Terapevticheskii arkhivTerapevticheskii arkhivТерапевтический архив0040-36602309-5342LLC Obyedinennaya Redaktsiya31150Editorial articleПередовая статьяResearch ArticleUse of nebivolol in patients with idiopathic pulmonary hypertension: Results of the pilot studyПрименение небиволола у пациентов с идиопатической легочной гипертензией: результаты пилотного исследованияMartyniukT VМартынюкТ Вtrukhiniv@mail.ruKonosovaI DКоносоваИ ДChazovaI EЧазоваИ ЕФГБУ РКНПК "Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова"151220128412VOL 84, NO12 (2012)ТОМ 84, №12 (2012)495310042020Copyright ©; 2012, Consilium MedicumCopyright ©; 2012, ООО "Консилиум Медикум"2012Consilium MedicumООО "Консилиум Медикум"https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/31150

AIM: Тo study the impact of 24-week therapy with nebivolol in a dose of 5 mg/day on the clinical and functional status of patients with idiopathic pulmonary hypertension (IPH), echocardiographic parameters, and blood levels of vasoactive mediators and nitric oxide (NO) metabolite. /MATERIAL AND METHODS: During continuous standard therapy comprising dihydropyridine calcium antagonists, warfarin, and diuretics, 12 patients with IPH and functional class (FC) II-III received nebivolol in a dose of 5 mg/day for 24 weeks. According to the data of right heart catheterization, all the patients had a positive acute pharmacological test with a vasodilator (NO). Six-minute walk test (6'WT), estimation of the Borg dyspnea index (BDI) and FC, transthoracic echocardiography (EchoCG), and measurements of the levels of NO metabolites, endothelin-1, (ET-1), thromboxane B2 (TxB2), and 6-keto-prostaglandin F1α (6-ketoPG F1α) were done at baseline and after 12 and 24 weeks of the therapy /RESULTS: Following 24-week nebivolol treatment, there was a statistically significant increase in 6'WT distance (from 473±47.6 to 516.7±58.4 m; р<0.0001) and a drop in BDI (from 3.4±2.2 to 1.1±0.7; р<0.05) and FC (from 2.9±0.4 to 1.7±0.2; р<0.05). Doppler EchoCG showed that pulmonary artery systolic pressure statistically significantly decreased (91.6±30 to 78.3±39 mm Hg; р=0.05) at 12 weeks and slightly increased up to 83.2±32.4 mm Hg at 24 weeks. After 24-week treatment, the anteroposterior dimensions of the right ventricle (RV) statistically significantly reduced (from 4.4±0.6 to 3.8±1.2 cm; р<0.05). The other EchoCG parameters remained substantially unchanged. There was a statistically reduction in the level of ET-1 (from 2.99±1.1 to 2.17±0.8 µmol/l; р<0.05). The concentrations of 6-ketoPG F1α, TxB2, and NO metabolite remained substantially unchanged at 24 weeks of treatment with nebivolol. There were no adverse reactions requiring that the dose of the drug be discontinued or reduced. Heart rate tended to be lower at a 24-week follow-up. All the patients continued taking nebivolol after completion of the study /CONCLUSION: Therapy with nebivolol in a dose of 5 mg/day for 24 weeks led to a significant functional improvement in the patients with IPH and reductions in RV dimensions and blood ET-1 levels. The therapy did not cause adverse reactions.

Резюме. Цель исследования. Изучить влияние лечения небивололом в дозе 5 мг/сут в течение 24 нед на клинико-функциональный статус пациентов с идиопатической легочной гипертензией (ИЛГ), эхокардиографические параметры, уровни в крови вазоактивных медиаторов и метаболита оксида азота (NO). Материалы и методы. На фоне постоянного приема стандартной терапии, включающей антагонисты кальция дигидропиридинового ряда, варфарин и диуретики, 12 пациентов с ИЛГ и функциональным классом (ФК) II-III получали небиволол в дозе 5 мг/сут в течение 24 нед. У всех больных, по данным катетеризации правых отделов сердца, имелась положительная острая фармакологическая проба с вазодилататором (NO). Исходно, после 12 и 24 нед лечения проводили пробу с 6-минутной ходьбой (П6МХ), оценку индекса одышки по Боргу (ИОБ) и ФК; трансторакальную эхокардиографию (ЭхоКГ), определение уровней метаболитов NO, эндотелина-1 (ЭТ-1), тромбоксана В2 (ТхВ2) и 6-кетопростагландина F1α (6-кетоПГ F1α). Результаты. После 24 нед лечения небивололом статистически значимо увеличилось расстояние в П6МХ (с 473±47,6 до 516,7±58,4 м; р<0,0001), уменьшился ИОБ (с 3,4±2,2 до 1,1±0,7; р<0,05), снизился ФК (с 2,9±0,4 до 1,7±0,2; р<0,05). Уровень систолического давления в легочной артерии, по данным допплер-ЭхоКГ, статистически значимо снизился к 12-й неделе (с 91,6±30 до 78,3±39 мм рт.ст.; р<0,05) и немного повысился к 24-й неделе до 83,2±32,4 мм рт.ст. После 24-й недели лечения статистически значимо уменьшился переднезадний размер правого желудочка - ПЖ (с 4,4±0,6 до 3,8±1,2 см; р<0,05). Другие параметры ЭхоКГ существенно не изменились. Отмечено статистически значимое снижение уровня ЭТ-1 (с 2,99±1,1 до 2,17±0,8 фмоль/л; р<0,05). Уровни 6-кетоПГ F1α, ТхВ2, метаболита NO к 24-й неделе лечения небивололом существенно не изменились. Нежелательных явлений, требующих отмены или снижения дозы препарата, не возникало. К 24-й неделе наблюдения отмечалась тенденция к уменьшению частоты сердечных сокращений. После завершения исследования все больные продолжили прием небиволола. Заключение. Лечение небивололом в дозе 5 мг/сут в течение 24 нед привело к достоверному улучшению функционального статуса пациентов с ИЛГ, уменьшению размера ПЖ, снижению в крови уровня ЭТ-1. Терапия не сопровождалась нежелательными явлениями.

idiopathic pulmonary hypertensionright ventricleheart failureΒ-adrenoblockersnebivololидиопатическая легочная гипертензияправый желудочексердечная недостаточностьΒ-адреноблокаторынебивололДиагностика и лечение легочной гипертензии. Российские рекомендации 2007. Кадиоваск тер и проф 2007; 6: Прил. 2.Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. The task force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the ECS and ERS, endorsed by the ISHLT. Eur Heart J 2009; 30: 2493-2537.Наконечников С.Н. Воспалительные механизмы в патогенезе различных форм легочной гипертензии: Автореф. дис. ... д-ра мед наук 2011; 25-26.Чазова И.Е., Иродова Н.Л., Красникова Т.Л. и др. Первичная легочная гипертония: активация симпатико-адреналовой системы и процессов свободнорадикального окисления. Положительные эффекты лечения карведилолом. Тер арх 2005; 4: 66-72.Barst R.J., Gibbs J.S., Ghofrani H.A. et al. Updated evidence-based treatment algorithm in pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54: S78-S78.Tendera M., Castaigne A., Roecker E.B. et al. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 344: 1651-1658.Willenheimer R., van Veldhuisen D.J., Silke B. et al. Effect on survival and hospitalization of initiating treatment for chronic heart failure with bisoprolol followed by enalapril, as compared with the opposite sequence: Results of the randomized Cardiac Insuffciency Bisoprolol Study (CIBIS) III. Circulation 2005; 112: 2426-2435.Hjalmarson A., Goldstein S., Fagerberg B. et al. Effects of controlled-release metoprolol on total mortality, hospitalizations, and well-being in patients with heart failure: The Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). JAMA 2000; 283: 1295-1302.Velez-Roa S., Ciarka A., Najem B. et al. Increased sympathetic nerve activity in pulmonary artery hypertension. Circulation 2004; 110: 1308-1312.Naeije R. Treatment of right heart failure on pulmonary arterial hypertension: is going left a step in the right direction? Еur Respir Rev 2010; 19: 115: 4-6.Brimioulle S., Wauthy P., Ewalenko P. et al. Single-beat estimation of right ventricular end-systolic pressure-volume relationship. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003; 284: H1625-H1630.Provencher S., Herve P., Jais X. et al. Deleterious effects of beta-blockers on exercise capacity and hemodynamics in patients with portopulmonary hypertension. Gastrenterology 2006; 130: 120-126.Bowman A.J., Chen C.P., Ford G.A. Nitric oxide mediated venodilator effects of nebivolol. Br J Clin Pharmacol 1994; 38: 199-204.Broeders M.A., Doevendans P.A., Bekkers B.C. et al. Nebivolol: a third-generation beta-blocker that augments vascular nitric oxide release: endothelial beta2-adrenergic receptor-mediated nitric oxide production. Circulation 2000; 102: 677-684.Dessy C., Saliez J., Ghisdal P. et al. Endothelial beta3-adrenoreceptors mediate nitric oxide-dependent vasorelaxation of coronary microvessels in response to the third-generation beta-blocker nebivolol. Circulation 2005; 112: 1198 -205.Kalinowski L., Dobrucki L.W., Szczepanska-Konkel M. et al. Third generation beta-blockers stimulate nitric oxide release from endothelial cells through ATP efflux: a novel mechanism for antihypertensive action. Circulation 2003; 107: 2747-2752.Cockcroft J.R., Chowienczyk P.J., Brett S.E. et al. Nebivolol vasodilates human forearm vasculature: evidence for an L-arginine/NO dependent mechanism. J Pharmacol Exp Ther 1995; 274: 1067-1071.Bogaard H.J., Natarajan R., Mizuno S. Adrenergic receptor blockade reverses right heart remodeling and dysfunction in pulmonary hypertensive Rats. Am J Respir Crit Care Med 2010; 5: 182: 652-660.Usui S., Yao A., Hatano M. et al. Upregulated neurohumoral factors are associated with left ventricular remodeling and poor prognosis in rats with monocrotaline-induced pulmonary arterial hypertension. Circ J 2006; 70: 1208-1215.Fujio H., Nakamura K., Matsubara H. et al. Carvedilol inhibits proliferation of cultured pulmonary artery smooth muscle cells of patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 2006; 47: 250-255.Inoue M., Watanabe K., Mori C., Tanaka O. The effect of bunazosin on monocrotaline-induced pulmonary hypertension in rats. Acta Paediatr Jpn 1994; 36: 133-138.So P.P, Davies R.A., Chandy G. et al. Usefulness of Beta-blocker therapy and outcomes in patients with pulmonary arterial hypertension. Am J Cardiol 2012; 109: 10: 1504-1509.