Terapevticheskii arkhivTerapevticheskii arkhivТерапевтический архив0040-36602309-5342LLC Obyedinennaya Redaktsiya29354Editorial articleПередовая статьяClinical implications of DNA-topoisomerases examination in renal biopsies from nephritis patientsКЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ДНК-ТОПОИЗОМЕРАЗ В БИОПТАТАХ ПОЧЕКБОЛЬНЫХ НЕФРИТАМИIvanovаL VИвановаЛ В

ММА им. И. М. Сеченова

ShilovE MШиловЕ М

ММА им. И. М. Сеченова

IvanovA AИвановА А

ММА им. И. М. Сеченова

KozlovskayaL VКозловскаяЛ В

ММА им. И. М. Сеченова

RudolphPРудольфП

Университет Христиана Альбрехта, Киль, ФРГ

ProppeDПроппеД

Университет Христиана Альбрехта, Киль, ФРГ

ММА им. И. М. СеченоваУниверситет Христиана Альбрехта, Киль, ФРГ15062003786NO6 (2003)ТОМ 78, №6 (2003)111709042020Copyright ©; 2003, Consilium MedicumCopyright ©; 2003, ООО "Консилиум Медикум"2003Consilium MedicumООО "Консилиум Медикум"https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/29354

Aim. To study expression of topoisomerases (TI) I and Ha (DNA-bound enzymes involved in transcription and replication) in renal tissue as markers of activity and prognosis of glomerulonephritis (GN) decisive for choice of immunodepressive therapy. Material and methods. TI expression was studied immunohistochemically in renal biopsies from 177 patients with different morphological variants of GN and in the samples of unaffected kidney tissue removed in 12 patients for local tumors. Results. There are definite differences between proliferative and поп-proliferative GN variants - elevation of TI levels and monocytic infiltration in proliferative GN. Focal-segmental glomerulosclerosis is characterized by a high TI Ila level in mesangial cells and monocytic infiltration of the glomeruli which are typical for inflammation. A statistical relationship between TI levels in mesangial cells and glomerular epithelium suggests a pathogenetic relation between these links of the pathological process. Molecular markers of activation and proliferation of cells and direct inductors of the inflammatory process (cells of monocytic infiltrate) closely correlated with the activity index - an integral indicator of inflammatory activity, as well as with the integral indicator of sclerotic processes in renal tissuesclerosis index. Monocytic infiltration in the interstitium correlated both with morphological manifestations of activity, progression of nephritis and their clinical equivalents. In high TI expression GN resistance to immunodepressive therapy rose. To overcome the resistance, immunodepressive therapy must be more active - large doses and duration of treatment. In patients with lupus nephritis and merenal GN prognosis was worse in the presence of high TI expression in mesangial cells and epithelium of the renal canaliculi. Conclusion. The authors are the first to demonstrate TI expression in renal tissue of GN patients, correlation of its level with activity of renal process as well as its role in prediction of response to treatsangiocapillary ment and the rate of renal failure progression. It is suggested that high TI expression entails a progressive course of GN.

Цель исследования. Изучение экспрессии топоизомераз (ТОП) I и Па (ДНК-связанных ферментов, участвующих в процессах транскрипции и репликации) в почечной ткани как маркеров активности и прогноза гломерулонефритов (ГН), определяющих выбор вида иммунодепрессивной терапии. Материалы и методы. Экспрессия ТОП изучена иммуногистохимическим методом в почечных биоптатах 177 больных с различными морфологическими вариантами ГН и в образцах неизмененных участков почек, удаленных у 12 больных по поводу локальных опухолей. Результаты. Выявлены четкие различия между пролиферативными и непролиферативными вариантами ГН - повышение уровней ТОП и моноцитарной инфильтрации при пролиферативных ГН. Фокально-сегментарный гломерулосклероз выделялся из группы непролиферативных ГН повышением уровня ТОП Па в мезангиальных клетках и моноцитарной инфильтрацией клубочков - признаками воспалительной реакции. Статистическая связь уровней топоизомераз в мезангиальных клетках и эпителии канальцев предполагает и патогенетическую связь между этими участниками патологического процесса. Молекулярные маркеры активации и пролиферации клеток и непосредственные индукторы воспалительного процесса (клетки моноцитарного инфильтрата) тесно коррелировали с индексом активности - интегральным показателем воспалительной активности, а также с интегральным показателем склеротических процессов в почечной ткани - индексом склероза. Моноцитарная инфильтрация в интерстиции была связана как с морфологическими проявлениями активности и прогрессирования нефрита, так и с их клиническими эквивалентами. При высоком уровне экспрессии ТОП повышалась резистентность ГН к иммунодепрессивной терапии. Для преодоления резистентности требовалась более активная иммунодепрессивная терапия - большие дозы и продолжительность лечения. У больных волчаночным нефритом и мезангио-капиллярным ГН почечный прогноз ухудшали увеличение экспрессии ТОП в мезангиальных клетках и эпителии почечных канальцев Заключение. Впервые продемонстрированы экспрессия ТОП в почечной ткани больных ГН, корреляция ее уровня с активностью почечного процесса, а также ее роль в предсказании ответа на лечение и скорости прогрессирования почечной недостаточности. Предполагается, что высокая экспрессия ТОП соответствует более агрессивному пролиферативному фенотипу клеток, что обусловливает прогрессирующее течение ГН.

topoisomerassesglomendonephritidesтопоизомеразыгломерулонефритыGlicklich D.. Acharya A. Mycophenolate mofetil therapy for lupus nephritis refractory to intravenous cyclophosphamide. Am.J. Kidney Dis. 1998; 32 (2): 318-322.Ponticelli C., Finzi A. F., Ferraccioli G. Cyclosporine-induced nephrotoxicity in autoimmune diseases [letter]. Kidney Int. 1999; 55: 2075-2076.Мухин Н. А., Тареева И. Е., Краснова Т. Н. и др. Сандиммун (циклоспорин А) в лечении хронического гломерулонефрита. Клин, фармакол. и тер. 1995; 2: 38-39.Gel/en M. DNA topoisomerases. Annu. Rev. Biochem. 1981; 50: 879-910.Wang J. C. DNA topoisomerases. Ann. Rev. Biochem. 1985; 54: 665-697.D'Arpa P., Liu L. F. Cell cycle-specific and transcription-related phosphorylation of mammalian topoisomerase I. Exp. Cell Res. 1995; 217: 125-131.Baker S. D., Wadkins R. M., Stewart С F. et al. Cell cycle analysis of amount and distribution of nuclear DNA topoisomerase I as determined by fluorescence digital imaging microscopy. Cytometry 1995; 9: 134-145.Hwang J., Hwong C. L. Cellular regulation of mammalian DNA topoisomerases. Adv. Pharmacol. 1994; 29: 167-189.Nakopoulou L., Zervas A., Ch Lasaris A. et al. Predictive value of topoisomerase II alfa immunostaining in urothelial bladder carcinoma. J. Clin. Pathol. 2001; 54: 309-313.Rudolph P., Bonkhon F., Keltner E. et al. Prognostic relevance of Ki-67 and topoisomerase II alpha expression in soft tissue sarcoma. Pathol Res. Pract. 1997; 193: 334.Rudolph P., Macgrogan G., Bonichon F. et al. Prognostic significance of Ki-67 and topoisomerase II alpha expression in infiltrating ductal breast cancer. A multivariate analysis of 863 cases. Breast Cancer Res. Treat. 1999; 55: 61-71.Abigerges D., Armand J. P., Chabot G. G. et al. Phase I and pharmacology study of intoplicine (RP 60475, NSC 645008), novel topoisomerase 1 and II inhibitor, in cancer patients. Anticancer Drugs 1996; 7: 166-174.Kollmannsberger C., Mross K., Jakob A. et al. Topotecan - A novel topoisomerase I inhibitor: pharmacology and clinical experience. Oncology 1999; 56: 1 - 12.O'Reilly S., Rowinsky E. K., Slichenmyer W. et al. Phase I and pharmacology study of topotecan in patients with impaired rerial function. J. Clin. Oncol. 1996; 14: 3062-3073.Шилов Е. М., Краснова Т. Н., Иванов А. А. и др. Прогноз волчаночного нефрита при лечении сверхвысокими дозами циклофосфана. Тер. арх. 1992; 8: 63-68.Ivanovo L. V., Rudolph P., Kellner U. et al. Expression of DNA topoisomerases in chronic proliferative kidney disease. Kidney Int. 2000; 58 (4): 1603-1612.Ivanovo L. V., Rudolph P., Shilov Y. M. et al. Correlation between the expression of DNA topoisomerases I and Па and clinical parameters in kidney disease. Am. J. Kidney Dis. 2001; 38 (5): 1028-1037.