Terapevticheskii arkhivTerapevticheskii arkhivТерапевтический архив0040-36602309-5342LLC Obyedinennaya Redaktsiya30585Editorial articleПередовая статьяToxicity of different treatment protocols for acute myeloid leukemias in adults: the results of four Russian multicenter studiesТоксичность различных протоколов лечения острых миелоидных лейкозов взрослых: результаты четырех российских многоцентровых исследованийParovichnikovaE NПаровичниковаЕлена Николаевна

Hematology Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

д-р мед. наук, вед. науч. сотр., отд-ние химиотерапии гемобластозов и ТКМ; Учреждение РАМН "Гематологический научный центр РАМН"

elenap@blood.ruSavchenkoS AСавченкоВ Г

Hematology Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Учреждение РАМН "Гематологический научный центр РАМН"

KlyasovaG AКлясоваГ А

Hematology Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Учреждение РАМН "Гематологический научный центр РАМН"

IsayevV GИсаевВ Г

Hematology Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Учреждение РАМН "Гематологический научный центр РАМН"

SokolovA NСоколовА Н

Hematology Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Учреждение РАМН "Гематологический научный центр РАМН"

KulikovS MКуликовС М

Hematology Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Учреждение РАМН "Гематологический научный центр РАМН"

UstinovaE NУстиноваЕ Н

Hematology Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Учреждение РАМН "Гематологический научный центр РАМН"

GribanovaE OГрибановаЕ О

Hematology Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Учреждение РАМН "Гематологический научный центр РАМН"

RyzhkoV VРыжкоВ В

Hematology Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Учреждение РАМН "Гематологический научный центр РАМН"

KhoroskoN DХорошкоН Д

Hematology Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Учреждение РАМН "Гематологический научный центр РАМН"

KravchenkoS KКравченкоС К

Hematology Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Учреждение РАМН "Гематологический научный центр РАМН"

GalstyanG MГалстянГ М

Hematology Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Учреждение РАМН "Гематологический научный центр РАМН"

KonstantinovaT SКонстантиноваТ С

Research Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of Russia

Екатеринбург, Областная клиническая больница, областной гематологический центр

ZagoskinaT PЗагоскинаТ П

Research Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of Russia

Киров, Кировский НИИ гематологии и переливания крови

ZyuzginI SЗюзгинИ С

Research Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of Russia

Санкт-Петербург, Ленинградская клиническая больница

KaplanovK DКаплановК Д

Research Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of Russia

Волгоград, Областной онкологический диспансер

MoskovV IМосковВ И

Research Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of Russia

Красноярск, Краевой онкологический диспансер

SokolovaI VСоколоваИ В

Research Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of Russia

Сыктывкар, Республиканское медицинское объединение

AnchukovaL VАнчуковаЛ В

Research Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of Russia

Вологда, Областная клиническая больница

LapinV AЛапинВ А

Research Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of Russia

Ярославль, Областная клиническая больница

LoginovA BЛогиновА Б

Research Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of Russia

Екатеринбург, Городской гематологический центр

TumakovV AТумаковВ А

Research Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of Russia

Иваново, Областная клиническая больница

KorobkinA VКоробкинА В

Research Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of Russia

Челябинск, Областная клиническая больница

MilyutinaG IМилютинаГ И

Research Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of Russia

Брянск, Областная клиническая больница

SamoilovaO SСамойловаО С

Research Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of Russia

Нижний Новгород, Областная клиническая больница

TikunovaT SТикуноваТ С

Research Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of Russia

Белгород, Областная клиническая больница

PristupaA SПриступаА С

Research Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of Russia

Рязань, Областная клиническая больница

KondakovaE VКондаковаЕ В

Research Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of Russia

Сургут, Областная клиническая больница

DomnikovaN PДомниковаН П

Research Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of Russia

Новосибирск, Областная клиническая больница

GavrilovaL VГавриловаЛ В

Research Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of Russia

Саранск, Городская клиническая больница № 4

ObidinaN AОбидинаН А

Research Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of Russia

Москва, Центральный госпиталь ФСБ

PorokhinaO VПорохинаО В

Research Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of Russia

Архангельск, Областная клиническая больница

RekhtmanG BРехтманГ Б

Research Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of Russia

Хмельницкий (Украина), Областная клиническая больница

MashchukV NМащукВ Н

Research Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of Russia

Краснодар, Краевой онкологический диспансер

KhuazhevaN KХуажеваН К

Research Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of Russia

Москва, Городская клиническая больница им. С. П. Боткина

KaporskayaT SКапорскаяТ С

Research Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of Russia

Иркутск, Областная клиническая больница

GolubevaM EГолубеваМ Е

Research Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of Russia

Пермь, Городской гематологический центр

MaksimovA GМаксимовА Г

Research Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of Russia

Санкт-Петербург, Военно-медицинская академия

PloskikhM AПлоскихМ А

Research Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of Russia

Пермь, Областная клиническая больница

MenshakovaS NМеньшаковаС Н

Research Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of Russia

Тверь, Областная клиническая больница

MaltsevV IМальцевВ И

Research Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of Russia

Кострома, Областная клиническая больница

RossiyevV AРоссиевВ А

Research Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of Russia

Самара, Областная клиническая больница им. М. И. Калинина

PilipenkoG IПилипенкоГ И

Research Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of Russia

Черкассы, Украина, Областной онкологический диспансер

Hematology Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, MoscowУчреждение РАМН "Гематологический научный центр РАМН"Research Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of RussiaЕкатеринбург, Областная клиническая больница, областной гематологический центрResearch Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of RussiaКиров, Кировский НИИ гематологии и переливания кровиResearch Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of RussiaСанкт-Петербург, Ленинградская клиническая больницаResearch Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of RussiaВолгоград, Областной онкологический диспансерResearch Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of RussiaКрасноярск, Краевой онкологический диспансерResearch Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of RussiaСыктывкар, Республиканское медицинское объединениеResearch Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of RussiaВологда, Областная клиническая больницаResearch Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of RussiaЯрославль, Областная клиническая больницаResearch Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of RussiaЕкатеринбург, Городской гематологический центрResearch Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of RussiaИваново, Областная клиническая больницаResearch Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of RussiaЧелябинск, Областная клиническая больницаResearch Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of RussiaБрянск, Областная клиническая больницаResearch Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of RussiaНижний Новгород, Областная клиническая больницаResearch Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of RussiaБелгород, Областная клиническая больницаResearch Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of RussiaРязань, Областная клиническая больницаResearch Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of RussiaСургут, Областная клиническая больницаResearch Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of RussiaНовосибирск, Областная клиническая больницаResearch Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of RussiaСаранск, Городская клиническая больница № 4Research Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of RussiaМосква, Центральный госпиталь ФСБResearch Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of RussiaАрхангельск, Областная клиническая больницаResearch Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of RussiaХмельницкий (Украина), Областная клиническая больницаResearch Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of RussiaКраснодар, Краевой онкологический диспансерResearch Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of RussiaМосква, Городская клиническая больница им. С. П. БоткинаResearch Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of RussiaИркутск, Областная клиническая больницаResearch Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of RussiaПермь, Городской гематологический центрResearch Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of RussiaСанкт-Петербург, Военно-медицинская академияResearch Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of RussiaПермь, Областная клиническая больницаResearch Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of RussiaТверь, Областная клиническая больницаResearch Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of RussiaКострома, Областная клиническая больницаResearch Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of RussiaСамара, Областная клиническая больница им. М. И. КалининаResearch Group of 32 Hematology Centers from 26 cities and towns of RussiaЧеркассы, Украина, Областной онкологический диспансер15072010827NO7 (2010)ТОМ 82, №7 (2010)51109042020Copyright ©; 2010, Consilium MedicumCopyright ©; 2010, ООО "Консилиум Медикум"2010Consilium MedicumООО "Консилиум Медикум"https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/30585

Aim. To comparatively analyze the toxicity of 4 treatment protocols in patients with acute myeloid leukemia (AML), which were used in the Russian multicenter center in 1992 to 2009. Materials and methods. The information obtained in 4 Russian multicenter studies conducted in 33 hematology departments of 26 cities and towns of the Russian Federation in 1992 to 2009 was analyzed. Randomization was made in 243 patients with AML (median age 38 years) in 1992-1995, 396 patients (median age 39 years) in 1995-1999, 392 patients (median age 39 years) in 2001-2006, and 137 patients (median age 40 years) in 2006-2009. The analysis excluded patients with acute promyelocytic leukemias who were recruited in the AML-92 and AML-95 studies. These patients' statutory forms adequately filled in were 60-70% therefore toxicity was analyzed on the basis of the data of 631 patients. Results. The baseline clinical and laboratory parameters in the patients enrolled in the studies in different years slightly differ in the count of leukocytes at the onset of the disease and in the level of lactate dehydrogenase (LDH): the recent studies revealed a larger number of high-risk group patients (leukocytes more than 30109/l; LDH more than 500 units) possibly due to the later diagnosis of AML. During the studies, the number of complete remissions remained as before (55%) after the first course and increased from 65 to 78% after the second course using cytosine arabinoside in high doses. Despite treatment intensification, mortality in the induction period remained as before (19-21%). Remission mortality decreased from 18 to 10-13%. The long-term results of using the aggressive therapy did not differ from those obtained during the standard treatment protocols. The duration of leucopenia after standard induction courses during the all studies remained equal (17-19 days); the exclusion was a HAM course as the second induction course after which the duration of neutropenia was much more than that of the standard course (17 and 10 days, respectively). During the study years, there was an increase in platelet transfusion volumes (from 20 to 53 doses during the first course and from 7 to 28 doses during the second course) and a reduction in the percentage of severe hemorrhagic complications. The incidence of pneumonias remained at the same level (40-50%) during the induction courses and that of septic complications and necrotic enteropathy considerably decreased from 40-46 to 17-19%. The incidence of invasive aspergillosis during the current programs from AML treatment was 10% (two induction courses), that of invasive candidiasis was 4.7% (two induction courses). Conclusion. The long-term results of treatment for AML were virtually unchanged regardless significant therapy intensification. Mortality remained high during induction treatment and in the postremission period. Its cause is severe infectious complications developing during myelotoxic agranulocytosis. The results of the analysis provide the basis for developing a new AML treatment protocol that should take into account all the merits and demerits of the previous protocols and provide a toxicity-treatment efficiency balance.

Цель исследования. Выполнить сравнительный анализ токсичности 4 протоколов лечения больных острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), применяемых в рамках Российского многоцентрового исследования с 1992 по 2009 г. Материалы и методы. В анализ включена информация по 4 Российским многоцентровым исследованиям, проведенным с 1992 по 2009 г. в 33 гематологических отделениях 26 городов РФ. В 1992-1995 гг. были рандомизированы 243 больных ОМЛ (медиана возраста 38 лет), в 1995-1999 гг. - 396 больных (медиана возраста 39 лет), в 2001-2006 г. - 392 больных (медиана возраста 39 лет), в 2006-2009 гг. - 137 больных (медиана возраста 40 лет). Из анализа исключены больные острыми промиелоцитарными лейкозами, которых набирали в исследования ОМЛ-92 и ОМЛ-95. Эффективность лечения оценена у 899 больных. Число адекватно заполненных отчетных форм по этим больным составило 60-70%, поэтому токсичность анализировали на основании данных 631 больного. Результаты. Исходные клинико-лабораторные показатели больных, включенных в исследования в разные годы, несколько отличаются по числу лейкоцитов в дебюте заболевания, по уровню лактатдегидрогеназы (ЛДГ): в последних исследованиях отмечено большее число больных из группы высокого риска (л. более 30109/л, ЛДГ более 500 ед.), возможно, за счет более поздней диагностики ОМЛ. В ходе исследований число полных ремиссий после первого курса оставалось прежним - 55%, после второго курса - увеличилось с 65 до 78% за счет применения цитозин-арабинозида в высоких дозах. Несмотря на интенсификацию лечения, летальность в период индукции осталась на прежнем уровне 19-21%. Летальность в ремиссии уменьшилась с 18 до 10-13%. Долгосрочные результаты применения агрессивных программ терапии не отличались от полученных при выполнении стандартных протоколов лечения. Длительность лейкопении после стандартных курсов индукции оставалась во всех исследованиях одинаковой (17-19 дней), исключение составил курс НАМ как второй курс индукции, после которого длительность нейтропении была значительно больше, чем при стандартном курсе (17 и 10 дней соответственно). За годы проведения исследований увеличился объем трансфузий тромбоцитов (с 20 до 53 на первом, с 7 до 28 доз на втором курсе), уменьшился процент тяжелых геморрагических осложнений. Частота возникновения пневмоний на фоне курсов индукции оставалась на одном уровне - 40-50%, а частота септических осложнений и некротической энтеропатии значительно уменьшилась с 40-46 до 17-19%. Частота инвазивного аспергиллеза на фоне современных программ лечения ОМЛ составила 10% (2 курса индукции), частота инвазивного кандидоза - 4,7% (2 курса индукции). Заключение. Долгосрочные результаты лечения ОМЛ практически не изменились, несмотря на значительную интенсификацию терапии. Остается высокой летальность в период индукционного лечения и в постремиссионный период. Причиной служат тяжелые инфекционные осложнения, развивающиеся в период миелотоксического агранулоцитоза. Результаты анализа создают основу для разработки нового протокола лечения ОМЛ, в котором должны быть учтены все достоинства и недостатки прежних протоколов и соблюден баланс между токсичностью и эффективностью лечения.

acute myeloid leukemiastoxicityinfectious complicationsearly mortalityострые миелоидные лейкозытоксичностьинфекционные осложненияранняя летальностьRowe J. Optimal induction and post remission therapy for AML in first remission. In: Hematology 2009: ASH education program book. Washington, 2009; 396-405.Burnett A. K., Hills R. K., Wheatley K. et al. A sensitive risk score for directing treatment in younger patients with AML. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006; 108: Abstr. 18.Buchner Th., Berdel W. E., Haferlach C. et al. Age-related risk profile and chemotherapy dose response in acute myeloid leukemia: A study by the German Acute Myeloid Leukemia Cooperative Group. J. Clin. Oncol. 2009; 27: 61-69.Савченко В. Г., Паровичникова Е. Н., Клясова Г. А. и др. Итоги двух с половиной лет работы Российского многоцентрового исследования по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых. Тер. арх. 1995; 7: 21-24.Parovichnikova H., Savchenko V., Kliasova G. et al. 7+3 versus 7+3+VP-16 as remission induction in AML patients under the age of 60 years: preliminary results of Russian multicenter trial. In Buchner T. et al., eds. Acute leukemias VI. Berlin; 1997; 837-845.Савченко В. Г., Паровичникова Е. Н., Клясова Г. А. и др. Итоги проводимых в течение 7 лет клинических многоцентровых исследований по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых. Тер. арх. 1999; 7: 13-20.Савченко В. Г., Паровичникова Е. Н., Менделеева Л. П. и др. Многоцентровая кооперация - основа прогресса в лечении лейкозов. Тер. арх. 2005; 7: 5-11.Zittoun R. A., Mandelli F., Willemze R. et al. Autologous or allogeneic bone marrow transplantation compared with intensive chemotherapy in acute myelogenous leukemia. N. Engl. J. Med. 1995; 332 (4): 217-223.Harousseau J. L., Cahn J. Y., Pignon B. et al. Comparison of autologous bone marrow transplantation and intensive chemotherapy as postremission therapy in adult acute myeloid leukemia. Blood. 1997; 90 (8): 2978-2986.Harousseau J. L., Pignon B., Chevalier M. P. et al. Comparison of intensive chemotherapy and autologous transplantation as post remission therapy in adult acute myeloid leukemia. Update of the GOELAM 1 trial. In: Acute leukemias VIII. Berlin; Heidelberg: Springer-Verlag; 2001. 661-664.Cassileth P., Harrington D. P., Appelbaum F. R. et al. Chemotherapy compared with autologous or allogeneic bone marrow transplantation in the management of acute myeloid leukemia in first remission. N. Engl. J. Med. 1998; 339: 1649-1656.Slovak M., Kopecky K. J., Cassileth P. et al. Karyotypic analysis predicts outcome of preremission and postremission therapy in adult acute myeloid leukemia: a Southwest oncology group/ eastern cooperative oncology group study. Blood. 2000; 96 (13): 4075-4083.Mayer R. J., Davis R. B., Schiffer C. A. et al. Intensive postremission chemotherapy in adults with acute myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 1994; 331: 896-903.Клясова Г. А., Сперанская Л. Л., Миронова А. В. и др. Возбудители сепсиса у иммунокомпрометированных больных: структура и проблемы антибиотикорезистентности (результаты многоцентрового исследования). Гематол. и трансфузиол. 2007; 1: 11-19.Pagano L., Caira M., Candoni A. et al. The epedemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study. Haematologica 2006; 91 (8):1068-1075.Клясова Г. А., Петрова Н. А., Паровичникова Е. Н. и др. Инвазивный аспергиллез легких. Тер. арх. 2005; 7: 65-71.Сornet M., Fleury L., Maslo C. et al. Epidemiology of invasive aspergillosis in France: a six-year multicentric survey in the Greater Paris area. J. Hosp. Infect. 2002; 51 (4): 288-296.