Terapevticheskii arkhivTerapevticheskii arkhivТерапевтический архив0040-36602309-5342LLC Obyedinennaya Redaktsiya30886Editorial articleПередовая статьяOptimization of regimes of mobilization of blood hemopoietic stem cells in patients with multiple myelomaОптимизация режимов мобилизации гемопоэтических стволовых клеток крови у больных множественной миеломойPokrovskayaOl'ga StanislavovnaПокровскаяОльга Станиславовна

науч. сотр. лаб. криоконсервирования костного мозга и биологии стволовых клеток ГНЦ, тел.: 8-495-614-90-42; ФГБУ Гематологический научный центр Минздравсоцразвития России

sillywilly@yandex.ruMendeleevaLarisa PavlovnaМенделееваЛариса Павловна

д-р мед. наук, вед. науч. сотр. отд-ния химиотерапии гемобластозов и трансплантации костного мозга ГНЦ; ФГБУ Гематологический научный центр Минздравсоцразвития России

mlp@blood.ruUrnovaEvdokiya SergeevnaУрноваЕвдокия Сергеевна

врач отд-ния трансплантации костного мозга ГНЦ; ФГБУ Гематологический научный центр Минздравсоцразвития России

eurnova@mail.ruGaponovaTat'yana VladimirovnaГапоноваТатьяна Владимировна

зав. лаб. криоконсервирования костного мозга и биологии стволовых клеток ГНЦ; ФГБУ Гематологический научный центр Минздравсоцразвития России

gaponova.tatj@yandex.ruGribanovaElena OlegovnaГрибановаЕлена Олеговна

канд. мед. наук, зав. отд-нием химиотерапии гемобластозов и трансплантации костного мозга ГНЦ; ФГБУ Гематологический научный центр Минздравсоцразвития России

gribanova@blood.ruAlekseevaInna VladimirovnaАлексееваИнна Владимировна

врач отд-ния трансплантации костного мозга ГНЦ; ФГБУ Гематологический научный центр Минздравсоцразвития России

inna_alekseeva@blood.ruDrokovMikhail Yur'evichДроковМихаил Юрьевич

клинический ординатор отд-ния трансплантации костного мозга ГНЦ; ФГБУ Гематологический научный центр Минздравсоцразвития России

mdrokov@gmail.comKalininNikolay NikolaevichКалининНиколай Николаевич

д-р мед. наук, проф., рук. отд-ния экстракорпорального очищения крови ГНЦ; ФГБУ Гематологический научный центр Минздравсоцразвития России

kalininn@blood.ruGretsovEvgeniy MikhaylovichГрецовЕвгений Михайлович

врач КДЛ функциональной морфологии гемобластозов ГНЦ, тел.: 8-495-612-51-71; ФГБУ Гематологический научный центр Минздравсоцразвития России

KlyasovaGalina AleksandrovnaКлясоваГалина Александровна

д-р мед. наук, зав. лаб. микробиологии, микологии и антибактериальной терапии ГНЦ; ФГБУ Гематологический научный центр Минздравсоцразвития России

klias@blood.ruSavchenkoValeriy Grigor'evichСавченкоВалерий Григорьевич

чл.-кор. РАМН, д-р мед. наук, проф., дир. Ин-та молекулярной гематологии и трансплантации костного мозга ГНЦ; ФГБУ Гематологический научный центр Минздравсоцразвития России

svg@blood.ruPokrovskayaO S

Hematological Research Center, Moscow

MendeleevaL P

Hematological Research Center, Moscow

UrnovaE S

Hematological Research Center, Moscow

GaponovaT V

Hematological Research Center, Moscow

GribanovaE O

Hematological Research Center, Moscow

AlekseevaI V

Hematological Research Center, Moscow

DrokovM Yu

Hematological Research Center, Moscow

KalininN N

Hematological Research Center, Moscow

GretsovE M

Hematological Research Center, Moscow

KlyasovaG A

Hematological Research Center, Moscow

SavchenkoV G

Hematological Research Center, Moscow

ФГБУ Гематологический научный центр Минздравсоцразвития РоссииHematological Research Center, Moscow15072011837NO7 (2011)ТОМ 83, №7 (2011)505710042020Copyright ©; 2011, Consilium MedicumCopyright ©; 2011, ООО "Консилиум Медикум"2011Consilium MedicumООО "Консилиум Медикум"https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/30886

Aim. To determine an optimal cyclophosphamide dose in the mobilization scheme providing adequate collection of CD34+ cells in patients with multiple myeloma (MM), to optimize the time of initiation of granulocytic colony-stimulating factor (G-CSF) administration, to study effects of induction therapy schemes on results of mobilization and collection of CD34+ cells. Material and methods. Department of hemoblastoses chemotherapy and bone marrow transplantation of the Russian Hematological Center performed mobilization of autologous blood hemopoietic stem cells (BHSC) in 93 MM patients treated in 2001-2010. This was done with cyclophosphamide and G-CSF. The former was used in 59 cases in a dose 6 g/m2, in 34 cases - 4 g/m2. Results. Myelotoxic agranulocytosis after cyclophosphamide administration developed in all the patients and was observed for 3-10 days (median 5 days). Agranulocytosis ran without documented infections in 51 (54.8%) patients, with febril fever - in 42 (45.2%) patients. Cepticemia, pneumonia, necrotic enteropathy, stomatitis, herpetic lesion of the skin were registered in 9, 4, 11, 14 and 6 cases, respectively. Severe thrombocytopenia (< 30x109/l) occurred more frequently in administration of 6 g/ m2 cyclophosphamide. It was corrected with 2-5 transfusions of thromboconcentrates, only 1 transfusion was needed after the dose 4 g/m2. Collection of CD34+ cells started in leukocyte level over 3.5x109/l on mobilization day 12-20 (median day 15). The day of the first leukocytapheresis did not depend on the day of the first introduction of G-CSF. Duration of G-CSF administration was significantly shorter in the start of its use after leukocyte count decrease under 1.0x109/l. Conduction of 1 to 5 (median 2) leukocytapheresis was needed for collection of BHSC. Sufficient for 2 autotransplantations number of BHSC were stored in 90 of 93 patients. Cyclophosphamide administration in a dose 6 g/m2 allowed collection of cells sufficient for one autotransplantation for the first leukapheresis in 52 (88.1) patients. A total number of CD34+ cells over 4x106 cells/kg were collected in 56 (94.9%) patients. In administration of cyclophosphamide in a dose 4 g/m2 mobilization was effective in all 34 patients. The first leukapheresis provided sufficient for one autotransplantation number of cells in 29 (85.3%) patients. Conclusion. Administration of high cyclophosphamide doses in combination with G-CSF is an effective and safe method of BHSC mobilization providing collection of adequate number of CD34+ cells for double autotransplantation in 96.8% patients. Cost effective is the start of G-CSF administration in the fall of leukocytes under 1.0x109/l. Cyclophosphamide dose 4 g/m2 provides collection of CD34+ cells number sufficient for two autotransplantations in moderate thrombocytopenia and in less number of substitute transfusions in the absence of serious toxic complications.

Цель исследования. Определение оптимальной дозы циклофоефана (ЦФ) в схеме мобилизации, обеспечивающей адекватный сбор клеток CD34+ у больных множественной миеломой (ММ), а также оптимизировать сроки начала применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), изучить влияние индукционных схем терапии на результаты мобилизации и сбора клеток CD34+. Материалы и методы. За период с июня 2001 г. по апрель 2010 г. в отделении химиотерапии гемобластозов и трансплантации костного мозга ФГБУ Гематологического научного центра МЗСР РФ 93 больным ММ была выполнена мобилизация аугологичных гемопоэтических стволовых клеток крови (ГСКК) с использованием циклофосфамида (ЦФ) и Г-КСФ. В 59 случаях, доза ЦФ составила 6 г/м2, в 34 случаях - 4 г/м2. Результаты. Миелотоксический агранулоцитоз после введения ЦФ развился у всех пациентов и продолжался в течение 3-10 дней (медиана 5 дней). У 51 (54,8%) больного период агранулоцитоза протекал без документированных инфекций, у 42 (45,2%) осложнился фебрильной лихорадкой. В 9 случаях диагностирована септицемия, в 4 - пневмония, в 11 - некротическая энтеропатия, в 14 - стоматит, в 6 - герпетическое поражение кожи. Глубокая тромбоцитопения (< 30109/л) чаще наблюдалась при использовании ЦФ 6 г/м2, при этом потребовалось 2-5 трансфузий тромбоконцентратов, а после ЦФ в дозе 4 г/м2 - лишь одна трансфузия. Сбор клеток CD34+ начинали при уровне лейкоцитов не менее 3,5109/л на 12-20-й дни (медиана 15-й день) от начала мобилизации. День первого лейкоцитафереза не зависел от сроков начала введения Г-КСФ. Длительность применения Г-КСФ была статистически меньше при начале использования его после снижения количества лейкоцитов менее 1,0109/л. Для сбора ГСКК потребовалось проведение от 1 до 5 (медиана 2) процедур лейкоцитафереза. У 90 из 93 больных, заготовлено достаточное количество ГСКК для выполнения 2 аутотрансплантаций. При использовании ЦФ в дозе 6 г/м2 уже за первый лейкаферез у 52 (88,1%) больных было заготовлено достаточно клеток для проведения одной аутотрансплантации. В целом суммарное количество клеток CD34+, превышающее 4106 клеток/кг, было заготовлено у 56 (94,9%) пациентов. В группе ЦФ 4 г/м2 мобилизация оказалась эффективной у всех 34 пациентов, за первый лейкаферез у 29 (85,3%) больных было заготовлено необходимое для одной аутотрансплантации количество клеток. Заключение. Использование высоких доз ЦФ в сочетании с Г-КСФ является эффективным и безопасным методом мобилизации ГСКК, позволяющим заготовить у 96,8% больных адекватное количество клеток CD34+ для проведения двойной аутотрансплантации. Коммерчески оправданным является начало введения Г-КСФ при снижении уровня лейкоцитов менее 1,0109/ л. Доза ЦФ, равная 4 г/м2, позволяет собрать достаточное для двух аутотрансплантаций количество стволовых клеток CD34+, что сопровождается менее глубокой тромбоцитопенией и меньшей потребностью в заместительных трансфузиях и не вызывает тяжелых токсических осложнений.

multiple myelomamobilization of autologous hemopoietic stem cellsautotransplantationмножественная миеломамобилизация аутологичных гемопоэтических стволовых клетокаутотрансплантацияAlexanian R., Weber D., Giralt S. et al. Impact of complete remission with intensive therapy in patients with responsive multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 2001; 27(10): 1037- 1043.Lahuerta J. J., Mateos M. V., Martinez-Löpez J. et al. Influence of pre- and posttransplantation responses on outcome of patients with multiple myeloma: sequential improvement of response and achievement of complete response are associated with longer survival. J. Clin. Oncol. 2008; 26(35): 5775-5782.Van de Velde H. J. K., Liu X., Chen G. et al. Complete response correlates with long-term survival and progresiön-free survival in high-dose therapy in multiple myeloma. Haematologica 2007; 92(10): 1399-1406.Harousseau J. L., Attal M., Avet-Loiseau H. The role of complete response in multiple myeloma. Blood 2009 ; 114: 3139- 3146.Ludwig H., Beksac M., Blade J. et al. Current multiple myeloma treatment strategies with novel agents: a European perspective. Oncologist 2010; 15: 6-25.Alvares C. L., Davies F. E., Horton C. et al. The role of second autografts in the management of myeloma at first relapse. Haematologica 2006; 91: 141-142.Olin R. L., Vogl D. T., Porter D. L. et al. Second auto-SCT is safe and effective salvage therapy for relapsed myltiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 2009; 43(5): 417-422.The Joint Accreditation Committee of ISСТ-ЕURОРЕ and EBMT. Standards for hematopoietic progenitor cell collection, processing and transplantation. 2-nd ed. Istanbul; 2003.Bensinger W., Appelbaum F., Rowley S. et al. Factors that influence collection and engraftment of autologous peripheral-blood stem cells. J. Clin. oncol. 1995; 13: 2547-2555.Desikan K. R., Tricot G., Munshi N. C. et al. Preceding chemotherapy, tumor load and age influence engraftment in multiple myeloma patients mobilized with granulocyte colony-stimulating factor alone. Br. J. Haematol. 2001; 112(1): 242-247.Kumar S., Giralt S., Stadtmauer E. et al. Mobilization in myeloma revisited: IMWG consensus perspectives on stem cell collection following initial therapy with thalidomide, lenalidomide or bortezomib- containing regimens. Blood 2009; 114(9): 1729-1735.Rubia J., Blade J., Lahuerta J.-J. et al. Effect of chemotherapy with alkylating agents on the yield of CD34+ cells in patients with multiple myeloma. Results of the Spanish Myeloma Group (GEM) study. Haematologica 2006; 91(5) 621-627.Hiwase D. K., Bollard G., Hiwase S. et al. Intermediate-dose CY and G-CSF more efficiently mobilize adequate numbers of PBSC for tandem autologous PBSC transplantation compared with low-dose CY in patients with multiple myeloma. Cytotherapy 2007; 9(6): 539-547.Goldschmidt H., Hegenbart U., Haas R. et al. Mobilization of peripheral blood progenitor cells with high-dose cyclophosphamide (4 or 7 g/m2) and granulocyte colonystimulating factor in patients with multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 1996; 17(5): 691-697.Kotasek D., Shepherd K. M., Sage R. E. et al. Factors affecting blood stem cell collections following high-dose cyclophosphamide mobilisation in lymphoma, myeloma, and solid tumors. Bone Marrow Transplant 1992; 9: 11-17.Fitoussi О., Perreau V., Boiron J. M. et al. A comparison of toxicity following two different doses of cyclophosphamide for mobilization of peripheral blood progenitor cells in 116 multiple myeloma patients. Bone Marrow Transplant. 2001; 27(8): 837-842.International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br. J. Haematol. 2003; 121(5): 749-757.Durie B. G. M., Harousseau J.-L., Miguel J. S. et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 2006; 20(9): 1467-1473.Goldschmidt H., Hegenbart U., Wallmeier M. et al. Factors influencing collection of peripheral blood progenitor cells following high-dose cyclophosphamide and granulocyte colony-stimulating factor in patients with multiple myeloma. Br. J. Haematol. 1997; 98: 736-744.Prince H. M., Imrie K., Sutherland D. R. et al. Peripheral blood progenitor cell collections in multiple myeloma: predictors and management of inadequate collections. Br. J. Haematol. 1996; 93(1): 142-145.Менделеева Л. П., Савченко В. Г., Павлова О. А. и др. Мобилизация гранулоцитарным колониестимулирующим фактором аутологичных гемопоэтических клеток крови у больных лимфомами и раком молочной железы. Пробл. гематол. 1999; 4: 5-12.Зубаровская Л. С., Семенова Е. В., Бабенко Е. В. и др. Эффективность мобилизации периферических стволовых клеток крови с помощью препарата лейкостим у больных злокачественными новообразованиями. Онкогематология 2008; 1: 70-75.Bensinger W., DiPersio J. F., McCarty J. M. Improving stem cell mobilization strategies: future directions. Bone Marrow Transplant. 2009; 43: 181-195.Менделеева Л. П., Покровская О. С., Урнова Е. С. и др. Мобилизация препаратом филграстима - граногеном аутологичных гемопоэтических стволовых клеток у больных с онкогематологическими заболеваниями. Гематол. и трансфузиол. 2009; 3: 31-36.Менделеева Л. П., Митиш Н. Е., Клясова Г. А. и др. Инфекционные осложнения после трансплантации аутологичных гемопоэтических клеток при гемобластозах. Тер. apx. 2005; 7: 33-39.Кос O. N., Gerson S. L., Cooper B. W. et al. Randomized cross-over trail of progenitor-cell mobilization: high-dose cyclophosphamide plus granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) versus granulocyte-macrophage colony-stimulating factor plus G-CSF. J. Clin. Oncol. 2000; 18(9): 1824-1830.Jantunen E., Putkonen M., Nousiainen T. et al. Low-dose or intermediate-dose cyclophosphamide plus granulocyte colony-stimulating factor for progenitor cell mobilization in patients with multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 2003; 31: 347-351.