Terapevticheskii arkhivTerapevticheskii arkhivТерапевтический архив0040-36602309-5342LLC Obyedinennaya Redaktsiya30563Editorial articleПередовая статьяGenetic aspects of digestive diseases. Part 1Генетические аспекты заболеваний органов пищеварения. Часть 1Grigor'evaIrina NikolaevnaГригорьеваИрина Николаевна

д-р мед. наук, вед. науч. сотр., лаб. гастроэнтерологии; Учреждение РАМН Институт терапии СО РАМН

igrigorieva@ngs.ruNikitenkoTat'yana MikhaylovnaНикитенкоТатьяна Михайловна

канд. мед. наук., науч. сотр., лаб. гастроэнтерологии; Учреждение РАМН Институт терапии СО РАМН

TikhonovAleksandr VilenovichТихоновАлександр Виленович

д-р мед. наук, вед. науч. сотр., лаб. клинических, биохимических и гормональных исследований; Учреждение РАМН Институт терапии СО РАМН

RomanovaTat'yana IvanovnaРомановаТатьяна Ивановна

канд. мед. наук, науч. сотр., лаб. гастроэнтерологии; Учреждение РАМН Институт терапии СО РАМН

MaksimovV NМаксимовВ Н

Учреждение РАМН Институт терапии СО РАМН

ShakhtshneyderElena VladimirovnaШахтшнейдерЕлена Владимировна

канд. мед. наук., ст. науч. сотр., лаб. молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний; Учреждение РАМН Институт терапии СО РАМН

MalyutinaSof'ya KonstantinovnaМалютинаСофья Константиновна

д-р мед. наук, проф., гл. науч. сотр., лаб. этиопатогенеза и клиники внутренних заболеванийдир; Учреждение РАМН Институт терапии СО РАМН

VoevodaMikhail IvanovichВоеводаМихаил Иванович

чл.-кор. РАМН, д-р. мед. наук., проф., зав. лаб. молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеванийдир; Учреждение РАМН Институт терапии СО РАМН

GrigoryevaI NNikitenkoT MTikhonovA VRomanovaT IMaksimovV NShakhtshneiderE VMalyutinaS KVoyevodaM IУчреждение РАМН Институт терапии СО РАМН15022010822NO2 (2010)ТОМ 82, №2 (2010)626609042020Copyright ©; 2010, Consilium MedicumCopyright ©; 2010, ООО "Консилиум Медикум"2010Consilium MedicumООО "Консилиум Медикум"https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/30563

The paper presents the data available in the literature on mutations in known genes in pancreatitis, such as cationic trypsinogen (PRSS1), pancreatic secretory trypsin inhibitor (PSTI/SPINK1), cystic fibrosis (CFTR), and apolipoprotein E (APOE) genes, as well as the new candidate gene - chymotrypsinogen (CTRC). It also gives the results of the authors' studies estimating the spread of the mutations in the PRSS1 (2.5%), PSTI/SPINK1 (3.3%), and CFTR (0.8%) genes, as well as APOE polymorphism in patients with pancreatitis. It is shown that the E4 allele of the APOE gene was more frequently identified in patients with acute pancreatitis than in those with chronic pancreatitis (0.143 ± 0.05 and 0.026 ± 0.02, respectively; p < 0.05). An overview is given of 7 major classes of candidate genes implicated in the pathogenesis of cholesterol cholelithiasis (CL): hepatic enzymes regulating blood lipid composition; receptors of lipoproteins, hepatic and intestinal membrane and intracellular transport proteins; factors regulating the transcription of lipids and bile salts, cholecystokinin and its receptors, and mucin. In the authors' epidemiological study, the spread of APOE alleles and genotypes did not differ in women with and without CL; low molecular-weight apolipoprotein(a) isoforms (B, S2) were significantly found in patients with CL than in those without CL; the spread of the CG genotype in the TRPM8 gene was significantly lower in women with cholesterol CL than that in the Novosibirsk population. These polymorphisms have been proved to be associated with bile cholesterol concentrations in women with cholesterol CL. The opposite effect of the APOE4 allele on gallbladder stone formation processes is demonstrated, by using the APOE polymorphism as an example, which shows it necessary to examine each specific population to elicit a possible association between the polymorphism of different genes and gastrointestinal tract diseases.

В статье представлены данные литературы по мутациям известных генов при панкреатите - катионного трипсиногена (PRSS1), секретируемого поджелудочной железой ингибитора трипсина (PSTI/SPINK1), кистозного фиброза (CFTR), аполипопротеина Е (АРОЕ), а также нового гена-кандидата - химотрипсиногена (CTRC). Приведены результаты собственных исследований по оценке распространенности мутаций PRSS1 (2,5%), PSTI/SPINK1 (3,3%), CFTR (0,8%), а также полиморфизм АРОЕ у больных панкреатитом. Показано, что в группе больных с острым панкреатитом аллель Е4 гена АРОЕ встречался достоверно чаще, чем в группе пациентов с хроническим панкреатитом (0,143 ± 0,05 и 0,026 ± 0,02 соответственно; р < 0,05). Дан обзор 7 основных классов генов-кандидатов, участвующих в патогенезе холестериновой желчнокаменной болезни (ЖКБ): печеночных ферментов, регулирующих липидный состав крови, рецепторов липопротеинов, печеночных и кишечных мембранных и внутриклеточных транспортных белков, факторов, регулирующих транскрипцию липидов и желчных солей, холецистокинина и его рецепторов и муцина. В нашем эпидемиологическом исследовании распространенность аллелей и генотипов АРОЕ не различалась у женщин с ЖКБ и без таковой, низкомолекулярные изоформы аполипопротеина (а)B, S2 у больных ЖКБ встречались достоверно чаще, чем у лиц без ЖКБ, у женщин с холестериновой ЖКБ распространенность генотипа C/ G гена TRPM8 достоверно ниже, чем в популяции Новосибирска. Доказана ассоциация этих полиморфизмов с концентрацией холестерина в желчи у женщин с холестериновой ЖКБ. На примере полиморфизма АРОЕ показано противоположное влияние аллеля АРОЕ4 на процессы камнеобразования в желчном пузыре, что демонстрирует необходимость обследования каждой конкретной популяции для выявления возможной ассоциации между полиморфизмом различных генов и заболеваниями желудочно-кишечного тракта.

PSTI/SPINK1CFTRTRPM8polymorphisms of the PRSS1PSTI/SPINK1CFTRAPOETRPM8 genespancreatitischolelithiasisполиморфизмы генов PRSS1АРОЕпанкреатитжелчнокаменная болезньLandi S. Genetic predisposition and environmental risk factors to pancreatic cancer: A review of the literature. Mutat. Res. 2009; 681 (2-3): 299-307.Dite P., Novotny I., Precechtelova M. et al. Incidence of pancreatic carcinoma in persons with chronic pancreatitis. Vnitr. Lek. 2009; 55 (1): 18-21.Wang L. W., Li Z. S., Li S. D. et al. Prevalence and clinical features of chronic pancreatitis in China. Pancreas 2009; 38 (3): 248-254.Keim V. Role of genetic disorders in acute recurrent pancreatitis. Wld J. Gastroenterol. 2008; 14 (7): 1011-1015.Nemoda Z., Teich N., Hugenberg C., Sahin-T'oth M. Genetic and biochemical characterization of the E32DEL polymorphism in human mesotripsinogen. Pancreatology 2005; 5 (2- 3): 273-278.Howes N., Greenhalf W., Stocken D. D., Neoptolemos J. P. Cationic trypsinogen mutations and pancreatitis. Clin. Lab. Med. 2005;25 (1): 39-59.Felderbauer P., Schnekenburger J., Lebert R. et al. A novel A121T mutation in human cationic trypsinogen associated with hereditary pancreatitis. J. Med. Genet. 2008; 45 (8): 507-512.Liu Q. C., Gao F., Ou Q. S. et al. Novel mutation and polymorphism of PRSS1 gene in the Chinese patients with hereditary pancreatitis and chronic pancreatitis. Chin. Med. J. 2008; 121 (2): 108-111.Teich N., Mossner J. Genetic aspects of chronic pancreatitis. Med. Sci. Monit. 2004; 10 (12): RA325-RA328.Маев И. В. Современные молекулярно-генетические аспекты в клинической гастроэнтерологии. Клин. мед. 2005; 5: 7-14.Witt H., Apte M. V., Keim V., Wilson J. S. Chronic pancreatitis: challenges and advances in pathogenesis, genetics, diagnosis, and therapy. Gastroenterology. 2007; 132 (4): 1557-1573.Witt H., Bhatia E. Genetic aspects of tropical calcific pancreatitis. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2008; 9 (3): 213-226.Masson E., Chen J. M., Scotet V. et al. Association of rare chymotrypsinogen С (CTRC) gene variations in patients with idiopathic chronic pancreatitis. Hum. Genet. 2008; 123 (1): 83- 91.Rosendahl J., Witt H., Szmola R. et al. Chymotrypsin С (CTRC) variants that diminish activity or secretion are associated with chronic pancreatitis. Nat. Genet. 2008: 40 (1): 78- 82.Keim V., Witt H., Bauer N. et al. The course of genetically determined chronic pancreatitis. JOP. J. Pancreas (Online) 2003; 4 (4): 146-154.Pasalic D., Ferencak G., Grskovic B. et al. The frequencies of apolipoprotein E genotypes in health and disease in the Croatian population - an overview of expectations and real results. Acta Med. Croat., 2006; 60 (5): 403-410.Hieronimus S., Benlian P., Bayer P. et al. Combination of apolipoprotein E2 and lipoprotein Iipase heterozygosity causes severe hypertriglyceridemia during pregnancy. Diabet. Metab. 2005; 31 (3, Pt 1): 295-297.Wen Т., Liu L., Nie S. The relationship between apolipoprotein E genotype and hypertriglyceridemia-associated recurrent acute pancreatitis. Zhonghua Wai Ke Za Zhi 2008; 46 (20): 1579-1582.Rollan A., Loyola G., Covarrubias C. et al. Apolipoprotein E polymorphism in patients with acute pancreatitis. Pancreas 1994; 9 (3): 349-353.Frenzer A., Butler W., Norton I. et al. Polymorphism in alcohol-metabolizing enzymes, glutathione S-transferases and APOE and susceptibility to alcohol-induced cirrhosis and chronic pancreatitis. J. Gastroenterol. Hepatol. 2002; 17 (2): 177-182.Григорьева И. Н., Никитенко Т. М., Романова Т. И. и др. Полиморфизм гена АРОЕ, желчнокаменная болезнь и панкреатит. Бюл. СО РАМН 2006; 3: 80-87.Маев И. В., Говорун В. М. Достижения молекулярной генетики в области гастроэнтерологии. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2004; 3: 13-21.Paigen В., Carey M. C. Gallstones. In: The genetic basis of common diseases. 2nd ed. New York: Oxford University Press; 2002: 298-335.Katsika D., Griibovski A., Einarsson C. et al. Genetic and environmental influences on symptomatic gallstone disease. Hepatology 2005; 41 (5): 1138-1143.Sarin S. K., Negi V. S., Dewan R. et al. High familial prevalence of gallstones in the first-degree relatives of gallstone patients. Hepatology 1995; 22 (1): 138-141.Khanuja В., Cheah Y. C., Hunt M. et al. Lithl, a major gene affecting cholesterol gallstone formation among inbred strains of mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995; 92 (17): 7729- 7733.Lyons M. A., Korstanje R., Li R. et al. Single and interacting QTLs for cholesterol gallstones revealed in an intercross between mouse strains NZB and SM. Mamm Genome 2005; 16 (3): 152-163.Puppala S., Dodd G. D., Fowler S. et al. A genomewide search finds major susceptibility loci for gallbladder disease on chromosome 1 in Mexican Americans. Am. J. Hum. Genet. 2006; 78 (3): 377-392.Zanlungo S., Nervi F. The ACAT2 gene encodes a gatekeeper of intestinal cholesterol absorption that regulates cholesterolemia and gallstone disease. Hepatology 2001; 33 (3): 760- 761.Machleder D., Ivandic В., Welch C. et al. Complex genetic control of HDL in mice in response to an atherogenic diet. J. Clin. Invest. 1997; 99 (6): 1406-1419.Mardones P., Quinones V., Amigo L. et al. Hepatic cholesterol and bile acid metabolism and intestinal cholesterol absorption in scavenger receptor class В type I-deficient mice. J. Lipid Res. 2001; 42 (2): 170-180.Shu Y., Zhao J., Zhang M. Changes of lipids metabolism during gallstone formation in rabbit model. Hua Xi Yi Ke Da Xue Xue Bao 1999; 30 (1): 64-67.Григорьева И. Н., Никитин Ю. П. Липидный обмен и желчнокаменная болезнь. Новосибирск: Мегаграфикс; 2005.Bertomeu A., Ros E., Zambon D. et al. Apolipoprotein E polymorphism and gallstones. Gastroenterology 1996; 111: 1603- 1610.Juvonen Т., Kervinen K., Kairaiuoma M. I. et al. Gallstone cholesterol content is related to APOE polymorphism. Gastroenterology 1993; 104: 1806-1813.van Erpecum K. J., Portincasa P. Biliary pronucleating proteins and apolipoprotein E in cholesterol and pigment stone patients. J. Hepatol. 2003; 39 (1): 7-11.Lin Q. Y., Du J. P., Zhang M. Y. et al. Effect of apolipoprotein E gene Hha I restricting fragment length polymorphism on serum lipids in cholecystolithiasis. Wld J. Gastroenterol. 1999; 5 (3): 228-230.Hasegawa K., Terada S. Effect of APOE polymorphism on bile lipid composition and formation of gallstone. Am. J. Gastroenterol. 2003; 98 (7): 1605-1609.Dixit M., Choudhuri G., Mittal B. Association of APOE-C1 gene cluster polymorphisms with gallstone disease. Dig.Liver Dis. 2006; 38 (6): 397-403.Mella J. G., Schirin-Sokhan R., Rigotti A. et al. Genetic evidence that apoli-poprotein E4 is not a relevant susceptibility factor for cholelithiasis in two high-risk populations. J. Lipid Res. 2007; 48 (6): 1378-1385.Utermann G. Genetics of the Lp(a). In: Scanu A., ed. Lipoprotein(a): 25 years of progress. New York: Academic Press Inc.; 1990. 75-85.Han Т., Jiang Z., Suo G., Zhang S. Apolipoprotein B-100 gene Xba I polymorphism and cholesterol gallstone disease. Clin. Genet. 2000; 57 (4): 304-308.Kurzawski M., Juzyszyn Z., Modrzejewski A. et al. APOB gene polymorphism in patients with gallbladder disease. Arch. Med. Res. 2007; 38 (3): 360-363.Rudkowska I., Jones P. J. Polymorphisms in ABCG5/G8 transporters linked to hypercholesterolemia and gallstone disease. Nutr. Rev. 2008; 66 (6): 343-348.Henkel A., Wei Z., Cohen D. E. Mice overexpressing hepatic Abcbl 1 rapidly develop cholesterol gallstones. Mamm Genome 2005; 16 (12): 903-908.Müller О., Schalla С., Scheibner J. et al. Expression of liver plasma membrane transporters in gallstone-susceptible and gallstone-resistant mice. Biochem. J. 2002; 361 (pt 3): 673- 679.Rosmorduc O. Low phospholipid associated cholelithiasis: association with mutation in the MDR3/ABCB4 gene. Orphanet J. Rare Dis. 2007; 2: 29.Liu J. J., Glickman J. N., Masyuk A. I., Larusso N. F. Cholangiocyte bile salt transporters in cholesterol gallstone-susceptible and resistant inbred mouse strains. J. Gastroenterol. Hepatol. 2008; 23 (10): 1596-1602.Zanlungo S., Amigo L., Mendoza H. et al. Scp2 gene transfer changes lipid metabolism in mice. Gastroenterology 2000; 119 (6): 1708-1719.Chang S. C., Rashid A., Gao Y. T. et al. Polymorphism of genes related to insulin sensitivity and the risk of biliary tract cancer and biliary stone: a population-based case-control study in China. Carcinogenesis 2008; 29 (5): 944-948.Marzolini C., Tirona R. G., Gervasmi G. A common polymorphism in the bile acid receptor farnesoid X receptor is associated with decreased hepatic target gene expression. Mol. Endocrinol. 2007; 21 (8): 1769-1780.Juran B. D., Lazaridis K. N. Is the FXR the fix for cholesterol gallstone disease? Hepatology 2005; 42 (1): 218-221.Castro R. E., Sola S., Ma X. et al. A distinct microarray gene expression profile in primary rat hepatocytes incubated with ursodcoxycholic acid. J. Hepatol. 2005; 42 (6): 897-906.Campana G., Pasini P., Roda A., Spampinato S. Regulation of ileal bile acid-binding protein expression in Caco-2 cells by ursodeoxycholic acid: role of the farnesoid X receptor. Biochem. Pharmacol. 2005; 69 (12): 1755-1763.Ding X., Lu C. Y., Mei Y. Con-elation between gene expression of CCK-A receptor and emptying dysfunction of the gallbladder in patients with gallstones and diabetes mellitus. Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. 2005; 4 (2): 295-298.Srivastava A., Pandey S. N., Dixit M. et al. Cholecystokmm receptor A gene polymorphism in gallstone disease and gallbladder cancer. J. Gastroenterol. Hepatol. 2008; 23 (6): 970- 975.Kim H. J., Kim S. H., Chae G. B. Increased expression of mucin 5AC mRNA in gallstone patients. Tohoku J. Exp. Med. 2008; 214 (2): 139-144.McKemy D. D., Neuhausser W. M. Identification of a cold receptor reveals a role for TRP channels in thermosensation. Nature 2002; 416 (6876): 52-58.Tsezou A., Tzetis M., Giannatou E. et al. Gilbert syndrome as a predisposing factor for cholelithiasis risk in the Greek adult population. Genet. Test Mol. Biomarkers 2009; 13 (1): 143-146.