Terapevticheskii arkhivTerapevticheskii arkhivТерапевтический архив0040-36602309-5342LLC Obyedinennaya Redaktsiya30483Editorial articleПередовая статьяClinicomorphological characteristics of renal disorders in patients with genetic thrombophiliaКлинико-морфологические особенности поражения почек у больных с генетической формой тромбофилииKozlovskayaNatal'ya L'vovnaКозловскаяНаталья Львовна

проф., кафедра неврологии и гемодиализа ФППОВ; Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова

BobrovaLarisa AleksandrovnaБоброваЛариса Александровна

аспирант, кафедра нефрологии и гемодиализа ФППОВ; Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова

mrLee2005@yandex.ruShkarupoViktoriya VladimirovnaШкарупоВиктория Владимировна

н. с., НИИ молекулярной медицины, лаборатория молекулярной генетики человека при ММА им. И. М. Сеченова; Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова

shkarupo@mail.ruVarshavskiyVladimir Anatol'evichВаршавскийВладимир Анатольевич

проф., кафедра патологической анатомии; Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова

MiroshnichenkoNatal'ya GeorgievnaМирошниченкоНаталья Георгиевна

зав. отделением нефрологии, клиника нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е. М. Тареева; Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова

KozlovskayaN LBobrovaL AShkarupoV VVarshavskyV AMiroshnichenkoN GМосковская медицинская академия им. И. М. Сеченова15082009818NO8 (2009)ТОМ 81, №8 (2009)303609042020Copyright ©; 2009, Consilium MedicumCopyright ©; 2009, ООО "Консилиум Медикум"2009Consilium MedicumООО "Консилиум Медикум"https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/30483

Aim. To characterize the course and clinicomorphological features of chronic glomerulonephritis (CGN) in patients with genetic thrombophilia. Material and methods. A clinical picture and evidence on renal biopsy from 25 patients (12 females, mean age 32 ± 12 years and 13 males, mean age 36 ± 8.8 years) admitted to hospital with diagnosis of chronic glomerulonephritis were analysed. Mean duration of renal problem to the moment of biopsy was 37.6 ± 39 months. Renal end point was stable rise of Scr > 1.4 mg/dl for 6 months. Polymerase chain reaction defined polymorphisms of the genes MTHFR C677T; PTG G20210A; FV Leiden G1691A; FGB G455A; ITGB3 T176C L33P; PAI-1 4G/5G 675. Results. Mutation in one gene was detected in 24% patients, a multigenic form of thrombophilia - in 76% patients. Morphologically, all the patients' renal tissue had the signs of thrombotic microangiopathy (TMA), 8 patients had a combination of acute and chronic TMA. TMA was the only histological sign of nephropathy in 3 (13%) patients, the rest patients showed TMA combination with different morphological variants of CGN. Sclerotic alterations were most severe in combined carriage of the alleles 4G PAI-1 and T MTHFR. A correlation was found between the renal end point and number of mutant alleles (r = 0.6, p < 0.05), the presence of allele 4G (r = 0.46, p = 0.05) and interstitial sclerosis (r = 0.5, p = 0.05). Conclusion. Hereditary thrombophilia promotes induction of nephrosclerosis leading to activation of intraglomerular blood clotting which contributes to CGN progression. Patients with genetic thrombophilia may develop acute TMA as the only variant of renal damage.

Цель исследования. Оценить характер течения и клинико-морфологические особенности хронического гломерулонефрита (ХГН) у больных с генетической формой тромбофилии. Материалы и методы. Проанализированы клиническая картина и данные биопсии почки 25 больных (12 женщин, средний возраст 32 ± 12 лет, и 13 мужчин, средний возраст 36 лет ± 8,8 года), госпитализированных в клинику с диагнозом хронический гломерулонефрит. Средняя длительность почечного анамнеза к моменту проведения биопсии составила 37,6 ± 39 мес. Оценивали основные клинико-лабораторные параметры на момент выполнения биопсии почки. Почечным исходом считали стабильное повышение уровня Scr > 1,4 мг/дл в течение 6 мес. Методом полимеразной цепной реакции определяли полиморфизмы генов MTHFR C677T; PTG G20210A; FV Leiden G1691A; FGB G455A; ITGB3 T176C L33P; PAI-1 4G/5G 675. Результаты. Мутация в одном гене была выявлена у 24% больных, мультигенная форма тромбофилии - у 76% больных. У всех больных при морфологическом исследовании ткани почки были обнаружены признаки тромботической микроангиопатии (ТМА), у 8 из них - сочетание острой и хронической ТМА. У 3 (13%) пациентов ТМА была единственным гистологическим признаком нефропатии, у остальных сочеталась с различными морфологическими вариантами ХГН. Наибольшая выраженность склеротических изменений отмечалась при одновременном носительстве аллелей 4G PAI-1 и T MTHFR. Обнаружена корреляция между "почечным исходом" и количеством мутантных аллелей (r = 0,6, p > 0,05), наличием аллеля 4G (r = 0,46, p = 0,05) и склероза интерстиция (r = 0,5, p = 0,05). Заключение. Наследственная тромбофилия способствует индукции нефросклероза, по-видимому, приводя к активации внутриклубочкового свертывания крови, что может вносить вклад в прогрессирование ХГН. У больных с генетической формой тромбофилии возможно развитие острой ТМА как единственного варианта поражения почек.

chronic glomerulonephritisthrombotic microangiopathypolymorphism of coagulation system genesthrombophilianephroangiosclerosisхронический гломерулонефриттромботическая микроангиопатияполиморфизм генов свертывающей системы кровитромбофилиянефроангиосклерозБалуда В. П., Балуда М. В., Деянов И. И., Тлепшуков И. К. Физиология системы гемостаза. М.; 1995.Lane D. A., Mannucci P. M., Bauer K. A. et al. Inherited thrombophilia. Part I [Review]. Thromb. Haemost. 1996; 76: 651-662.Nochy D., Daugas E., Droz D. et al. The intrarenal vascular lesions associated with primary antiphospholipid syndrome. J. Am. Soc. Nephrol. 1999; 10: 507-518.Mello G., Parretti E., Marozio L. et al. Thrombophilia is significantly associated with severe preeclampsia. Hypertension 2005; 46: 1270.Martiskainen M., Pohjasvaara T., Mikkelsson J. et al. Fibrinogen gene promoter-455 A allele as a risk factor for lacunar stroke. Stroke 2003; 34; 886-891.Hoekstra T., Geleijnse J. M., Schouten E. G., Kluft C. Plasminogen activator inhibitor-type 1: its plasma determinants and relation with cardiovascular risk. Thromb. Haemost. 2004; 91: 861-862.Doggen C. J., Cats V. M., Bertina R. M., Rosendaal F. R. Interaction of coagulation defects and cardiovascular risk factor: increased risk of myocardial infarction associated with factor V Leiden or prothrombin 20210A. Circulation 1998; 97: 1037-1041.Choi B. O., Kim N. K., Kim S. H. et al. Homozygous C677T mutation in the MTHFR gene as an independent risk factor for multiple small artery occlusions. Thromb. Res. 2003; 111 (1-2): 39-44.Авдонин П. В., Кириенко А. И., Кожевникова Л. М. и др. Корреляция наличия мутации C677T в гене метилентетрагидрофолатредуктазы и повышенный риск тромбоэмболии легочных артерий у больных из центрального региона России с венозными тромбозами. Тер. арх. 2006; 6: 70-71.Sirotkina O., Merkulova A., Chukhlovina M., Elchaninov P. The 4g/5g polymorphism of the Pai-1 Gene is associated with cerebrovascular disease development in childhood and juvenile period. J. Thromb. Haemost. 2005: 3 (suppl. 1): abstr. P1606.Behague I., Poirier O., Nicaud V. et al. Beta-fibrinogen gene polymorphisms are associated with plasma fibrinogen and coronary artery disease in patients with myocardial infarction. The ECTIM Study. Circulation 1996; 93: 440-449.Fowkes F. G. R., Connar J. M., Smith F. B. et al. Fibrinogen genotype and risk of peripheral atherosclerosis. Lancet 1992; 339: 639-646.Besbas N., Karpman D., Landau D. et al. A classification of hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura and related disorders. Kidney Int. 2006; 70: 423-431.Kant K. S., Pollak V. E., Weiss M. A. et al. Glomerular thrombosis in systemic lupus erythematosus: prevalence and significance. Medicine (Baltimore) 1981; 60 (7): 71-85.Koupepidou P., Deltas C., Christofides T. C. et al. The MHTFR 677TT and 677CT/128AC genotypes in Cypriot patients may be predisposing to hypertensive nephrosclerosis and chronic renal failure. Int. Angiol. 2005; 24: 287-294.Goforth R. L., Rennke H., Sethi S. Renal vascular sclerosis is associated with inherited thrombophilias. Kidney Int. 2006; 70: 743-750.Калашникова Е. А., Кокаровцева С. Н., Коваленко Т. Ф. и др. Частоты мутаций в генах фактора V (FV Leiden), протромбина (G20210A) и 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (C677T) у русских. Мед. генетика 2006; 7: 27-29.Lee D. H., Henderson P. A., Blajchman M. A. Prevalence of Factor V Leiden in a Canadian blood donor population. Can. Med. Assoc. J. 1996; 155 (3): 285-289.Canavy I., Henry M., Morange P. E. et al. Genetic polymorphisms and coronary artery disease in the south of France. Thromb. Haemost. 2000; 83: 212-216.Никитина Л. А., Демидова Е. М., Садекова О. Н. и др. Роль некоторых генетических полиморфизмов в невынашивании беременности. Пробл. репрод. 2007; 6: 83-89.Wilcken B., Banforth F., Li Z. et al. Geographical and ethnic variation of the 677 C-T allele of 5,10 methylentetrahydrofolate reductase (MTHFR): findings from over 7000 newborns from 16 areas worldwide. Med. Genet. 2003; 40: 619-625.Suzuki H., Sakuma Y., Kanesaki Y. et al. Close relationship of plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and progression of IgA nephropathy. Clin. Nephrol. 2004; 62: 173-179.Cheng-Hsu Chen, Kuo-Hsiung Shul, Mei-Chin Wen et al. Impact of plasminogen activator inhibitor-1 gene polymorphism on primary membranous nephropathy. Nephrol. Dial. Transplant. 2008; 23: 3166-3173.Gong R., Liu Z., Li L. Epistatic effect of plasminogen activator inhibitor-1 and β-fibrinogen genes on risk of glomerular microthrombosis in lupus nephritis. Arthr. Rheum. 2007; 56: 1608-1617.Paueksakon P., Revelo M. P., Ma L. J. et al. Microangiopathic injury and augmented PAI-1 in human diabetic nephropathy. Kidney Int. 2002; 61: 2142-2148.Caletti M. G. et al. Development of focal segmental sclerosis and hyalinosis in haemolytic uremic syndrome. Pediatr. Nephrol. 1996; 10: 687-692.Ruggenenti P., Remuzzi G. Malignant vascular disease of the kidney: nature of the lesions, mediators of disease progression, and the case for bilateral nephrectomy. Am. J. Kidney Dis. 1996; 27: 459-475.Козловская Н. Л., Шилов Е. М., Метелева Н. А. Клинико-морфологические особенности нефропатии при первичном и вторичном АФС. Тер. арх. 2007; 6: 16-25.Daugas E., Nochy D., Thi Huong D. L. et al. Antiphospholipid syndrome nephropathy in systemic lupus erythematosus. J. Am. Soc. Nephrol. 2002; 13: 42-52.Tectonidou M. G., Sotsiou F., Nakopoulou L. et al. Antiphospholipid syndrome nephropathy in patients with systemic lupus erythematosus and antiphospholipid antibodies: prevalence, clinical associations and long-term outcome. Arthr. and Rheum. 2004; 50 (8): 2569-2579.Marcantoni C., Fogo A. B. A perspective on arterionephrosclerosis: from pathology to potential pathogenesis. J. Nephrol. 2007; 20: 518-524.Козловская Н. Л., Швецов М. Ю., Козловская Л. В. Поражение почек у больных системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом и первичным антифосфолипидным синдромом. В кн.: Успехи нефрологии. М.: ММА им. И. М. Сеченова; 2001. 227-236.Wiklund P.-G., Nilsson L., Nilsson Ardnor S. et al. Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and risk of stroke. Stroke 2005; 36: 1661.Balta G., Altay C., Gurgey A. PAI-1 gene 4G/5G genotype: A risk factor for thrombosis in vessels of internal organs. Am. J. Hematol. 2002; 71 (2): 89-93.Dawson S. J., Wiman B., Hamsten A. et al. The two allele sequences of a common polymorphism in the promoter of the plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene respond differently to interleukin-1 in HepG2 cells. J. Biol. Chem. 1993; 268: 10739-10745.Андреенко Г. В., Полянцева Л. Р., Подорольская Л. В. Фибринолитические свойства плазмы крови, мочи и отечных жидкостей у больных с нефротическим синдромом. Тер. арх. 1982; 7: 53-57.Козловская Л. В., Бобкова И. Н., Плиева О. К. и др. Значение исследования в моче молекулярных медиаторов иммунного воспаления и фиброза в почке при хроническом гломерулонефрите. Тер. арх. 2004; 9: 84-87.Hamano K., Iwano M., Akai Y. et al. Exspression of glomerular plasminogen activator inhibitor type 1 in glomerulonephritis. Am. J. Kidney Dis. 2002; 39: 695-705.