Terapevticheskii arkhivTerapevticheskii arkhivТерапевтический архив0040-36602309-5342LLC Obyedinennaya Redaktsiya30849Editorial articleПередовая статьяAssociation of gene TP53 polymorphic marker Pro72Arg with clinical characteristics of chronic glomerulonephritisАссоциация полиморфного маркера Pro72Arg гена ТР53 с клиническими особенностями хронического гломерулонефритаKamyshovaElena SergeevnaКамышоваЕлена Сергеевна

канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд. нефрологии НИЦ Первого МГМУ им. И. М. Сеченова; ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России

kamyshovaes@yandex.ruShvetsovMikhail Yur'evichШвецовМихаил Юрьевич

канд. мед. наук, вед. науч. сотр., отд. нефрологии НИЦ Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, тел.: 8-499-248-41-66; ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России

mshetsov@yandex.ruShestakovAleksey Evgen'evichШестаковАлексей Евгеньевич

канд. биол. наук, клинико-диагностическая лаб. "ФимедЛаб", науч. консультант группы ПЦР-диагностики, тел.: 8-495-416-80-15; Клинико-диагностическая лаборатория "ФимедЛаб"

fimed-pcr@mail.ruKutyrinaIrina MikhaylovnaКутыринаИрина Михайловна

д-р мед. наук, проф., вед. науч. сотр. отд. нефрологии НИЦ Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, тел.: 8-499-248-41-66; ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России

NosikovValeriy VyacheslavovichНосиковВалерий Вячеславович

д-р биол. наук, проф., зав. лаб. молекулярной диагностики и геномной дактилоскопии Государственного научного центра РФ "Госгенетика", тел.: 8-495-315-02-65; Государственный научный центр Российской Федерации ГосНИИгенетика

KamyshovaE S

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow

ShvetsovM Yu

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow

ShestakovA E

Clinicodiagnostic Laboratory FimedLab, Moscow

KutyrinaI M

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow

NosikovV V

State Research Center "GosNIIgenetica", Moscow

ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития РоссииКлинико-диагностическая лаборатория "ФимедЛаб"Государственный научный центр Российской Федерации ГосНИИгенетикаI.M. Sechenov First Moscow State Medical University, MoscowClinicodiagnostic Laboratory FimedLab, MoscowState Research Center "GosNIIgenetica", Moscow15062011836NO6 (2011)ТОМ 83, №6 (2011)273210042020Copyright ©; 2011, Consilium MedicumCopyright ©; 2011, ООО "Консилиум Медикум"2011Consilium MedicumООО "Консилиум Медикум"https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/30849

Aim. To study association of geneTP53 polymorphic marker Pro72Arg coding synthesis of p53 protein with onset, course and progress of chronic glomerulonephritis (CGN). Material and methods. We examined 126 patients (63 males and 63 females, mean age 38.8±13.2 years) with CGN duration 13.0±9.1 years. When analyzing genetic predisposition to CGN, we compared incidence rate of alleles/genotypes of polymorphic marker Pro72Arg of gene TP53 in CGN patients and 69 controls free of renal disease. CGN clinical features were assessed retrospectively including analysis of nephritis onset, clinical and morphological variants. The course of CGN was analysed by changes in severity of hypertension, persistence of proteinuria > 3 g/day during 6 months and longer, conduction of immunosuppressive therapy and response to it. In analysis of progression rate, doubling of blood creatinine was considered as an end point. We used polymerase chain reaction with analysis of restriction fragment length for identification of alleles of Pro72Arg polymorphic marker of TP53 gene. Results. Distribution of the genotypes of the above polymorphic marker in CGN patients and in controls did not significantly differ. Depending on Pro allele carriage, CGN patients were divided into two groups: Arg/Arg group (59 carriers of genotype Arg/Arg) and Pro group (63 patients with genotype Arg/ Pro and 4 with genotype Pro/Pro). Carriage of Pro allele of gene TP53 was associated with high CGN activity at onset, presence of arteriolosclerosis and IgA deposits in kidney biopsy. Patients with genotype Arg/Arg more frequently developed nephritic syndrome without renal dysfunction syndrome. Conclusion. We have discovered association of geneTP53 polymorphic marker Pro72Arg with clinical manifestations of CGN. Carriers of Pro allele more often have signs of active glomerular inflammation and vascular impairment with renal dysfunction while carriers of Arg/Arg genotype more frequently demonstrate isolated nephritic syndrome.

Цель исследования. Изучить ассоциацию полиморфного маркера Рrо72Аrg гена ТР53, кодирующего синтез белка р53, с возникновением, течением и прогрессированием хронического гломерулонефрита (ХГН). Материалы и методы. Обследовали 126 больных (мужчин и женщин поровну; средний возраст 38,8 ± 13,2 года; длительность ХГН 13,0 ± 9,1 года). При анализе генетической предрасположенности к возникновению ХГН сравнивали частоту аллелей/генотипов полиморфного маркера Pro72Arg гена ТР53 у больных ХГН и в контрольной группе, состоящей из 69 человек без заболеваний почек. Оценку клинических особенностей ХГН проводили ретроспективно; она включала анализ дебюта нефрита, его клинических и морфологических вариантов. Течение ХГН оценивали с учетом выраженности АГ на протяжении заболевания, персистирования протеинурии ≥ 3 г/сут в течение 6 мес и более, проведения иммуносупрессивной терапии и ответа на нее. При анализе скорости прогрессирования в качестве конечной точки рассматривали удвоение исходного уровня креатинина в крови. Аллели полиморфного маркера Pro72Arg гена ТР53 идентифицировали методом полимеразной цепной реакции с последующим анализом длин рестрикционных фрагментов. Результаты. Распределение генотипов исследуемого полиморфного маркера у больных ХГН и в контрольной группе достоверно не различалось. В зависимости от носительства аллеля Рrо больные ХГН были разделены на 2 группы: группу Аrg/Аrg (59 носителей генотипа Arg/Аrg) и группу Рrо, которую составили 63 пациента с генотипом Аrg/Рrо и 4 - с генотипом Рrо/Рrо. Носительство аллеля Рrо гена ТР53 ассоциировалось с высокой активностью ХГН в дебюте заболевания, наличием артериолосклероза и отложений IgА в биоптате почки. У больных с генотипом Аrg/Аrg чаще развивался нефротический синдром без нарушения функции почек. Заключение. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера Pro72Arg гена ТР53 с клиническими проявлениями ХГН. У носителей аллеля Рrо чаще наблюдаются признаки активного гломерулярного воспаления и поражения сосудов с нарушением функции почек, в то время как у носителей генотипа Arg/Аrg - изолированный нефротический синдром.

chronic glomerulonephritisTP53 genecreatinineхронический гломерулонефритген ТР53креатининHunley T. E., Julian B. A., Phillips J. A. et al. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism: potential silencer motif and impact on progression in IgA nephropathy. Kidney Int. 1996; 49: 571-577.Lovati E., Richard A., Frey B. et al. Genetic polymorphisms of the renin-angiotensin-aldosterone system in end-stage renal disease. Kidney Int. 2001; 60: 46-54.Wang Y., Kikuchi S., Suzuki H. et al. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism in intron 4 affects the progression of renal failure in non-diabetic renal disease. Nephrol. Dial. Transplant. 1999; 14: 2898-2902.Song J., Narita I., Goto S. et al. Gender specific association of aldosterone synthase gene polymorphism with renal survival in patients with IgA nephropathy. J. Med. Genet. 2003; 40: 372- 376.Камышова Е. С., Кутырина И. М., Носиков В. В. и др. Ассоциация комплекса полиморфных маркеров генов ангиотензинпревращающего фермента, синтетазы альдостерона и эндотелиальной синтетазы оксида азота с прогрессированием хронического гломерулонефрита. Тер. арх. 2004; 9: 16-20.Камышова Е. С., Кутырина И. М., Носиков В. В., Швецов М. Ю. Значение полиморфных маркеров генов вазоактивных гормонов в оценке клинических особенностей хронического гломерулонефрита. Тер. арх. 2005; 6: 16-20.Kestila M., Lenkkeri U., Mannikko M. et al. Positionally cloned gene for a novel glomerular protein - nephrin - is mutated in congenital nephritic syndrome. Mol.Cell. Biol. 1998; 1 (4): 575-582.Tsukaguchi H., Sudbakar A., Cam Le T. et al. NPHS2 mutation in late-onset focal segmental glomerulosclerosis: R229Q is common disease-associated allele. J. Clin. Invest. 2002; 110 (11): 1659-1666.Pereira A. C., Pereira A. B., Mota G. F. et al. NPHS2 R229Q functional variant is associated with microalbuminuria in the general population. Kidney Int. 2004; 65: 1026-1030.Ruf R. G., Lichtenberger A., Karle S. M. et al. Patients with mutations in NPHS2 (podocin) do not respond to standard steroid treatment of nephritic syndrome. J. Am. Soc. Nephrol. 2004; 15: 722-732.Петросян Э. К., Белянская Т. В., Ильенко Л. И. и др. Полиморфный маркер 4G/5G гена PAI-1 у детей с хроническим гломерулонефритом. Нефрология 2006; 10 (4): 56- 61.Боброва Л. А., Козловская Н. Л., Шкарупо В. В. и др. Влияние генетической формы тромбофилии на клинико-морфологические проявления и характер течения хронического гломерулонефрита. Нефрология и диализ 2010; 12 (1): 25-33.Harrison D. J. Cell death in the diseased glomerulus. Histopathology 1988; 12: 679-683.Shimizu A., Kitamura H., Masuda Y. et al. Apoptosis in the repair process of experimental proliferative glomerulonephritis. Kidney Int. 1995; 47: 114-121.Shimizu A., Kitamura H., Masuda Y. Rare glomerular capillary regeneration and subsequent capillary regression with endothelial cell apoptosis in progressive glomerulonephritis. Am. J. Pathol. 1997; 151 (5): 1231-1239.Hamada T., Sasaguri T., Tanimoto A. Apoptosis of human kidney 293 cells is promoted by polymerized cadmium-metallothionein. Biophys. Res. Commun. 1996; 3: 829-834.Новожилова А. П., Плужников Н. Н., Новиков В. С. Механизмы клеточной гибели. В кн.: Новиков В. С. (ред.). Программированная клеточная смерть. СПб.: Наука; 1996. 9-29.Matlashewski G., Tuck D., Pim P. et al. Primary structure polymorphism at amino acide residue 72 of human p53. Mol. Cell. Biol. 1987; 7 (2): 961-963.Thomas M., Kalita A., Labrecque S. et al. Two polymorphic variants of wild type p53 differ biochemically and biologically. Mol. Cell. Biol. 1999; 19 (2): 1092-1100.Dumont P., Leu J. I., Delia Pietra A. C. et al. The codon 72 polymorphic variants of p53 have markedly different apoptotic potential. Nat. Genet. 2003; 33: 357-365.Pim D., Banks L. P53 polymorphic variants at codon 72 exert different effects on cell cycle progression. Int. J. Cancer 2004; 108: 196-199.Chen R. H., Chang C. T., Wang T. Y. et al. p53 codon 72 proline/arginine polymorphism and autoimmune thyroid diseases. J. Clin. Lab. Anal. 2008; 22 (5): 321-326.Lee Y. H., Rho Y. H., Choi S. J et al. The functional p53 codon 72 polymorphism is associated with systemic lupus erythematosus. Lupus 2005; 14 (10): 842-845.Lee Y. H., Kim Y. R., Ji J. D. et al. p53 codon 72 polymorphism and rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 2001; 28 (11): 2392-2394.Macchioni P., Nicoli D., Casali B. et al. The codon 72 polymorphic variants of p53 in Italian rheumatoid arthritis patients. Clin. Exp. Rheumatol. 2007; 25 (3): 416-421.Moodley D., Mody G. M., Chuturgoon A. A. Functional analysis of the p53 codon 72 polymorphism in black South Africans with rheumatoid arthritis - a pilot study. Clinr. Rheumatol. 2010; 29 (10): 1099-1105.Петросян Э. К., Ильенко Л. И., Цыгин А. Н. и др. Влияние полиморфизма гена р53 на течение и исходы хронического гломерулонефрита у детей и подростков. Педиатрия 2006; 5: 4-7.Nakatsu T., Koike H., Han G. D. et al. Nephrin and podocin dissotiate at the onset of proteinuria n experimental membranous nephropathy. Kidney Int. 2005; 67: 2239-2253.Чеботарева Н. В., Бобкова И. Н., Козловская Л. В. Нефринурия как показатель структурно-функциональных нарушений гломерулярного фильтра у больных протеинурическими формами нефрита. Клин. нефрол. 2010; 4: 45-51.