunction (ED) in the development of early kidney injury in obese patients/MATERIAL AND METHODS: The investigation included 86 patients (64 men and 22 women aged 44±11 years) with abdominal obesity. Along with physical examination, the authors determined albuminuria, calculated glomerular filtration rate (GFR) using the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) formula, estimated insulin resistance markers (fasting plasma insulin and C-peptide concentrations and homeostatic model assessment (HOMA) index), as well as serum ADMA levels by enzyme immunoassay in all the patients. C677T polymorphism in the MTHFR gene was studied by allele-specific polymerase chain reaction and restriction fragment length polymorphism analysis. Kidney injury (chronic kidney disease (CKD)) was diagnosed using the Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) criteria. Early vascular remodeling was determined from the increased intima-media thickness (IMT) of the common carotid artery (CCA)/RESULTS: CKD was diagnosed in 27 (31%) patients. The latter, unlike the patients with CKD, were observed to have more pronounced obesity (body mass index (BMI) 36.8±8.0 and 32.0±4.7 kg/m2, respectively (p<0.001)), waist circumference (119±18 and 109±11 cm (p=0.002)), higher levels of C-peptide (1348±363 and 1028±363 pmol/l; p<0.001), insulin (16.9±7.3 and 11.7±5.5 µU/ml; p<0.001), and НОМА index (4.3±1.7 and 2.9±1.5; p<0.001). In the patients with Stage IIIa CKD, ADMA concentrations (0.77±0.19 µmol/l) was higher than in those with Stages I (0.58±0.11 µmol/l; р=0.048) and II (0.61±0.13 µmol/l; р=0.071). An association between ADMA concentrations, CCA IMT, and estimated GFR was revealed in the patients with CKD. The predictors of an estimated GFR reduction in obesity were elevated serum concentrations of ADMA, uric acid, insulin, and HOMA index. The combination of obstructive sleep apnea syndrome and metabolic syndrome increased the risk of CKD by 2.1-fold (95% confidence interval, 1.06-3.14). Evaluation of the impact of MTHFR gene polymorphism on kidney injury in obesity disclosed that the patients with homozygous carriage of the abnormal T allele of the MTHFR gene had a higher risk for Stages I-IIIa CKD (2.60 with 95% confidence interval, 1.32-3.88), more marked obesity and hyperinsulinemia, and increased serum ADMA concentrations/CONCLUSION: Insulin resistance and ED hold a central position in the pathogenesis of CKD in obese patients. The mechanisms of the atherosclerotic vascular remodeling associated with elevated serum ADMA concentrations are of paramount importance in the progression of early-stage CKD. The homozygous carriage of the abnormal T allele of the MTHFR gene increases the risk of Stages I-IIIa by more than twice.

Резюме. Цель исследования. Определить клиническое значение асимметричного диметиларгинина (АДМА) и полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) как факторов дисфункции эндотелия (ДЭ) в формировании раннего поражения почек у больных ожирением. Материалы и методы. В исследование включили 86 больных c абдоминальным ожирением (64 мужчины и 22 женщины) в возрасте 44±11 лет. Наряду с общеклиническим обследованием всем больным проводили определение альбуминурии, расчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле MDRD, оценку маркеров инсулинорезистентности (концентрация инсулина и С-пептида в плазме крови натощак, индекс HOMA), а также определение концентрации АДМА в сыворотке крови с помощью иммуноферментного анализа. Полиморфизм аллеля C677T гена MTHFR исследовали с помощью аллель-специфичной полимеразной цепной реакции и метода полиморфизма длины рестриктивных фрагментов. Поражение почек (хроническая болезнь почек - ХБП) диагностировали по критериям KDOQI. Раннее ремоделирование сосудов определяли по увеличению толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) общей сонной артерии (ОСА). Результаты. ХБП диагностирована у 27 (31%) больных. У них наблюдались более выраженное, чем у пациентов без ХБП, ожирение (индекс массы тела - ИМТ 36,8±8,0 и 32,0±4,7 кг/м2; p<0,001; окружность талии 119±18 и 109±11 см; p=0,002), повышенные уровни С-пептида (1348±363 и 1028±363 пмоль/л; p<0,001), инсулина (16,9±7,3 и 11,7±5,5 мкЕд/мл; p<0,001) и индекса НОМА (4,3±1,7 и 2,9±1,5; p<0,001). Концентрация АДМА у больных ХБП IIIа (0,77±0,19 мкмоль/л) была выше, чем при ХБП I (0,58±0,11 мкмоль/л; р=0,048) и ХБП II (0,61±0,13 мкмоль/л; р=0,071) стадии. У больных ХБП выявлена взаимосвязь концентрации АДМА, ТИМ ОСА и расчетной СКФ. Предикторами снижения расчетной СКФ при ожирении являются повышенные концентрации в сыворотке крови АДМА, мочевой кислоты, инсулина и индекс НОМА. Присоединение синдрома обструктивного апноэ во сне к метаболическому синдрому повышало риск формирования ХБП в 2,1 раза (при 95% доверительном интервале от 1,06 до 3,14). В ходе оценки влияния полиморфизма гена MTHFR на поражение почек при ожирении обнаружено, что у пациентов с гомозиготным носительством патологического аллеля Т гена MTHFR более высокий риск развития ХБП I-IIIа (2,60 при 95% доверительном интервале от 1,32 до 3,88), более выраженное ожирение и гиперинсулинемия, а также повышенные концентрации АДМА в сыворотке крови. Заключение. В патогенезе ХБП у больных ожирением центральное место занимают инсулинорезистентность и ДЭ. В прогрессировании ранних стадий ХБП преобладают механизмы атеросклеротического ремоделирования сосудов, ассоциированные с повышением концентрации АДМА в сыворотке крови. Гомозиготное носительство патологического аллеля Т гена MTHFR повышает риск формирования ХБП I-IIIа стадий более чем в 2 раза.

obesitychronic kidney diseaseendothelial dysfunctionMTHFRasymmetric dimethylarginineinsulin resistanceatherosclerosisожирениехроническая болезнь почекдисфункция эндотелияметилентетрагидрофолатредуктазаасимметричный диметиларгинининсулинорезистентностьатеросклерозМухин Н.А., Фомин В.В., Сагинова Е.А. и др. Эндотелиальная дисфункция и поражение почек при ожирении. Вестн РАМН 2006; 12: 25-31.Tanner R.M., Brown T.M., Muntner P. Epidemiology of obesity, the metabolic syndrome, and chronic kidney disease. Curr Hypertens Rep 2012; 14 (2): 152-159.Жлоба А.А. Асимметричный диметиларгинин в качестве медиатора и маркера развитии эндотелиальной дисфункции. Артериальная гипертензия. 2007; 2: 119-127.Kielstein J.T., Zoccali C. Asymmetric dimethylarginine: a novel marker of risk and a potential target for therapy in chronic kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens 2008; 17 (6): 609-615.Dayal S., Lentz S.R. ADMA and hyperhomocysteinemia. Vasc Med 2005; 10: S27-33.Комитет экспертов ВНОК. Диагностика и лечение метаболического синдрома. Российские рекомендации. М 2009.Комитет экспертов РМОАГ/ВНОК. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. (Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов). Системные гипертензии 2010; 3: 5-26.Смирнов А.В., Добронравов В.А., Каюков И.Г. Пути модернизации классификации хронической болезни почек. Клин нефрол 2010; 3: 19-23.Руденко Т.Е., Кутырина И.М. Ожирение как фактор сосудистого ремоделирования. Клин нефрол 2010; 3: 62-65.Agewall S., Björn F. Microalbuminuria and intima-media thickness of the carotid artery in clinically healthy men. Atherosclerosis 2002; 164 (1): 161-166.McDonald S.P., Maguire G.P., Duarte N. et al. Carotid intima-media thickness, cardiovascular risk factors and albuminuria in a remote Australian Aboriginal community. Atherosclerosis 2004; 177 (2): 423-431.Huang Y., Chen Y., Xu M. et al. Low-grade albuminuria is associated with carotid intima-media thickness in Chinese type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95 (11): 5122-5128.Thomas G., Sehgal A.R., Kashyap S.R. et al. Metabolic syndrome and kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6 (10): 2364-2373.Paiva H., Lehtimäki T., Laakso J. et al. Plasma concentrations of asymmetric-dimethyl-arginine in type 2 diabetes associate with glycemic control and glomerular filtration rate but not with risk factors of vasculopathy. Metabolism 2003; 52 (3): 303-307.Lücke T., Kanzelmeyer N., Chobanyan K. et al. Elevated asymmetric dimethylarginine (ADMA) and inverse correlation between circulating ADMA and glomerular filtration rate in children with sporadic focal segmental glomerulosclerosis (FSGS). Nephrol Dial Transplant 2008; 23 (2): 734-740.Lo J.C., Go A.S., Chandra M. et al. GFR, body mass index, and low high-density lipoprotein concentration in adults with and without CKD. Am J Kidney Dis 2007; 50 (4): 552-558.Celik M., Iyisoy A., Celik T. et al. The relationship between L-arginine/ADMA ratio and coronary collateral development in patients with low glomerular filtration rate. Cardiol J 2012; 19 (1): 29-35.Fujii H., Takiuchi S., Kawano Y., Fukagawa M. Putative role of asymmetric dimethylarginine in microvascular disease of kidney and heart in hypertensive patients. Am J Hypertens 2008; 21 (6): 650-656.Мухин Н.А., Фомин В.В., Лебедева М.В. Гиперурикемия как компонент кардиоренального синдрома. Тер арх 2011; 6: 5-13.Feig D.I., Kang D.H., Johnson R.J. Uric acid and cardiovascular risk. N Engl J Med 2008; 359 (17): 1811-1821.Tapia E., Cristobal M., Garcia-Arroyo F.E. et al. Synergistic effect of uricase blockade plus physiologic amounts of fructose-glucose on glomerular hypertension and oxidative stress in rats. Am J Physiol Renal Physiol. 2013; [Epub ahead of print].Mazzali M., Kanbay M., Segal M.S. et al. Uric acid and hypertension: cause or effect? Curr Rheumatol Rep 2010; 12 (2): 108-117.Feig D.I. Hyperuricemia and hypertension. Adv Chronic Kidney Dis 2012; 19 (6): 377-385.Чазова И.Е., Литвин А.Ю. Синдром обструктивного апноэ во время сна: механизмы возникновения, клиническое значение, связь с сердечно-сосудистыми заболеваниями, принципы лечения. Кардиологический вестник 2009; 2: 89-103.Adeseun G.A., Rosas S.E. The impact of obstructive sleep apnea on chronic kidney disease. Curr Hypertens Rep 2010; 12 (5): 378-383.Fleischmann G., Fillafer G., Matterer H. et al. Prevalence of chronic kidney disease in patients with suspected sleep apnoea. Nephrol Dial Transplant 2010; 25 (1): 181-186.Bradley T.D., Floras J.S. Obstructive sleep apnoea and its cardiovascular consequences. Lancet 2009; 373 (9657): 82-93.Sakaguchi Y. Shoji T., Kawabata H. et al. High Prevalence of Obstructive Sleep Apnea and Its Association with Renal Function among Nondialysis Chronic Kidney Disease Patients in Japan: A Cross-Sectional Study. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6 (5): 995-1000.Katz S.D., Hryniewiez K., Hriljac I. et al. Vascular endothelial dysfunction and mortality risk in patients with chronic heart failure. Circulation 2005; 111: 310-314.Кутырина И.М., Мухин Н.А., Моисеев С.В. и др. Эндотелиальная дисфункция и поражение почек при ожирении. Вестн РАМН 2006; 12: 25-31.Самоходская Л.М., Андреенко Е.Ю., Балацкий А.В. и др. Определение индивидуального генетического риска в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Метод. пособ. по молекулярной генетике. Под ред. В.А. Ткачука. М: Изд-во Моск. Ун-та 2010; 80.Ткачук В.А. Молекулярно-генетический анализ предрасположенности человека к мультифакториальным заболеваниям. М: Изд-во Моск. Ун-та 2011; 388.Zoccali C. Asymmetric dimethylarginine (ADMA): a cardiovascular and renal risk factor on the move. J Hypertens 2006; 24 (4): 611-619.Fard A., Tuck C.H., Donis J.A. et al. Acute elevations of plasma asymmetric dimethylarginine and impaired endothelial function in response to a high-fat meal in patients with type 2 diabetes. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20 (9): 2039-2044.Krzyzanowska K., Mittermayer F., Kopp H.P. et al. Weight loss reduces circulating asymmetrical dimethylarginine concentrations in morbidly obese women. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89 (12): 6277-6281.Eid H.M., Eritsland J., Larsen J. et al. Increased levels of asymmetric dimethylarginine in populations at risk for atherosclerotic disease. Effects of pravastatin. Atherosclerosis 2003; 166 (2): 279-284.McLaughlin T., Stühlinger M., Lamendola C. et al. Plasma asymmetric dimethylarginine concentrations are elevated in obese insulin-resistant women and fall with weight loss. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91 (5): 1896-1900.Fliser D., Kronenberg F., Kielstein J.T. et al. Asymmetric dimethylarginine and progression of chronic kidney disease: the mild to moderate kidney disease study. J Am Soc Nephrol 2005; 16 (8): 2456-2461.Caglar K., Yilmaz M.I., Sonmez A. et al. ADMA, proteinuria, and insulin resistance in non-diabetic stage I chronic kidney disease. Kidney Int 2006; 70 (4): 781-787.Graham M., Daly L., Refsum H. et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease: the European concerted action project. JAMA 1997; 277 (22): 1775-1781.