Calcification and atherosclerosis of the coronary arteries

Full Text

ГМК – гладкомышечные клетки

ИБС – ишемическая болезнь сердца

КА – коронарные артерии

ОК – остеокальцин

ОКС – острый коронарный синдром

ОП – остеопонтин

ОПГ – остеопротегерин

BMP – костные морфогенетические белки

В последнее время проблема кальциноза коронарных артерий (КА) стала одной из приоритетных в кардиологии. Кальцификация является весьма распространенным явлением в КА. Так, F. Ulusoy и соавт. (2015 г.), исследовав 410 пациентов с атипичной болью в груди и без ранее выявленной ишемической болезни сердца (ИБС), указали, что кальциноз является частью атеросклеротического процесса, в нормальном сосуде кальциноз отсутствует. Степень кальцификации может предсказать клинические исходы у пациентов с высоким риском коронарных событий [1]. P. Genereux и соавт. (2014 г.), исследовав 6855 пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), у которых выполнено чрескожное коронарное вмешательство, установили, что частота смерти, тромбоза стента и реваскуляризации миокарда в течение 1 года после ОКС значительно выше у пациентов с умеренной и тяжелой кальцификацией КА [2].

Исследования показывают, что в целом микрокальцификация чаще связана с нестабильными бляшками [3], а обширные кальцификации – в большей степени со стабильными бляшками [4, 5]. S. Puchner и соавт. (2018 г.), исследовав 260 пациентов с ОКС и без, пришли к выводу, что общий, но не локальный коронарный кальций является маркером риска ОКС. Локальная обширная кальцификация высокой плотности представляет более стабильную стадию атеросклеротического очага, в то время как нестабильные бляшки характеризуются меньшим количеством кальция [6]. Однако связь кальцификации КА с нестабильностью атеросклеротической бляшки чрезвычайно сложна и не до конца изучена.

Самой ранней формой кальциноза КА является микрокальцификация, наблюдаемая при поражениях с патологическим утолщением интимы, размером от 0,5 до 15,0 мкм [7, 8]. В пределах липидного пула ранняя микрокальцификация, как полагают, происходит из-за апоптоза сосудистых гладкомышечных клеток (ГМК) [8, 9] или может быть связана с матричными везикулами, обогащенными кальцийсвязывающими белками [10], которые высвобождаются клетками внутри бляшки. Такие агрегации кальцинированных матричных везикул обнаруживаются в атеромах человека [11, 12]. Апоптоз ГМК приводит к тонким микрокальцификациям, в то время как апоптотические тела, высвобождаемые во время гибели макрофагов [12], имеют относительно более крупный вид. Эти кальциевые отложения обычно видны в более глубоких областях некротического ядра, близко к внутренней эластичной мембране. Микрокальцификаты со временем сливаются в большие массы, образуя более крупные кальцификаты. В некротическом ядре кальцификация прогрессирует и распространяется от внешнего края некротического ядра в богатую коллагеном матрицу, которая охватывает ядро. Дальнейшее развитие кальцификации приводит к кальцинированным бляшкам с участием ГМК и коллагеновой матрицы независимо от некротического ядра.

Хотя точный механизм, посредством которого микрокальцификация вносит вклад в уязвимость бляшек, еще предстоит выяснить, исследования показывают, что наличие микрокальцификации в фиброзной крышке атеромы может усиливать механические напряжения на поверхности фиброзной бляшки, приводя к разрыву бляшки [7, 13].

Сосудистая кальцификация – это сложный процесс, который имеет общие механизмы с нормальной кальцификацией костей, включая экспрессию основных проостеогенных факторов, таких как остеокальцин (ОК), остеопротегерин (ОПГ), остеопонтин (ОП) и костные морфогенетические белки (BMP)-2 и 4. Исследования показывают, что компонентами сосудистой кальцификации являются соли кальция, фосфаты, ОП, остеонектин, ОПГ, ОК, коллаген 1-го типа и другие соединения, характерные для костной ткани [14–17]. Так, исследования P. Ciceri и соавт. (2016 г.) показали, что остеонектин постоянно присутствует в сосудистых ГМК и его экспрессия увеличивается при прогрессировании кальцификации [18].

Высокие концентрации ОПГ и ОП могут быть причиной ряда изменений в атеросклеротической бляшке, способствующих развитию нестабильности бляшки. Оба белка связаны с декальцификацией артерий, что может способствовать разрыву бляшек [19–21]. Показано, что ОП является хемотаксическим для воспалительных клеток, тем самым способствуя инфильтрации макрофагов и, как следствие, высвобождению протеинолитических ферментов [22]. ОП обнаружен в кальцифицированных атеросклеротических бляшках у пациентов с ИБС, что сопровождалось повышением его концентрации в сыворотке крови [23]. Кроме того, установлена ассоциация между содержанием ОП, с одной стороны, и жесткостью сосудистой стенки и кальцификацией атеромы – с другой [24, 25].

Механизм, посредством которого ОПГ регулирует кальцификацию артерий, мало изучен. Показано, что ОПГ, участвующий в процессе резорбции костной ткани, модулирует высвобождение разрушающих матрикс ферментов, таких как катепсины, и, следовательно, может также оказывать важное влияние на стабильность бляшки [26]. Два модулятора остеокластогенеза (ОПГ и его лиганд) присутствовали в атеросклеротической стенке сосуда и на ранних стадиях атеросклеротических поражений. При прогрессирующих кальцифицированных поражениях ОПГ присутствовал в кальцификатах, тогда как лиганд ОПГ (л-ОПГ) присутствовал только во внеклеточном матриксе, окружающем отложения кальция. Наблюдаемая экспрессия как ОПГ, так и л-ОПГ во время атерогенеза может указывать на регуляторную роль этих белков не только в остеокластогенезе, но и в атеросклеротической кальцификации [27]. О.Л. Барбараш и соавт. (2015 г.), изучая пациентов с ИБС, указали, что выраженный кальциноз КА значимо ассоциируется с более низкими уровнями ОПГ и катепсина К [28]. Расширение знаний о действии ОПГ на артериальную стенку позволит понять его клиническое и терапевтическое значение при атеросклерозе.

По мере формирования атеросклеротического очага наблюдается дифференциальная экспрессия регуляторных белков костного матрикса в бляшках человека. Исследования C. Dhore и соавт. (2001 г.) показали наличие ОК, матричного белка Gla и костного сиалопротеина на всех стадиях развития атеросклеротического очага, что свидетельствует о постоянном ингибировании кальцификации в стенке атеросклеротического сосуда. По мере увеличения кальцификации в атеросклеротических бляшках повышалась экспрессия BMP-2, BMP-4, ОП и остеонектина. Причем ОК, матричный белок Gla и костный сиалопротеин присутствовали как на ранних, так и на поздних стадиях поражения, тогда как BMP-2, BMP-4, ОП и остеонектин проявляли свою активность только в «запущенных» фиброкальцинированных бляшках, имеющих обогащенные коллагеном и кальцинированные участки и в очагах с признаками хондрогенных и остеогенных образований [27]. Кроме того, обширная микрокальцификация с повышенной экспрессией маркеров кальцификации, таких как ОК и BMP-2, наблюдалась у пациентов с ИБС. Несмотря на то, что сосудистые ГМК могут подвергаться остеогенной трансформации в остеобластоподобные клетки, фактическое образование костной ткани внутри КА встречается нечасто [29].

Исследования показывают, что процесс сосудистой кальцификации тесно связан с хроническим воспалением [30]. Кальцификация начинается в областях воспаления, где наблюдается локальное уменьшение коллагеновых волокон. Макрофаги, лимфоциты проникают в бляшки и выделяют цитокины, которые регулируют кальцификацию [31]. Исследование, в котором принимали участие 200 пациентов с подозрением на ИБС, показало связь уровня интерлейкина-37 с высоким уровнем коронарного кальция, что может быть связано с активацией воспаления и другими соответствующими факторами, такими как ОПГ или С-реактивный белок [32].

W. Zheng и соавт. (2008 г.), изучая уровни провоспалительных биомаркеров и медиаторов образования костной ткани в фиброзной покрышке и области плеча некальцифицированной и кальцифицированной бляшек сонной артерии, показали, что уровни моноцитарного хемотаксического фактора-1 и интерлейкина-8 выше в некальцифицированных бляшках в сравнении с кальцифицированными бляшками. Содержание BMP-6 и белка ОК выше в кальцинированных бляшках по сравнению с некальцинированными бляшками. Полученные данные свидетельствуют о том, что по мере усиления кальцификации в атеросклеротических бляшках наблюдается снижение воспаления [33].

Поскольку кальцификация сосудов значительно влияет на заболеваемость и смертность у пациентов с коронарным атеросклерозом, лучшее понимание ее индукции и развития проложит путь к разработке новых терапевтических стратегий, направленных на улучшение качества и увеличение продолжительности жизни.

About the authors

Elena V. Kashtanova

Research Institute of Internal and Preventive Medicine – branch of the Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics

Author for correspondence.
Email: elekastanova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2268-4186

д.б.н., зав. лаб. клинических, биохимических и гормональных исследований терапевтических заболеваний

Russian Federation, Novosibirsk

Yana V. Polonskaya

Research Institute of Internal and Preventive Medicine – branch of the Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics

Email: elekastanova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3538-0280

д.б.н., ст. науч. сотр. лаб. клинических, биохимических и гормональных исследований терапевтических заболеваний

Russian Federation, Novosibirsk

Yulia I. Ragino

Research Institute of Internal and Preventive Medicine – branch of the Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics

Email: elekastanova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4936-8362

чл.-кор. РАН, д.м.н., проф., врио рук.

Russian Federation, Novosibirsk

References

Supplementary files