Terapevticheskii arkhivTerapevticheskii arkhivТерапевтический архив0040-36602309-5342LLC Obyedinennaya Redaktsiya31033Editorial articleПередовая статьяResearch ArticleHCV-ASSOCIATED CRYOGLOBULINEMIC VASCULITISКРИОГЛОБУЛИНЕМИЧЕСКИЙ ВАСКУЛИТ, АССОЦИИРОВАННЫЙ С ВИРУСОМ ГЕПАТИТА СVasilievV IВасильевВладимир Иванович

д-р мед. наук, проф., вед. науч. сотр. лаб. интенсивных методов лечения ревматических болезней НИИР РАМН

PalshinaS GПальшинаСветлана Геннадьевна

аспирант НИИ РАМН

vitalana@mail.ruLogvinenkoO AЛогвиненкоОксана Алексеевна

канд. мед. наук, ст. науч. сотр. лаб. интенсивных методов лечения ревматических болезней НИИ РАМН

oksanalogv@yandex.ruSafonovaT NСафоноваТатьяна Николаевна

канд. мед. наук, вед. науч. сотр НИИ глазных болезней

RodionovaE BРодионоваЕкатерина Борисовна

канд. мед. наук, ст. науч. сотр НИИ РАМН

VarlamovaE JВарламоваЕлена Юрьевна

канд. мед. наук, зав. лаб. гуморального иммунитета

NekrasovaT PНекрасоваТатьяна Петровна

канд. мед. наук, доц. патологической анатомии

Radenska-LopovokS GРаденска-ЛоповокСтефка Господиновна

д-р мед. наук, проф., зав. лаб. патоморфологии НИИР РАМН

ProbatovaN AПробатоваНаталья Александровна

д-р мед. наук, проф., вед. науч. сотр. лаб. патоморфологии опухолей человека

AlexandrovaE NАлександроваЕлена Николаевна

д-р мед. наук, рук. лаб. иммунологии и молекулярной биологии ревматических заболеваний НИИР РАМН

irramn@rambler.ruNasonovE LНасоновЕвгений Львович

д-р мед. наук, проф., акад. РАМН, дир. НИИ ревматологии РАМН

sokrat@irramn.ruResearch Institute of Rheumatology of RAMSФГБУ "Научно-исследовательский институт ревматологии" РАМНResearch Institute of Ophthalmology of RAMSНИИ глазных болезней РАМНHematological Research Center of RAMSФГБУ Гематологический научный центр Минздравсоцразвития РоссииI.M. Sechenov First Medical UniversityПервый МГМУ им. И. М. СеченоваN.N. Blokhin Russian Cancer Research Center of RAMSРОНЦ РАМН им. акад. Н. Н. Блохина15052012845NO5 (2012)ТОМ 84, №5 (2012)354210042020Copyright ©; 2012, Consilium MedicumCopyright ©; 2012, ООО "Консилиум Медикум"2012Consilium MedicumООО "Консилиум Медикум"https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/31033

Aim. To analyze clinical and laboratory features of cryoglobulinemic vasculitis (CGEV) associated with HCV infection. Material and methods. We examined 61 patients with clinical manifestation of CGEV in 2006-2011. CGEV was associated with autoimmune diseases in 31 patients (51 %), with HCV infection in 21 patients (34,4 %), essential (idiopathic) cryoglobulinemia in 8 patients (13 %) and lymphoproliferative diseases in 1 patient (1,6 %). 21 patients with HCV-associated CGEV were studied for main clinical and laboratory manifestations of the disease. Kidney and liver involvement was confirmed morphologically and immunomorphologically. Electroneurophysiological investigation evaluated peripheral nervous system involvement. Biopsy of parotid, lacrimal glands, peripheral lymph nodes, splenectomy and bone marrow trephine biopsy with morphological study and immunohistochemistry were used to identify type of lymphoma. Characteristics of monoclonal secretion were assessed with high-resolution electrophoresis in agarose gel with subsequent immunofixation of sera and concentrated urine. Results. Liver involvement was detected in 66 % of patients with HCV-associated CGEV., 34% patients were chronic HCV carriers with persistently normal liver function tests. Common rheumatologic manifestations of HCV-associated CGEV were skin lesions (90%), arthralgia (85%), frequent peripheral nervous system involvement (52%) and glomerulonephritis (38%). Prevalent immunological markers of CGEV associated with HCV were mixed monoclonal cryoglobulinemia with rheumatoid factor activity (62%), rare polyclonal (34%) and olygoclonal (4%) cryoglobulinemia, low levels of С4 compliment fraction (80%). Patients with mixed monoclonal cryoglobulinemia often developed clinical manifestations of Sjögren s syndrome (23 %) and malignant lymphoproliferative diseases (14 %). CGEV is a prognostically adverse sign in HCV infected patients and caused death of 14% patients even in a short period of follow-up (1-2 years).

Цель исследования. Изучение клинико-лабораторных проявлений у больных криоглобулинемическим васкулитом (КГВ), ассоциированным с вирусом гепатита С (HCV). Материалы и методы. За период с 2006 по 2011 г. обследовали 61 пациента с клиническими проявлениями КГВ: 31 (51%) с аутоиммунными заболеваниями, 21 (34,4%) — с HCV-инфекцией, 8 (13%) — с эссенциальной криоглобулинемией, один (1,6%) — с лимфопролиферативными заболеванием. У 21 пациента КГВ, ассоциированным с HCV-инфекцией, изучены основные клинико-лабораторные проявления заболевания. Поражение почек и печени подтверждалось результатами чрескожной тонкоигольной биопсии с последующим морфологическим и иммуноморфологическим исследованием. Электронейрофизиологическое исследование использовали для верификации характера поражения периферической нервной системы. Биопсию околоушных, слезных желез, периферических лимфатических узлов, удаление селезенки и трепанобиопсию с последующими морфологическим и иммуноморфологическим исследованиями проводили для подтверждения лимфом. Высокоразрешающий электрофорез в геле агарозы с последующей иммунофиксацией сыворотки крови и концентрированной мочи использовали для верификации характера моноклональной секреции. Результаты. Поражение печени наблюдалось у 66% больных с КГВ, ассоциированным с HCV-инфекцией, у 34% имелось носительство HCV без вовлечения в процесс печени. Основным ревматологическим проявлением HCV-инфекции является КГВ с поражением кожи (90%), суставов (85%), высокой частотой вовлечения периферической нервной системы (52%) и почек (38%). Наиболее часто иммунологическими маркерами КГВ, ассоциированного с НСV-инфекцией, являются смешанная моноклональная криоглобулинемия (СМК) с активностью ревматоидного фактора (62%), реже поликлональная (34%) и олигоклональная (4%) криоглобулинемия, низкие уровни фракции С4 комплемента (80%). При СМКII типа нередко развиваются клинические проявления синдрома Шегрена (23%) и злокачественные лимфопролиферативные заболевания (14%). КГВ — прогностически неблагоприятный признак при HCV-инфекции, который являлся непосредственной причиной смерти 14% больных даже при наблюдении в течение 1—2 лет.

cryoglobulinemic vasculitismixed monoclonal or polyclonal cryoglobulinemiahepatitiscryoglobulinemic glomerulonephritislymphomaкриоглобулинемический васкулитНCV-инфекциякриоглобулинемиягепатиткрио-глобулинемический гломерулонефритлимфомыНCV infectionFerri C., Zignego A. L., Pileri S. A. Cryoglobulins. J. Clin. Pathol. 2002; 55: 4—13.Brouet J., Clauvel E., Danon F. et al. Biologic and clinical significance of cryoglobulins: a report of 86 cases. Am. J. Med. 1974; 57: 774—782.Galli M., Invernizzi F., Monti G. Cryoglobulinaemic vasculitis. In: Ball G. V., Bridges S. L., eds. Vasculitis. 2-nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2008: 529—565.Lamprecht P., Gause A. Gross W. L. Cryoglobulinemic vasculitis. Arthr. and Rheum. 1999; 42 (12): 2507—2516.Васильев В. И., Пробатова Н. А., Варламова Е. Ю. и др. Прогностическое значение смешанной моноклональной криоглобулинемии при болезни Шегрена. Тер. арх.; 2004; 8: 61—68.Tedeschi A., Barate C., Minola E., Morra E. Cryoglobulinemia. Blood Rev. 2007; 21 (4): 183—200.Васильев В. И., Ходарев Н. В., Мач Э. С. и др. Криоглобулинемия при болезни Шегрена. Тер. арх. 1990; 5: 66—70.Константинова Н. А. Криоглобулины и патология. М.: Медицина; 1999.Levo Y. Cryoproteins, cryoimmunoglobulinemia and cryofibrinogenemia. Adv. Microcirc. 1982; 10: 73—94.Tzioufas A. G., Manussakis M. N., Costello M. et al. Cryoglobulinemia in autoimmune rheumatic diseases. Arthr. and Rheum. 1986; 29 (9): 1098—1104.Steinhardt M. J., Fisher G. S. Essential cryoglobulinemia. Ann. J. Int. Med. 1954; 65: 848—858.Meltzer M., Franclin E. C Cryoglobulinemia — a study of twenty-nine patients. I. IgG and IgM cryoglobulins and factors affecting cryoprecipitability. Am. J. Med. 1966; 40: 828—836.Ferri C., Sebastiani M., Giuggioli D. et al. Mixed cryoglobulinemia: Demographic, clinical, and serologic features and survival 231 patients. Semin. Arthr. Rheum. 2004; 33 (6): 355—377.Trejo O., Ramos-Casals M., Garsia-Carrasco M. et al. Cryoglobulinemia: study of etiologic factors and clinical and immunologic features in 443 patients from a single center. Medicine (Baltimore) 2001; 80: 252—262.Saadoun D., Aaron L., Resche-Rigon M. et al. Cryoglobulinaemic vasculitis in patients coinfected with HIV and hepatitis C virus. AIDS 2006; 20: 871—877.Goveric P. D., Kassab H. J., Levo Y. et al. Mixed cryoglobulinemia: clinical aspects and long-term follow-up of 40 patients. Am. J. Med. 1980; 69: 287—308.Pawlotsky J.-M., Roudot-Thoraval F., Simmonds P. et al. Extrahepatic immunologic manifestations in chronic hepatitis C virus serotypes. Ann. Intern. Med. 1995; 122: 169—173.McMurray R.W., Elbourne K. Hepatitis C virus infection and autoimmunity. Semin. Arthr. Rheum. 1997; 26: 689—701.Cacoub P., Poynard T., Ghillani P. et al. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C. Arthr. and Rheum. 1999; 42(10): 2204—2212.Braun G. S., Horster S., Wagner K. S. et al. Cryoglobulinaemic vasculitis: classification and clinical and therapeutic aspects. Postgrad. Med. J. 2007; 83: 87—94.Kayali Z., Buckwold V. E., Zimmerman B. et al. Hepatitis C, cryoglobulinemia, and cirrhosis: a meta-analysis. Hepatology 2002; 31: 978—985.Weiner S. M., Berg T., Berthold H. et al. A clinical and virological study of hepatitis C virus-related cryoglobulinemia in Germany. J. Hepat. 1998; 29: 375—384.Zignego A. L., Ferri C., Giannini C. et al. Hepatitis C virus genotype analysis in patients with type II mixed cryoglobulinemia. Ann. Int. Med. 1996; 124: 31—34.Zehender G., De Maddalena C., Monti G. et al. HCV genotypes in bone marrow and peripheral blood mononuclear cells of patients with mixed cryoglobulinemia. Clin. Exp. Rheumatol. 1995; 13 (Suppl.): 87—90.Sinico R.A., Ribero M. L., Fornasieri A. et al. Hepatitis C virus genotype in patients with essential mixed cryoglobulinaemia. Quart. J. Med. 1995; 88: 805—810.Agnello V. The etiology and pathophysiology of mixed cryoglobulinemia secondary to hepatitis C virus infection. Springer Semin. Immunopathol. 1997; 19: 111—129.Saadoun D., Landau D. A., Calabrese L. H., Cacoub P. P. Hepatitis C-associated mixed cryoglobulinaemia: a crossroad between autoimmunity and lymphoproliferation. Rheumatology 2007; 46: 1234—1242.Ramos-Casals M., Loustaud-Ratti V., De Vita S. et al. Sjoegren syndrome associated with hepatitis C virus: a multicenter analysis of 137 cases. Medicine (Baltimore) 2005; 84: 81—89.Haddad J., Deny P., Munz-Gotheil C. et al. Lymphocytic sialadenitis of Sjoegren’s syndrome associated with chronic hepatitis C virus liver disease. Lancet 1992; 339: 321—323.Cторожаков Г. И., Никитин И. Г., Лепков С. В. и др. Хронический вирусный гепатит С и лимфопролиферативные заболевания. Клин. перспект. гастроэнтерол., гепатол. 2006; 3: 3—9.Luppi M., Longo G., Ferrari M. G. et al. Clinico-pathological characterization of hepatitis C virus-related B-cell non-Hodgkin’s lymphomas without symptomatic cryoglobulinemia. Ann. Oncol. 1998; 9: 495—498.Gorevic P. D., Frangione B. Mixed cryoglobulinemia cross-reactive idiotypes: implications for the relationship of MC to rheumatic and lymphoproliferative diseases. Semin. Hematol. 1991; 28: 79—94.Васильев В. И., Логвиненко О. А., Пробатова Н. А. и др. Роль биопсии околоушной слюнной железы в ранней диагностике лимфом при болезни Шегрена. Тер. арх. 2009; 6: 20—27.Cacoub P., Saadoun D., Limal N. et al. Hepatitis C virus infection and mixed cryoglobulinaemiavasculitis: a revive of neurological complications. AIDS 2005; 19 (Suppl. 3): 128—134.Сacoub P., Renou C., Rosenthal E. et al. Extrahepatic manifestations associated with hepatitis C virus infection. A prospective multicenter study of 321 patients. Medicine (Baltimore) 2000; 79: 47—56.Ferri C., La Givita L., Cirafisi C. et al. Peripheral neurepathy in mixed cryoglobulinemia: clinical and electrophysiologic investigations. J. Rheumatol. 1992; 19: 889—895.Cassato M., Saadoun D., Marchetti A. et al. Central nervous system involvement in hepatitis C virus cryoglobulinemiavasculitis: a multicenter case-control study using magnetic resonance imaging and neuropsychological tests. J. Rheumatol. 2005; 32: 484—488.Beddhu S., Bastacky S., Johnson J. P. The clinical and morphologic spectrum of renal cryoglobulinemia. Medicine (Baltimore) 2002; 81: 398—409.Bombardieri S., Paoletti P., Ferri C. et al. Lung involvement in essential mixed cryoglobulinemia. Am. J. Med. 1979; 66: 748—756.Ferri C., LaCivita L., Fazzi P. et al. Interstitial lung fibrosis and rheumatic disorders in patients with hepatic C virus infection. Br. J. Rheumatol. 1997; 36 (3): 360—365.Manganelli P., Salaffi F., Subiaco S. et al. Bronchoalveolar lavage in mixed cryoglobulinaemia associated with hepatitis C virus. Br. J. Rheumatol. 1996; 35 (10): 978—982.Подымова С. Д. Болезни печени. М.: Медицина; 2005. 60—65.Пальшина С. Г., Васильев В. И. Криоглобулинемический васкулит. Науч.-практ. ревматол. 2010; 4: 59—66.Pietrogrande M., De Vita S., Zignego A. et al. Recommendations for the management of mixed cryoglobulinemia syndrome in hepatitis C virus-infected patients. Review. Autoimmun. Rev. 2011; 1: 1—11.