Terapevticheskii arkhivTerapevticheskii arkhivТерапевтический архив0040-36602309-5342LLC Obyedinennaya Redaktsiya30460Editorial articleПередовая статьяClinical implications of urine matrix metalloproteinases assay in patients with chronic glomerulonephritisКлиническое значение определения матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов в моче больных хроническим гломерулонефритомLiOl'ga AleksandrovnaЛиОльга Александровна

аспирант, кафедра нефрологии и гемодиализа ФППОВ; Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова

BobkovaIrina NikolaevnaБобковаИрина Николаевна

зав. отделом нефрологии; Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова

irbo.mma@mail.ruKozlovskayaLidiya VladimirovnaКозловскаяЛидия Владимировна

проф., кафедра терапии и профессиональных заболеваний медико-профилактического факультета; Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова

LeeO ABobkovaI NKozlovskayaL VМосковская медицинская академия им. И. М. Сеченова15082009818NO8 (2009)ТОМ 81, №8 (2009)101409042020Copyright ©; 2009, Consilium MedicumCopyright ©; 2009, ООО "Консилиум Медикум"2009Consilium MedicumООО "Консилиум Медикум"https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/30460

Aim. Estimation of urinary excretion of matrix metalloproteinases (MMP) and their inhibitors in patients with chronic glomerulonephritis (CGN), specification of the role of MMP and inhibitors as criteria of CGN activity and prognosis. Material and methods. ELISA was used for measurement of urinary levels of basic proteolysis system components (MMP-2 and MMP-9), tissue inhibitor TIMP-2 and plasminogen activator inhibitor PAI-1 in four groups of patients. Patients of group 1 (n = 23) had CGN with manifest urinary syndrome (US), of group 2 (n = 26) - CGN with nephritic syndrome (NS), of group 3 (n = 22) - CGN with marked proteinuria (PU) and transient renal failure (RF), group 4 (n = 15) - CGN with high PU and persistent RF. Results. Patients with enhancing CGN activity (marked US, developing NS, acute nephritic syndrome) had balanced elevation of urinary levels of MMP, TIMP and PAI-1. Development of persistent RF in CGN occurred with imbalance between components of proteolysis system - low urine excretion of MMP and elevation of PAI-1. Urine excretion of MMP and TIMP in patients with progressive CGN directly correlated with 24-h PU and negatively correlated with blood serum creatinine. PAI-1 correlated with severity of RF and fibrosis in renal tissue. Conclusion. Correlation of changes in urinary excretion of MMP, TIMP and PAI-1 with CGN activity, RF and fibrosis in the kidney confirm the importance of the above urinary tests for estimation of local renal proteolysis and validity of their use for monitoring of extracellulary matrix accumulation (fibrosis) in the kidney and for CGN prognosis.

Цель исследования. Определение на разных стадиях хронического гломерулонефрита (ХГН) экскреции с мочой матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов и уточнение значения ее как критериев активности и прогноза ХГН. Материалы и методы. У больных ХГН на разных этапах его течения (1-я группа (n = 23) - ХГН с выраженным мочевым синдромом (МС), 2-я группа (n = 26) - ХГН с нефротическим синдромом (НС), 3-я группа (n = 22) - ХГН с выраженной протеинурией (ПУ) и преходящей почечной недостаточностью (ПН), 4-я группа (n = 15) - ХГН с сохраняющейся высокой ПУ и стойкой ПН) методом ELISA исследована экскреция с мочой основных компонентов системы протеолиза - матриксных металлопротеиназ (ММП-2 и ММП-9), тканевого ингибитора ММП (ТИМП-2) и ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (PAI-1). Результаты. При нарастании активности ХГН (выраженный МС, формирование НС, развитие остронефритического синдрома) выявлено относительно сбалансированное увеличение в моче уровня ММП, ТИМП и PAI-1. При формировании стойкой ПН у больных ХГН отмечено нарушение баланса между компонентами системы протеолиза, проявляющееся снижением экскреции с мочой ММП и резким увеличением PAI-1. Величина экскреции с мочой ММП и ТИМП у пациентов с прогрессирующим течением ХГН прямо коррелировала с уровнем суточной ПУ и обратно - с уровнем креатинина сыворотки крови. Установлена прямая зависимость величины мочевого показателя PAI-1 от выраженности ПН и степени фиброзных изменений в ткани почки. Заключение. Взаимосвязи выявленных нарушений экскреции ММП, ТИМП и PAI-1 с клиническими признаками активности ХГН, выраженностью ПН и фиброза в почке подтверждают значение изученных "мочевых тестов" для оценки локально-почечного протеолиза, указывают на возможность их использования для мониторирования интенсивности накопления экстрацеллюлярного матрикса (фиброза) в почке и в качестве критериев прогноза ХГН.

PAI-1matrix metalloproteinasestissue inhibitors of matrix metalloproteinasesMMP-2MMP-9PAI-1proteolysisnephrosclerosischronic glomerulonephritisматриксные металлопротеиназытканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназММП-2ММП-9протеолизнефросклерозхронический гломерулонефритNagase H., Woessner J. F. Matrix metalloproteinases. J. Biol. Chem. 1999; 274 (31): 21491-21494.Gomes D. E., Alonso D. F., Yoshiji H., Thorgeirsson U. P. Tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, regulation and biological functions. Eur. J. Cell. Biol. 1997; 74 (2): 111-122.Eddy A. A. Plasminogen activator inhibitor-1 and the kidney. Am. J. Physiol. Ren. Physiol. 2002; 283 (2): 209-220.Catania J. M., Chen G., Parrish A. R. Role of matrix metalloproteinases in renal pathophysiologies. Am. J. Physiol. Ren. Physiol. 2007; 292: 905-911.Sanders J.-S. F., Goor H., Hanemaaijer R. et al. Renal expression of matrix metalloproteinases in human ANCA-associated glomerulonephritis. Nephrol. Dial. Transplant. 2004; 19: 1412-1419.Akiyama K., Shikata K., Sugimoto H. et al. Changes in serum concentrations of matrix metalloproteinases, tissue inhibitor of metalloproteinases and type IV collagen in patients with various types of glomerulonephritis. Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol. 1997; 95: 115-128.McMillan J. I., Riordan J. W., Couser W. G. et al. Characterisation of a glomerular epithelial cell matrix metalloproteinase as matrix metalloproteinase-9 with enhanced expression in a model of membranous nephropathy. J. Clin. Invest. 1996; 97:1094-1101.Sanders J-S. F., Huitema M., Hanemaaijer R. et al. Urinary matrix metalloproteinases reflect renal damage in anti-neutrophil cytoplasm autoantibody-associated vasculitis. Am. J. Physiol. Ren. Physiol. 2007; 293: 1927-1934.Lods N., Ferrari P., Frey F. J. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition but not angiotensin receptor blockade regulates matrix metalloproteinases activity in patients with glomerulonephritis. J. Am. Soc. Nephrol. 2003; 14: 2861-2872.Hörstrup J. H., Gehrmann M., Schneider B. et al. Elevation of serum and urine levels of TIMP-1 and tenascin in patients with renal disease. Nephrol. Dial. Transplant. 2002; 17: 1005-1013.Мухин Н. А., Козловская Л. В., Бобкова И. Н., Рамеев В. В. Ключевая роль ремоделирования тубулоинтерстиция в прогрессировании хронических заболеваний почек. Apx. пат. 2004; 6: 16-22.Козловская Л. В., Бобкова И. Н., Плиева O. K., Чеботарева Н. В. Значение исследования в моче молекулярных медиаторов иммунного воспаления и фиброза в почке при хроническом гломерулонефрите. Тер. аpx. 2004; 9: 84-87.Бобкова И. Н., Козловская Л. В., Чеботарева Н. В. Мочевые тесты воспаления и фиброза в оценке прогрессирования хронического гломерулонефрита. Качество жизни 2006; 4: 19-25.Бобкова И. Н., Чеботарева Н. В., Козловская Л. В. соавт. Экскреция с мочой моноцитарного хемотаксического протеина-1 и трансформирующего фактора роста-1 как показатель прогрессирования хронического гломерулонефрита. Тер. арх. 2006; 5: 9-14.Ng Y. Y., Huang T. P., Yang W. C. Tubular epithelial-myofibroblast transdifferentiation in progressive tubulointerstitial fibrosis in 5/6 nephrectomized rats. Kidney Int. 1998; 54: 864-876.Cheng S. Pollock A. S., Mahimkar R. et al. Matrix metalloproteinase 2 and basement membrane integrity: a unifying mechanism for progressive renal injury. FASEB J. 2006; 20: 1898-1900.Cheng S., Lovett D. Gelatinase A (MMP-2) is necessary and sufficient for renal tubular cell epithelial-mesenchymal transformation. Am. J. Pathol. 2003; 162: 1937-1949.Oda Т., Jung Y. O., Kim H. S. et al. PAI-1 deficiency attenuates the flbrogenic response to ureteral obstruction. Kidney Int. 2001; 60: 587-596.Rondeau E., Ochi S., Lacave R. et al. Urokinase synthesis and binding by glomerular epithelial cells in culture. Kidney Int. 1989; 36: 593-600.