Terapevticheskii arkhivTerapevticheskii arkhivТерапевтический архив0040-36602309-5342LLC Obyedinennaya Redaktsiya31253610.26442/00403660.2025.02.203123Original articlesОригинальные статьиResearch ArticleInflammatory cytokines, soluble interleukin-6 receptors, and fragmented cytokeratin-18 as indicators of non-alcoholic steatohepatitisВоспалительные цитокины, растворимые рецепторы интерлейкина-6 и фрагментированный цитокератин-18 как индикаторы неалкогольного стеатогепатитаhttps://orcid.org/0000-0003-3830-6446ShipovskayaAnastasia A.ШиповскаяАнастасия Андреевна
Russian Federation

канд. мед. наук, доц. каф. пропедевтики внутренних болезней и гигиены Медицинского института

odudanova@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-2613-5694DudanovaOlga P.ДудановаОльга Петровна
Russian Federation

д-р мед. наук, проф., зав. каф. пропедевтики внутренних болезней и гигиены Медицинского института

odudanova@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-7620-7065KurbatovaIrina V.КурабатоваИрина Валерьевна
Russian Federation

канд. биол. наук, cт. науч. сотр. лаб. генетики Института биологии – обособленного подразделения

odudanova@gmail.comPetrozavodsk State UniversityФГБОУ ВО «Петрозаводский государственный университет»Karelian Scientific Center of the Russian Academy of SciencesФГБУН ФИЦ «Карельский научный центр Российской академии наук»1403202526032025972Вопросы гастроэнтерологии1151200303202317072024Copyright ©; 2025, Consilium MedicumCopyright ©; 2025, ООО "Консилиум Медикум"2025Consilium MedicumООО "Консилиум Медикум"https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/312536

Aim. To evaluate inflammatory cytokines, such as tumor necrosis factor α (TNF-α), interleukin (IL)-1β, 8, 6, soluble IL-6 receptors (sIL-6R) and fragmented cytokeratin-18 (FCK-18) as indicators of non-alcoholic steatohepatitis (NASH).

Materials and methods. 173 NASH patients aged 47.0±10.8 years were examined: 118 (68.2%) – men, 55 (31.8%) – women. The following markers were determined: TNF-α (Human TNFα Platinum ELISA, eBioscience, Austria), IL-1β, 8, 6 (Vector-Best, Russia), sIL-6R (Human sIL-6R ELISA, eBioscience, Austria), FCK-18 (TPS ELISA, Biotech, Sweden), insulin (Insulin TEST System, USA), HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) and NAFLD fibrosis score (NFS) were calculated.

Results. The highest level in NASH patients compared with healthy individuals was observed for IL-6 – 8.4±1.6 pg/ml versus 2.8±0.9 pg/ml (p=0.001), FCK-18 – 295.3±56.3 U/l versus 110.5±30.2 U/l (p=0.0001), then IL-8 – 17.3±6.7 pg/ml vs 7.6±1.9 pg/ml (p=0.003), TNF-α – 6.3±0.4 pg/ml versus 4.1±0.8 pg/ml (p=0.0001), sIL-6R – 151.5±21.2 ng/ml vs 95.9±12.5 ng/ml (p<0.05); IL-1β did not change – 5.3±1.4 pg/ml versus 4.7±1.5 pg/ml (p=0.3) respectively. FCK-18 showed the highest correlations with TNF-α (r=0.73), HOMA-IR (r=0.73), alanine aminotransferase (r=0.71), erythrocyte sedimentation rate (r=0.23), IL-6 (r=0.22); p<0.05. TNF-α correlated with FCK-18 (r=0.73), cholesterol (r=0.61), albumin (r=-0.42), fibrinogen (r=0.21), leukocyte count (r=0.21); p<0.05. IL-8 correlated with triglycerides (r=0.79) and HDL (r=-0.77), IL-6 – with NFS (r=0.63) and FCK-18 (r=0.22), rIL-6R – with aspartate aminotransferase (r=0.62); p<0.05.

Conclusion. TNF-α, IL-8, 6, sIL-6R and FCK-18 should be used as non-invasive biomarkers of NASH.

Цель. Оценить воспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкин (ИЛ)-1β, 8, 6, растворимые рецепторы ИЛ-6 (рИЛ-6Р) и фрагментированный цитокератин-18 (ФЦК-18) в качестве индикаторов неалкогольного стеатогепатита (НАСГ).

Материалы и методы. Обследованы 173 пациента с НАСГ в возрасте 47,0±10,8 года, из них 118 (68,2%) – мужчины, 55 (31,8%) – женщины. В крови определяли ФНО-α (Human TNFα Platinum ELISA, eBioscience, Австрия), ИЛ-1β, 8, 6 («Вектор-Бест», Россия), рИЛ-6Р (Human sIL-6R ELISA, eBioscience, Австрия), ФЦК-18 (TPS ELISA, Biotech, Швеция), инсулин (Insulin TEST System, США), рассчитывали индекс инсулинорезистентности (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance – HOMA-IR) и индекс фиброза печени (Nonalcoholic Fatty Liver Disease Fibrosis Score – NFS).

Результаты. Наиболее высокий уровень у пациентов с НАСГ по сравнению со здоровыми лицами отмечен со стороны ИЛ-6 – 8,4±1,6 пг/мл против 2,8±0,9 пг/мл (p=0,001), ФЦК-18 – 295,3±56,3 Ед/л против 110,5±30,2 Ед/л (p=0,0001), затем ИЛ-8 – 17,3±6,7 пг/мл против 7,6±1,9 пг/мл (p=0,003), ФНО-α – 6,3±0,4 пг/мл против 4,1±0,8 пг/мл (p=0,0001), рИЛ-6Р – 151,5±21,2 нг/мл против 95,9±12,5 нг /мл (p<0,05), не изменялся ИЛ-1β – 5,3±1,4 пг/мл против 4,7±1,5 пг/мл (p=0,3) соответственно. Максимальные корреляционные связи ФЦК-18 продемонстрировал с ФНО-α (r=0,73), HOMA-IR (r=0,73), аланинаминотрансферазой (r=0,71), скоростью оседания эритроцитов (r=0,23), ИЛ-6 (r=0,22); p<0,05. ФНО-α коррелировал с ФЦК-18 (r=0,73), холестерином (r=0,61), альбумином (r=-0,42), фибриногеном (r=0,21), числом лейкоцитов (r=0,21); p<0,05. ИЛ-8 коррелировал с триглицеридами (r=0,79) и липопротеидами высокой плотности (r=-0,77), ИЛ-6 – с NFS (r=0,63) и ФЦК-18 (r=0,22), рИЛ-6Р – с аспартатаминотрансферазой (r=0,62); p<0,05.

Заключение. ФНО-α, ИЛ-8, 6, рИЛ-6Р и ФЦК-18 целесообразно использовать в качестве неинвазивных биомаркеров НАСГ.

non-alcoholic steatohepatitisnon-alcoholic fatty liver diseaseproinflammatory cytokinesinterleukin-6interleukin-8soluble IL-6 receptorstumor necrosis factor αfragmented cytokeratin-18неалкогольный стеатогепатитнеалкогольная жировая болезнь печенипровоспалительные цитокиныинтерлейкин-6интерлейкин-8растворимые рецепторы интерлейкина-6фактор некроза опухоли αфрагментированный цитокератин-18The work was carried out within the framework of state assignments on topic №FMEN-2022-0009 (state registration №122031100064-4). The research described in this publication was made possible in part by R&D Support Program for undergraduate and graduate students and postdoctoral researcher of PetrSU, funded by the Government of the Republic of Karelia (Agreement No. KGRC-24/35).Работа выполнена в рамках госзадания по теме №FMEN-2022-0009 (гос. регистрация №122031100064-4). Статья подготовлена на основе исследования, проведенного в рамках реализации Программы поддержки НИОКР студентов и аспирантов ПетрГУ, финансируемой Правительством Республики Карелия (соглашение №КГРК-24/35).Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Жаркова М.С., и др. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени, Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российской ассоциации эндокринологов, Российской ассоциации геронтологов и гериатров и Национального общества профилактической кардиологии по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2022;32(4):104-40 [Ivashkin VT, Maevskaya MV, Zharkova MS, et al. Clinical Practice Guidelines of the Russian Scientific Liver Society, Russian Gastroenterological Association, Russian Association of Endocrinologists, Russian Association of Gerontologists and Geriatricians and National Society for Preventive Cardiology on Diagnosis and Treatment of Non-Alcoholic Liver Disease. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2022;32(4):104-40 (in Russian)]. DOI:10.22416/1382-4376-2022-32-4-104-140Лазебник Л.Б., Голованова Е.В., Туркина С.В., и др. Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых: клиника, диагностика, лечение. Рекомендации для терапевтов, третья версия. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021;185(1):4-52 [Lazebnik LB, Golovanova EV, Turkina SV, et al. Non-alcoholic fatty liver disease in adults: clinic, diagnostics, treatment. Guidelines for therapists, third version. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2021;185(1):4-52 (in Russian)]. DOI:10.31146/1682-8658-ecg-185-1-4-52Кривошеев А.Б., Аутеншлюс А.И., Бойко К.Ю., и др. Цитокиновый и порфириновый спектры у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2018;155(7): 37-42 [Krivosheev AB, Autenshlyus AI, Boyko KYu, et al. The cytokine and porphyrine spectrums in patients with non-alcoholic fatty lever disease. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2018;155(7):37-42 (in Russian)].Gao B, Tsukamoto H. Inflammation in Alcoholic and Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Friend or Foe? Gastroenterology. 2016;150(8):1704-9. DOI:10.1053/j.gastro.2016.01.025Giraldez MD, Carneros D, Garbers C, et al. New insights into IL-6 family cytokines in metabolism, hepatology and gastroenterology. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;18(11):787-803. DOI:10.1038/s41575-021-00473-xКурбатова И.В., Топчиева Л.В., Дуданова О.П., Шиповская А.А. Роль растворимого рецептора интерлейкина-6 в прогрессировании неалкогольной жировой болезни печени. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2022;174(11):585-91 [Kurbatova IV, Topchieva LV, Dudanova OP, Shipovskaya AA. The role of the soluble interleukin-6 receptor in the progression of nonalcoholic fatty liver disease. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2022;174(11):585-91 (in Russian)]. DOI:10.47056/0365-9615-2022-174-11-585-91Feldstein AE, Wieckowska A, Lopez AR, et al. Cytokeratin-18 fragment levels as noninvasive biomarkers for nonalcoholic steatohepatitis: a multicenter validation study. Hepatology. 2009;50(4):1072-8. DOI:10.1002/hep.23050Eguchi A, Iwasa M, Yamada M, et al. A new detection system for serum fragmented cytokeratin 18 as a biomarker reflecting histologic activities of human nonalcoholic steatohepatitis. Hepatol Commun. 2022;6(8):1987-99. DOI:10.1002/hep4.1971Lee J, Vali Y, Anstee Q, et al. Accuracy of cytokeratin-18 (M30 and M65) in detecting non-alcoholic steatohepatitis and fibrosis: A systematic review and meta-analysis. Journal of Hepatology. 2020;73. DOI:10.1371/journal.pone.0238717Ajmera V, Perito ER, Bass NM, et al. Novel plasma biomarkers associated with liver disease severity in adults with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2017;65(1):65-77. DOI:10.1002/hep.28776Fontes-Cal TCM, Mattos RT, Medeiros NI, et al. Crosstalk Between Plasma Cytokines, Inflammation, and Liver Damage as a New Strategy to Monitoring NAFLD Progression. Front Immunol. 2021;12:708959. DOI:10.3389/fimmu.2021.708959Auguet T, Bertran L, Binetti J, et al. Relationship between IL-8 Circulating Levels and TLR2 Hepatic Expression in Women with Morbid Obesity and Nonalcoholic Steatohepatitis. Int J Mol Sci. 2020;21(11):4189. DOI:10.3390/ijms21114189Duan Y, Pan X, Luo J, et al. Association of Inflammatory Cytokines With Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Front Immunol. 2022;13:880298. DOI:10.3389/fimmu.2022.880298Dinarello CA. Overview of the IL-1 family in innate inflammation and acquired immunity. Immunol Rev. 2018;281(1):8-27. DOI:10.1111/imr.12621Ćurčić IB, Kizivat T, Petrović A, et al. Therapeutic Perspectives of IL1 Family Members in Liver Diseases: An Update. J Clin Transl Hepatol. 2022;10(6):1186-13. DOI:10.14218/JCTH.2021.00501Hohenester S, Kanitz V, Schiergens T, et al. IL-18 but Not IL-1 Signaling Is Pivotal for the Initiation of Liver Injury in Murine Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Int J Mol Sci. 2020;21(22):8602. DOI:10.3390/ijms21228602de Vasconcelos NM, Lamkanfi M. Recent insights on inflammasomes, gasdermin pores, and pyroptosis. Cold Spring Harbor perspectives in biology. 2020;12(5):a036392. DOI:10.1101/cshperspect.a0363Skuratovskaia D, Komar A, Vulf M, et al. IL-6 Reduces Mitochondrial Replication, and IL-6 Receptors Reduce Chronic Inflammation in NAFLD and Type 2 Diabetes. Int J Mol Sci. 2021;22(4):1774. DOI:10.3390/ijms22041774Seo YY, Cho YK, Bae JC, et al. Tumor Necrosis Factor-α as a Predictor for the Development of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A 4-Year Follow-Up Study. Endocrinol Metab (Seoul). 2013;28(1):41-5. DOI:10.3803/EnM.2013.28.1.41Glass O, Henao R, Patel K, et al. Serum Interleukin-8, Osteopontin, and Monocyte Chemoattractant Protein 1 Are Associated With Hepatic Fibrosis in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Hepatol Commun. 2018;2(11):1344-35. DOI:10.1002/hep4.123