Terapevticheskii arkhivTerapevticheskii arkhivТерапевтический архив0040-36602309-5342LLC Obyedinennaya Redaktsiya30582Editorial articleПередовая статьяRecurrences of thromboses and hemorrhagic complications in patients with antiphospholipid syndrome during therapy with warfarin plus aspirinРецидивы тромбозов и геморрагических осложнений у больных с антифосфолипидным синдромом на фоне терапии варфарином и аспириномKondrat'evaLyubov' Valer'evnaКондратьеваЛюбовь Валерьевна

канд. мед. наук, науч. сотр., лаб. системных ревматических заболеваний с группой гемореологических нарушений отдела сосудистой патологии при ревматических заболеваниях НИИР РАМН, тел.: 8-499-614-34-29; Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН

lubamoiapocta@mail.ruPatrushevaNatal'ya L'vovnaПатрушеваНаталья Львовна

инженер-исследователь, лаб. биотехнологии Института биоорганической химии им. академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН; Институт биоорганической химии им. акад. М. М. Шемякина и акад. Ю. А. Овчинникова РАН

PatrushevLev IvanovichПатрушевЛев Иванович

д-р биол. наук, доц., вед. науч. сотр., лаб. биотехнологии Института биоорганической химии им. академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН, тел.: 8-495-429-86-10; Институт биоорганической химии им. акад. М. М. Шемякина и акад. Ю. А. Овчинникова РАН

patrush@mail.ibch.ruAleksandrovaElena NikolaevnaАлександроваЕлена Николаевна

д-р мед. наук, зав. лаб. иммунологии и молекулярной биологии ревматических заболеваний НИИР РАМН, тел.: 8-499-615-93-77; Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН

aleksandrovaen@irramn.ruKovalenkoTat'yana FeliksovnaКоваленкоТатьяна Феликсовна

мл. науч. сотр., лаб. биотехнологии Института биоорганической химии им. академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН; Институт биоорганической химии им. акад. М. М. Шемякина и акад. Ю. А. Овчинникова РАН

tkov@mx.ibch.ruOstryakovaEkaterina ViktorovnaОстряковаЕкатерина Викторовна

аспирант НИИР РАМН, тел.: 8-499-615-10-90; Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН

bonbon88@yandex.ruReshetnyakTat'yana MagomedalievnaРешетнякТатьяна Магомедалиевна

д-р мед. наук, проф., вед. науч. сотр., лаб. системных ревматических заболеваний с группой гемореологических нарушений отдела сосудистой патологии при ревматических заболеваниях НИИР РАМН, тел.: 8-499-615-93-79; Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН

t_reshetnyak@yahoo.comKondratyevaL V

Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences

PatrushevaN L

Acad. M. M. Shemyakin & Acad. Yu. A. Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of Sciences

PatrushevL I

Acad. M. M. Shemyakin & Acad. Yu. A. Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of Sciences

AleksandrovaE N

Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences

KovalenkoT F

Acad. M. M. Shemyakin & Acad. Yu. A. Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of Sciences

OstryakovaE V

Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences

ReshetnyakT M

Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences

Научно-исследовательский институт ревматологии РАМНИнститут биоорганической химии им. акад. М. М. Шемякина и акад. Ю. А. Овчинникова РАНResearch Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical SciencesAcad. M. M. Shemyakin & Acad. Yu. A. Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of Sciences15052010825NO5 (2010)ТОМ 82, №5 (2010)333909042020Copyright ©; 2010, Consilium MedicumCopyright ©; 2010, ООО "Консилиум Медикум"2010Consilium MedicumООО "Консилиум Медикум"https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/30582

Aim. To estimate the frequency of relapses of thrombotic and hemorrhagic complications during moderately intensive therapy for antiphospholipid syndrome (APS) with warfarin with and without aspirin. Subjects and methods. Eighty-two patients diagnosed as having the antiphospholipid syndrome were examoned. Group 1 patients (n = 49) received warfarin alone as an antithrombotic drug; Group 2 patients (n = 33) had a combination therapy with warfarin plus aspirin. The efficiency of therapy was evaluated from the number and rate of recurrences of thromboses and transient ischemic attacks (TIA) and its safety was assessed from the frequency and number of hemorrhages during the study. The genetic variants of cytochrome P450 CYP2C9 were determined in 52 of the 82 patients; mutations in the gene for vitamin K epoxide reductase complex 1 (VCORC1) were revealed in 22 patients. Results. During the follow-up, antithrombotic therapy was ineffective in 18.4 and 36.6% of the Groups 1 and 2 patients, respectively (p = 0.07). The rate of poor outcomes (thromboses and TIA) was 7 and 14.8 cases per 100 person-years, respectively. The first six months of warfarin therapy proved to be most risky for thrombotic events to occur - this period was responsible for 37% of bleedings. Hemorrhagic complications of antithrombotic therapy developed in 46.9 and 60.6% of Groups 1 and 2 patients, respectively (p = 0.26). Major hemorrhages were observed more frequently in the combination (warfarin plus low-dose aspirin) therapy group than in the warfarin monotherapy group. Mutant cytochrome P450 gene variants (CYP2C9*2 and CYP2C9*3) were present in 38.5% of the patients; VCORC1 gene mutations were observed in 27.3%. The number of nasal and gingival hemorrhages was increased in patients with CYP2C9*3 and homozygous VCORC1 gene mutations. Conclusion. Moderately intensive warfarin therapy (international normalized ratio 2.0-3.0) could generally reduce the frequency of recurrent thrombotic events by at least 2-fold as compared with that before warfarin administration. The efficiency of using warfarin alone or in combination with aspirin in APS was found to be similar; and its safety was higher during monotherapy therefore it is undesirable to combine warfarin with antiaggregants in real clinical practice. The determination of CYP2C9 and VCORC1 genotypes in patients with APS before warfarin use allows excessive hypocoagulation and related hemorrhages to be avoided.

Цель исследования. Оценить частоту рецидивов тромботических и геморрагических осложнений на фоне среднеинтенсивной терапии варфарином с аспирином и без него при антифосфолипидном синдроме (АФС). Материалы и методы. Обследованы 82 пациента с диагнозом антифосфолипидный синдром. Пациенты 1-й группы (n = 49) получали в качестве антитромботического препарата только варфарин, больные 2-й группы (n = 33) - комбинированную терапию варфарином и аспирином. Эффективность терапии оценивали по количеству и частоте рецидивов тромбозов и преходящих нарушений мозгового кровообращения (ПНМК), а безопасность - по частоте и числу кровотечений за время исследования. Генетические варианты CYP2C9 цитохрома Р-450 определяли у 52 из 82 пациентов, у 22 выявляли мутации в гене витамин К-эпоксидредуктазы VCORC1. Результаты. За время наблюдения антитромботическая терапия была неэффективна у 18,4% пациентов в 1-й группе и у 36,4% во 2-й группе (р = 0,07). Частота неблагоприятных исходов (тромбозов и ПНМК) составила 7 и 14,8 случая на 100 человеко-лет соответственно. Наиболее опасными в отношении тромботических осложнений оказались первые полгода терапии варфарином - на этот период пришлось 37% кровотечений. Геморрагические осложнения антитромботической терапии развились у 46,9% пациентов в 1-й группе и у 60,6% во 2-й группе (р = 0,26). Большие кровотечения в группе комбинированной терапии варфарином и низкими дозами аспирина отмечались чаще, чем в группе монотерапии варфарином. Мутантные варианты гена цитохрома Р-450 (CYP2С9*2 и CYP2С9*3) имелись у 38,5% пациентов, мутации в гене VCORC1 - у 27,3%. У пациентов с CYP2С9*3 и гомозиготной мутацией в гене VCORC1 было увеличено число носовых кровотечений и кровотечений из десен. Заключение. Среднеинтенсивная терапия варфарином (международное нормализованное отношение 2,0-3,0) позволила снизить частоту рецидивов тромботических осложнений по сравнению с таковой до назначения варфарина в целом не менее чем в 2 раза. Эффективность изолированного применения варфарина или комбинации варфарина с аспирином при АФС оказалась сходной, а безопасность - выше в группе монотерапии, поэтому в реальной клинической практике нежелательно сочетать варфарин с антиагрегантами. Определение генотипов CYP2С9 и VCORC1 у пациентов с АФС до назначения варфарина позволяет избежать избыточную гипокоагуляцию и связанные с нею кровотечения.

antiphospholipid syndromethrombosiswarfarinaspirinhypocoagulationhemorrhagecytochrome P450антифосфолипидный синдромтромбозварфаринаспирингипокоагуляциякровотечениецитохром Р-450Rosove M. H., Brewer P. M. C. Antiphospholipid thrombosis: clinical course after the first thrombotic event in 70 patients. Ann. Intern. Med. 1992; 117: 303-308.Krnic-Barrie S., O'Connor C. R., Looney S. W. et al. A retrospective review of 61 patients with antiphospholipid syndrome. Analysis of influencing recurrent thrombosis. Arch. Intern. Med. 1997; 157: 2101-2108.Khamashta M. A., Cuadrado M. J., Mujic F. et al. The management of thrombosis in the antiphospholipid-antibody syndrome. N. Engl. J. Med. 1995; 332: 993-997.Ansell J., Hirsh J., Poller L. et al. The pharmacology and management of the vitamin K antagonists: the seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004; 126: 204-233.Hirsh J., Fuster V., Ansell J., Halperin J. L. American Heart Association/American College of Cardiology Foundation Guide to warfarin therapy. Circulation 2003; 107: 1692-1711.Основы пролонгированной профилактики и терапии тромбоэмболий антикоагулянтами непрямого действия (показания, подбор доз, лабораторный мониторинг): Метод. рекомендации / Баркаган З. С., Момот А. П., Тараненко И. А., Шойхет Я. Н. М.: Ньюдиамед; 2003.Козлова Т. В., сост. Лечение оральными антикоагулянтами: Метод. рекомендации Всероссийской ассоциации по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудов им. А. А. Шмидта - Б. А. Кудряшова / Под ред. Л. Б. Лазебника, И. Н. Бокарева. М.: Изд. Е. Разумова; 2003.Bertsias G., loannidis J. P., Boletis J. et al. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Report of a Task Force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics. Ann. Rheum. Dis. 2008; 67: 195-205.Hochberg M. C. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthr. and Rheum. 1997; 40: 1725-1734.Ames P. R. J., Ciampa A., Grandone E. et al. Conventional oral anticoagulation (INR 2-3) effectively prevents rethrombosis in primary antiphospholipid antibody syndrome (abstract). Lupus 2002; 9: 624.Crowther M. A., Ginsberg J. S., Julian J. et al. A comparison of two intensities of warfarin for the prevention of recurrent thrombosis in patients with the antiphospholipid antibody syndrome. N. Engl. J. Med. 2003; 349: 1133-1138.Brey R. L., Chapman J., Levine S. R. et al. Stroke and the antiphospholipid syndrome: consensus meeting Taormina 2002. Lupus 2003; 12: 508-513.Brey R. L., Levine S. R. APL and the brain: treatment (abstract). Lupus 2002; 9: 559.Levine S. R., Brey R. L., Tilley B. C. et al. Antiphospholipid antibodies and subsequent thrombo-occlusive events in patients with ischemic stroke. J. A. M. A. 2004; 291: 576-584.Wessler S., Gitel S. N. Warfarin: from bedside to bench. N. Engl. J. Med. 1984; 311: 645-652.Папаян Л. П., Князева Е. С. Д-димер в клинической практике: Пособие для врачей. М.: ООО Инсайт полиграфик; 2002.Elias A., Bonfils S., Daoud-Elias M. et al. Influence of long term oral anticoagulants upon prothrombin fragment 1+2, thrombin-antithrombin III complex and D-dimer levels in patients affected by proximal vein thrombosis. Thromb. Haemost. 1993; 69: 302-305.Hirsh J., Kearon C., Ginsberg J. Duration of anticoagulant therapy after first episode of venous thrombosis in patients with inherited thrombophilia. Arch. Intern. Med. 1997; 157: 2174- 2177.Levine M. N., Rascobe G., Landefeld S., Kearon C. Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment. Chest 2001; 119: 108-121.van der Meer F. J., Rosendaal F. R., Vandenbroucke J. P., Briet E. Bleeding complications in oral anticoagulant therapy. An analysis of risk factors. Arch. Intern. Med. 1993; 153: 1557-1562.Makris M., Watson H. G. The management of coumarin-induced over-coagulation. Br. J. Haematol. 2001; 114: 271-280.Fihn S. D., McDonell M., Martin D. et al. Risk factors for complications of chronic anticoagulation. A multicenter study warfarin optimized outpatient follow-up study group. Ann. Intern. Med. 1993; 118: 511-520.Taube J., Halsall D., Baglin T. Influence of cytochrome P450 CYP2C9 polymorphisms on warfarin sensitivity and risk of over-anticoagulation in patients on long-term treatment. Blood 2000; 96: 1816-1819.Higashi M., Veenstra D., Midori Kondo L. et al. Association between CYP2C9 genetic variants and anticoagulation - related outcomes during warfarin therapy. J. A. M. A. 2002; 287: 1690-1698.Joffe H. V., Xu R., Johnson F. B. et al. Warfarin dosing and cytochrome P450 2C9 polymorphisms. Thromb. Haemost. 2004; 91: 1123-1128.Aithal G. P., Day C. P., Kesteven P. J., Daly A. K. Association of polymorphisms in cytochrome P450 CYP2C9 with warfarin dose requirement and risk of bleeding complications. Lancet 1999; 353: 717-719.Gage B. F., Lesko L. J. Pharmacogenetics of warfarin: regulatory, scientific, and clinical issues. J. Thromb. Thrombolys. 2008; 25: 45-51.Li T., Chang C. Y., .Jin D. Y. et al. Identification of the gene for vitamin K epoxide reductase. Nature 2004; 427: 541-544.