Terapevticheskii arkhivTerapevticheskii arkhivТерапевтический архив0040-36602309-5342LLC Obyedinennaya Redaktsiya31046Editorial articleПередовая статьяResearch ArticleTHE LEVELS OF PLASMINOGEN AND INHIBITOR OF PLASMINOGEN ACTIVATORS OF TYPE 1 IN ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROMEУРОВНИ ПЛАЗМИНОГЕНА И ИНГИБИТОРА АКТИВАТОРОВ ПЛАЗМИНОГЕНА 1-ГО ТИПА ПРИ АНТИФОСФОЛИПИДНОМ СИНДРОМЕOstryakovaE VОстряковаЕкатерина Викторовна

аспирант НИИР РАМН

katerina.ostryakova@yandex.ruReshetnyakT MРешетнякТ МAisinaR BАйсинаР БMukhametovaL IМухаметоваЛ ИGulinD AГулинД АAlexandrovaE NАлександроваЕ НSeredavkinaN VСередавкинаН ВVarfolomeevS DВарфоломеевС ДChernyakovA VЧерняковА ВNikiforovYu VНикифоровЮ ВNasonovE LНасоновЕ ЛResearch Institute of RheumatologyФГБУ Научно-исследовательский институт ревматологии РАМНM.V. Lomonosov State UniversityМГУ им. М. В. ЛомоносоваN.M. Emmanuel Institute of Biochemical PhysicsИнститут биохимической физики им. Н. М. Эммануэля РАНN.I. Pirogov Russian Medical UniversityГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздравсоцразвития РоссииO.M. Filatov City hospital № 15ГКБ № 15 им. О. М. Филатова15052012845NO5 (2012)ТОМ 84, №5 (2012)505710042020Copyright ©; 2012, Consilium MedicumCopyright ©; 2012, ООО "Консилиум Медикум"2012Consilium MedicumООО "Консилиум Медикум"https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/31046

Aim. To estimate the levels of of plasminogen (Pg) and inhibitor of plasminogen activators of type 1 (IPA-1) in patients with antiphospholipid syndrome (APS) and to reveal correlations between their content and clinical-laboratory characteristics of APS. Material and methods. A Pg level was measured in 78 APS patients: 35 of them had systemic lupus erythematosus (SLE), 43 had primary APS and 19 with idiopathic thrombosis (IT). IPA-1 was detected in 63 APS patients: in 26, 37 and 18 patients, respectively. The control group consisted of 10 subjects free of autoimmune disease and thrombosis. The patients were matched by age. Pg and IPA-1 levels were estimated kinetically. The Pg level was stratified: normal (1.5-2.0 mcM, high (above 2.0 mcМ), low (under 1.5 mcM). Thromboses in the past occurred in 67 patients: arterial (n=32), venous (n=53), of combined localization (n=14). Results. Of 78 APS patients, Pg level was normal in 34 (44%), high in 20 (25%), low — in 24 (31%). Of 43 primary APS patients, low Pg was in 8 (19%), of 35 patients with SLE+APS — in 16 (46%) patients. A Pg concentration (1.59 [1.4; 1.98] mcM) was significantly less in APS patients with thrombosis than in patients with IT (2.4 [1.74; 2.99] mcM). Pg tended to lower levels than in the controls (1.95 [1.63; 2.26] mcM). IPA-1 varied in primary APS from 0.45 to > 1 nM, in SLE+APS from 0.44 to >1 nM, in IT —from 0.65 to 0.81 nM. The levels of active IPA-1 in all the patients with APS and IT were higher than in healthy donors and varied from 0.44 to >1 nM. Most of APS patients had high level of IPA-1 — 52 (83%) (IPA-1 from 0,1 to 1), of them 22 (85%) patients with SLE+APS and 30 (73%) — with primary APS. 11 (17%) APS patients had high IPA-1 ( >1), of them 4 (15%) with SLE+APS and 7 (27%) with primary APS. All IT patients had moderately high IPA-1 level. Conclusion. A low level of Pg in APS patients was seen significantly more frequently than in IT patients and controls and was associated with thrombosis, primarily arterial. Moderate high IPA-1 occurred in 83% of 63 APS patients, high in 17%. IT patients had moderately high IPA-1. High IPA-1 was associated in APS with thrombosis, primarily arterial.

Цель исследования. Определение уровней плазминогена (Пг) и ингибитора активаторов плазми-ногена 1-го типа (ИАП-1) у больных с антифосфолипидным синдромом (АФС) и выявление взаимосвязи между их содержанием и клинико-лабораторными проявлениями АФС. Материалы и методы. Уровень Пг определен у 78 пациентов с АФС: из них 35 с системной красной волчанкой (СКВ)+АФС, 43 с первичным АФС (ПАФС) и 19 с идиопатическим тромбозом (ИТ). ИАП-1 определялся у 63 пациентов с АФС, из них 26 с СКВ+АФС, 37 с ПАФС и 18 с ИТ. Группу контроля составили 10 человек без признаков аутоиммунного заболевания и тромбозов на период исследования и в анамнезе. Больные были сопоставимы по возрасту. Содержание Пг и ИАП-1 определяли кинетическим методом. Уровень Пг был стратифицирован: нормальный — от 1,5 до 2 мкМ, выше 2 мкМ — высокий, ниже 1,5 мкМ — низкий. Тромбозы зарегистрированы в анамнезе у 67 больных, из них у 32 артериальные, у 53 венозные, у 14 имелась сочетанная локализация тромбозов. Результаты. В группе больных с АФС нормальный уровень Пг определялся у 34 (44%) из 78, высокий —у 20 (25%), низкий — у 24 (31%). В группе больных с ПАФС низкие уровни Пг регистрировались у 8 (19%) из 43, а в группе больных СКВ+АФС — у 16 (46%) из 35. Концентрация Пг (1,59 [1,4; 1,98] мкМ) у больных с АФС с тромбозами была достоверно ниже, чем у больных с ИТ (2,4 [1,74; 2,99] мкМ), отмечена тенденция к более низкому содержанию Пг по сравнению с группой контроля (1,95 [1,63; 2,26]мкМ). У всех больных уровень ИАП-1 варьировал: при ПАФС от 0,45 до > 1 нМ, при СКВ+АФС от 0,44 до > 1 нМ, при ИТ от 0,65 до 0,81 нМ. Уровни активного ИАП-1 у всех больных с АФС и ИТ были выше, чем у здоровых доноров, и варьировали от 0,44 до ≥ 1 нМ. У большинства больных АФС содержание ИАП-1 было умеренно высоким — у 52 (83%) (ИАП-1 от 0,1 до 1), из них у 22 (85%) пациентов с СКВ+АФС, у 30 (73%) с ПАФС. У 11 (17%) больных АФС уровень ИАП-1 стратифицировался как высокий (ИАП-1 > 1), из них у 4 (15%) с СКВ+АФС и у 7 (27%) с ПАФС. У всех больных с ИТ уровень ИАП-1 был умеренно высоким. Заключение. Низкий уровень Пг у больных с АФС встречался достоверно чаще, чем у больных с ИТ и группы контроля, и ассоциировался с тромбозами, преимущественно артериальной локализации. Умеренно высокие уровни ИАП-1 выявлялись у 83% из 63 больных с АФС, у 17% — высокие. У пациентов с ИТ отмечено только умеренно высокое содержание ИАП-1. Высокие уровни ИАП-1 при АФС ассоциировались с тромбозами в анамнезе, преимущественно с артериальными.

antiphospholipid syndromeantiphospholipid antibodiesplasminogeninhibitor of plasminogen activators of type 1systemic lupus erythematosusidiopathic thrombosisthrombosisantibodies to cardiolipinantibodies to beta2-glycoprotein of type 1антифосфолипидный синдромантифосфолипидные антителаплазминогенингибитор активаторов плазминогена 1-го типасистемная красная волчанкаидиопатический тромбозтромбозантитела к кардиолипинуантитела к β -гликопротеину 1-го типаНасонов Е. Л. Антифосфолипидный синдром. М.: Литтерра; 2004.Ruiz-Irastorza G., Crowther M., Branch W., Khamashta M. A. Antiphospholipid syndrome. Lancet 2010; 376: 1498—1509.Mehdi A. A., Uthman I., Khamashta M. Antiphospholipid syndrome: pathogenesis and a window of treatment opportunities in the future. Eur. J. Clin. Invest. 2010; 40: 451—464.Myakis S., Lockshin M. D., Atsumi T. et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. J. Thromb. Haemost. 2006; 4: 295—306.Решетняк Т. М., Вавилова Т. В. Клинико-лабораторные критерии диагностики антифосфолипидного синдрома — что нужно знать практическому врачу (лекция). Клин. лаб. диагн. 2010; 5: 12—22.Chen P. P., Giles I. Antibodies to serine proteases in the atiphospholipid syndrome. Curr. Rheumatol. Rep. 2010; 12: 45—52.Lisman T., de Groot P. G., Meijers J. C. M., Rosendaal F. R. Reduced plasma fibrinolytic potential is a risk factor foe venous thrombosis. Blood 2005; 105: 1102—1105.Smalberg J. H., Kruip M. J. H.A., Janssen H. L. A. et al. Hypercoagulability and hypofibrinolysis and risk of deep vein thrombosis and splanchnic vein thrombosis. Arterioscler. Thromb. Vas. Bol. 2011; 31: 485—493.Brandt J. T., Triplett D. A., Alving B., Scharrer I. Criteria for the diagnosis of lupus anticoatulants: an update. On behalf of the Subcommittee on Lupus Anticoagulant / Antiphospholipid Antibodies of the Scientific and Standardization Committee of the ISTH. Thromb. Haemost. 1995; 74: 1185—1190.Brandt J. T., Barna L. K., Triplett D. A. Laboratory identification of lupus anticoaulants: results of the Second International Workshop for identification of lupus anticoagulants. Thromb. Haemost. 1995; 74: 1597—1603.Баркаган З. С., Момот А. П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: Ньюдиамед; 2001.Александрова Е. Н., Новиков А. А., Решетняк Т. М. и др. Диагностическое и прогностическое значение антител к кардиолипину, b2-гликопротеину-1 и протромбину при антифосфолипидном синдроме. Клинико-лаб. консилиум 2009; 2: 47—58.Левашов М. Ю., Айсина Р. Б., Гершкович К. Б., Варфоломеев С. Д. Механизм действия ω-аминокислот на активацию плазминогена и фибринолиз, инициированные стафилокиназой. Биохимия 2007; 72 (7): 872—882.Айсина Р. Б., Мухаметова Л. И., Гулин Д. А. и др. Ингибирующее действие ангиостатинов на активность системы плазминоген/активаторы плазминогена. Биохимия 2009; 74 (10): 1356—1367.Miles L. A., Plow E. F. Cellular regulation of fibrinolysis. Thromb. Haemost. 1991; 66: 32—36.Hajjar K. A. The molecular basis of fibrinolysis. In: Hematology of infancy and childhood. Philadelphia; 2003. 1497—1514.Долгов В. В., Свирин П. В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. М.; Тверь: Триада; 2005.Cesarman-Maus G., Hajjar K. A. Molecular mechanisms of fibrinolysis. Br. J. Haematol. 2005; 129: 307—321.Hoover-Plow J. Does plasmin have anticoagulant activity? Vasc. Hlth Risk Manag. 2010; 6: 199—205.Pizzo S. V., Schwartz M. L., Hill R. L., McKee P.A. The effect of plasmin on the subunit structure of human fibrin. J. Biol. Chem. 1973; 248: 4574—4583.Hajjar K. A., Harpel P. C., Jaffe E. A., Nachman R. L. Binding of plasminogen to cultured human endothelial cells. J. Biol. Chem. 1986; 261: 11656—11662.Myöhänen H., Vaheri A. Regulation and interactions in the activation of cell-associated plasminogen. Cell. Mol. Life Sci. 2004; 61: 2840—2858.Hoylaerts M., Rijken D. C., Lijnen H. R. et al. Kinetics of the activation of plasminogen by human tissue plasminogen activator: role of fibrin. J. Biol. Chem. 1982; 257: 2912—2929.Levin E. G., del Zoppo G. J. Localization of tissue plasminogen activator in the endothelium of a limited number of vessels. Am. J. Pathol. 1994; 144: 855—861.Saksela O. Plasminogen activation and regulation of proteolysis. Biochim. Biophys. Acta 1985; 823: 35—65.Binder B. R. Physiology and pathophysiology of the fibrinoliytic system. Fibrinolysis 1995; 9 (Suppl. 1): 3—8.Lijnen H. R., Zamarron C., Blaber M. et al. Activation of plasminogen by pro-urokinase. J. Biol. Chem. 1986; 261: 1253—1258.Sartori M. T., Simioni P., Patrassi G. M. et al. Combined heterozygous plasminogen deficiency and factor V leiden defect in the same kindred. Thromb. Hemost. 2000; 6 (1): 36—40.Bugge T. H., Flick M. J., Daugherty C. C., Degen J. L. Plasminogen deficiency causes severe thrombosis but is compatible with development and reproduction. Genes and Dev. 1995; 9: 794—807.Robbins K. C. Classification of abnormal plasmingens: dysplasminogenemias. Semin. Thromb. Haemost. 1990; 16: 217—220.Aoki N., Moroi M., Sakata Y. et al. Abnormal plasminogen: a hereditary molecular abnormality found in a patient with recurrent thrombosis. J. Clin. Invest. 1978; 61: 1186—1195.Sulzer I., Stucki B. Is plasminogen deficiency a thrombotic risk factor? A study on 23 thrombophilic patients and their family members. Thromb. Haemost. 1998; 80 (1): 167—170.Tait R. C., Walker I. D., Conkie J. A. Isolated familial plasminogen deficiency may not be a risk factor for thrombosis. Thromb. Haemost 1996; 76 (6): 1004—1008.Zorio E., Gilabert-Estelles J., España F. et al. Fibrinolysis: the key to new pathogenetic mechanisms. Curr. Med. Chem. 2008; 15: 923—929.Kohler H. P., Grant P. G. Plasminogen-activator inhibitor type 1 and coronary artery disease. N. Engl. J. Med. 2000; 342: 1792—1801.Eren M., Painter C. A., Atkinson J. B. et al. Age-dependent spontaneous coronary arterial thrombosis in transgenic mise that express a stable form of human plasminogen-activator inhibitor-1. Circulation 2002; 106: 491—496.Sobel B. E., Woodcock-Mitchell J., Schneider D. J. et al. Increased plasminogen-activator inhibitor type 1 in coronary artery atherectomy specimens from type 2 diabetic compared with nondiabetic patients. Circulation 1998; 97: 2213—2221.Kaitita K., Schoenhard J. A., Painter C. A. et al. Potential roles of plasminogen-activator system in coronary vascular remodeling induced by long-term nitric oxide synthase inhibitor. J. Mol. Cell. Cardiol. 2002; 34: 617—627.Mottonen J., Strand A., Symersky J. et al. Structural basis of latency in plasminogen activator inhibitor-1. Nature 1992; 355: 270—273.Samad F., Yamamoto K., Loskutoff D. J. Distribution and regulation of plasminogen activator inhibitor-1 in murine adipose tissue in vivo. J. Clin. Invest. 1996; 97: 37—46.Forastiero R., Martinuzzo M. Antigen specificity and clinical relevance of antiphospholipid syndrome-related autoantibodies. Curr. Rheumatol. Rev. 2005; 1: 177—187.Forastiero R., Martinuzzo M. Prothrombotic mechanisms based on the impairment of fibrinolysis in the antiphospholipid syndrome. Lupus 2008; 17: 872—877.Jurado M., Paramo J. A., Gutierrez-Pimentel M., Rocha E. Fibrinolytic potential and antiphospholipid antibodies in systemic lupus erythematosus and other tissue disorders. Thromb. Haemost. 1992; 68: 516—520.Ames P. R. J., Tommasino C., Iannaccone L. et al. Coagulation activation and fibrinolytic imbalance in subjects with idiopathic an-tiphosopholipid antibodies ? a crucial role for acquired free protein S deficiency. Thromb. Haemost. 1996; 75: 190—194.