Pulmonary hemorrhage in rheumatic diseases

Abstract

In the article, we report the causes of pulmonary hemorrhage (PH) according to the literature data and own experience, with an emphasis on patients suffering from rheumatic diseases. Methods of diagnosis and modern approaches to the treatment of PH are analyzed.

Full Text

АБМК - антитела к базальной мембране клубочков аБМК-З - аБМК-ассоциированное заболевание аМПО - антитела к миелопероксидазе аПР3 - антитела к протеиназе-3 АНЦА - антинейтрофильные цитоплазматические антитела АНЦА-СВ - АНЦА-ассоциированные системные васкулиты АФС - антифосфолипидный синдром БАЛ - бронхоальвеолярный лаваж ВВИГ - внутривенный человеческий иммуноглобулин ГК - глюкокортикоиды ГН - гломерулонефрит ГПА - гранулематоз с полиангиитом ДАК - диффузное альвеолярное кровотечение ДН - дыхательная недостаточность ИВЛ - искусственная вентиляция легких ЛК - легочные кровотечения ЛПВ - лейкоцидин Пантон-Валентина ЛПС - легочно-почечный синдром МПА - микроскопический полиангиит МПО - миелопероксидаза МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография НР - нежелательные реакции ПАФ - плазмаферез ПН - почечная недостаточность ПР3 - протеиназа-3 рАФVII - рекомбинантный активированный фактор VII РЗ - ревматические заболевания РТМ - ритуксимаб СВ - системные васкулиты СКВ - системная красная волчанка ТТП - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура ФБС - фибробронхоскопия ЦФ - циклофосфан ЭБА - эмболизация бронхиальных артерий ЭГПА - эозинофильный гранулематоз с полиангиитом ЭКМО - экстракорпоральная мембранная оксигенация Ig - иммуноглобулины К наиболее частым причинам массивного кровохарканья и легочного кровотечения (ЛК) наряду со злокачественными новообразованиями относят воспалительную бронхолегочную патологию, в том числе обусловленную ревматическими заболеваниями (РЗ). У пациентов с РЗ массивное кровохарканье и ЛК являются редкими, потенциально жизнеугрожающими состояниями, которые возникают как в активную стадию болезни, так и при развитии нежелательных реакций (НР) лечения, что всегда требует быстрого реагирования с обеспечением адекватной оксигенации крови, контроля кровопотери. Стремительное течение поражения легких, осложненного ЛК, может развиваться на самом раннем этапе манифестной стадии, до установления нозологической формы РЗ, что затрудняет диагностику и выбор оптимальной лечебной стратегии основного заболевания. С другой стороны, развитие ЛК в ходе проводимой терапии всегда создает существенные сложности для курации пациента с РЗ. Во всех таких случаях ревматолог является ключевым специалистом, который принимает решения, определяющие прогноз. Понятия жизнеугрожающее кровохарканье и ЛК являются близкими, к их критериям относят потерю более 100 мл экспекторированной крови за 24 ч и присутствие нарушений газообмена, обструкции дыхательных путей или нестабильности гемодинамики вследствие кровопотери с потребностью в назначении вазопрессоров [1]. Незадолго до развития ЛК пациент может ощущать в горле першение или бульканье. При кровохарканье и ЛК, как правило, выделяется кровь алого цвета, частично пенистая. В течение последующих нескольких дней мокрота содержит примесь крови, часто выслушиваются влажные хрипы и возможно развитие аспирационной пневмонии, обычно на 2-3-й день после кровотечения. Крайне редко наблюдается мелена при заглатывании значительного количества крови. Следует учитывать, что откашливание порой сопровождается заглатыванием крови, впоследствии сильный кашель может вызывать рвоту проглоченной кровью, что симулирует желудочное кровотечение. Возможно и обратное, когда желудочное кровотечение сопровождается аспирацией крови с последующим отхаркиванием. При кровотечениях из верхних дыхательных путей может происходить как заглатывание крови, так и затекание ее в носоглотку с откашливанием. В отличие от кровохарканья истинной кровавой рвоте не свойственна пенистая кровь, цвет которой, как правило, темно-красный, реже коричневый (ярко-красная кровь может наблюдаться при артериальном желудочном кровотечении и при кровотечении из расширенных вен пищевода), перед началом кровавой рвоты возможен обморок, впоследствии очень часто наблюдается мелена. Поиск причины ЛК требует тщательного сбора анамнеза, проведения подробного клинического осмотра пациента, выполнения фибробронхоскопии (ФБС) и мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) легких, что у большинства больных позволяет установить точный диагноз. Вместе с тем в 7-15% случаев не удается выявить причину кровохарканья даже при использовании самых современных методов исследования [2, 3]. МСКТ обладает большей диагностической ценностью, чем рентгенография. У пациентов с ЛК при МСКТ могут определяться изменения в паренхиме легких в виде участков консолидации или «матового стекла», а также признаки ателектаза сегмента или доли легкого в случаях обтурации бронха сгустком крови [4]. МСКТ органов грудной клетки с контрастированием применяют для уточнения локализации кровотечения из бронхиальных артерий и выявления аномалий в системе легочного кровообращения [5]. При отсутствии непосредственной угрозы жизни проведение МСКТ рекомендовано перед выполнением ФБС, позволяющей установить источник ЛК в 70-90% случаев [6, 7]. Поскольку ФБС может осложниться гипоксемией (или ее прогрессированием), выполнение манипуляции должно сопровождаться оксигенотерапией с адекватным потоком для предупреждения десатурации. Всем пациентам с кровохарканьем или ЛК необходим мониторинг уровня гемоглобина, что позволяет оценивать выраженность и прогрессирование кровопотери, для уточнения тяжести дыхательной недостаточности (ДН) проводят анализ газового состава артериальной крови. Среди причин ЛК, которое может развиваться вследствие поражения как мелких, так и крупных сосудов, следует обсуждать широкий спектр аутоиммунной патологии, включая различные РЗ, а также сердечно-сосудистые заболевания, патологию гемостаза, инфекционные болезни, новообразования, различные врожденные состояния, травматическое повреждение сосудов, в том числе ятрогенное (см. таблицу). Как правило, причиной ЛК становятся патологические изменения в артериях большого круга кровообращения, реже ЛК развивается вследствие поражения легочных артерий (5%). Для диагностики диффузного альвеолярного кровотечения (ДАК) выполняют ФБС и исследование бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), при котором обнаруживают нарастание примеси крови в каждой последующей порции бронхоальвеолярного смыва. Признаком недавнего альвеолярного кровотечения (не вполне специфическим) является содержание в макрофагах интактных эритроцитов, в то время как при оккультном или хроническом кровотечении макрофаги нагружены гемосидерином, что обнаруживают при цитологическом исследовании с применением окраски берлинской лазурью [8]. При микроскопии учитывают показатель Golden score, при этом среди 100 клеток каждый макрофаг в зависимости от интенсивности окрашивания оценивают от 1 до 4 баллов, суммарный показатель более 100 свидетельствует в пользу ДАК [9, 10]. Системные васкулиты (СВ) занимают третье место среди наиболее частых причин госпитализации в отделения интенсивной терапии и реанимации в связи с ДАК после тромбоцитопении и сепсиса. В основе развития ДАК лежит накопление в просвете альвеол эритроцитов, проникающих из альвеолярных капилляров и венул, что проявляется одышкой, кровохарканьем, сопровождается рентгенологическими признаками альвеолярной инфильтрации, падением уровня гемоглобина и при отсутствии своевременного лечения может приводить к острой ДН, представлять угрозу для жизни больного (рис. 1, см. на цветной вклейке) [11]. Прогноз ДАК неблагоприятен, независимо от характера основного заболевания. Так, в ретроспективном исследовании, включившем 39 пациентов с РЗ и ДАК, летальность была выше при снижении сатурации кислорода в крови ниже 90% (50 и 5%, р=0,003), потребности в искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и гемодиализе (соответственно 77 и 7%, р <0,001; 50 и 15%, р=0,045) [12]. Сочетание ДАК и быстропрогрессирующего гломерулонефрита (ГН), характеризующегося стремительным (в течение 3 мес) ухудшением функции почек с повышением уровня креатинина сыворотки крови более чем в два раза при активном мочевом осадке, описывают как «легочно-почечный синдром» (ЛПС) [13]. Он может быть обусловлен различными патогенетическими механизмами, включая гиперпродукцию антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА), антител к базальной мембране клубочков (аБМК), образование различных иммунных комплексов, тромботическую микроангиопатию (рис. 2). Морфологическим субстратом ЛПС является поражение мелких сосудов, включая артериолы, венулы, капилляры, в том числе альвеолярные, и развитие ГН. К наиболее частым причинам ЛПС относят АНЦА-ассоциированные системные васкулиты (АНЦА-СВ) и аБМК-ассоциированное заболевание (аБМК-З), составляющие 75% всех случаев [13]. Реже ЛПС может развиваться при системной красной волчанке (СКВ), катастрофическом антифосфолипидном синдроме (АФС), иммуноглобулин (Ig) A-ассоциированном васкулите Шенлейна-Геноха, криоглобулинемическом васкулите, тромботической тромбоцитопенической пурпуре (ТТП), инфекциях (включая вирус иммунодефицита человека), злокачественных новообразованиях, лекарственной реакции (на аллопуринол, трансретиноевую кислоту, карбимазол, кокаин, дифенилгидантоин, гидралазин, метимазол, пеницилламин, пропилтиоурацил, сульфасалазин и др.) [14]. Группа АНЦА-СВ, являющаяся наиболее частой причиной ЛПС и ДАК у больных РЗ, включает гранулематоз с полиангиитом (ГПА), микроскопический полиангиит (МПА) и эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА), объединенные ключевой патогенетической ролью АНЦА, преимущественным вовлечением сосудов мелкого калибра и полиорганным поражением с типичной клинической триадой, включающей патологию легких, верхних дыхательных путей и почек [12, 13, 15]. Следует отметить, что различия между отдельными нозологическими формами АНЦА-СВ не всегда очевидны, прежде всего в манифестный период болезни. Важное значение имеет эпитопная специфичность АНЦА к протеиназе-3 (ПР3) или миелопероксидазе (МПО), наряду с нозологической принадлежностью заболевания оказывающая влияние на прогноз, при этом наиболее неблагоприятным вариантом АНЦА-СВ является МПА с гиперпродукцией АНЦА к ПР3 (аПР3). Так, по собственным данным, при ЭГПА и ГПА показатели общей выживаемости более благоприятны, чем при МПА, летальность составляет соответственно 5-7% и 18% (р=0,003), при этом общая частота летальных исходов выше у больных МПА с аПР3, чем при МПА с АНЦА к МПО (аМПО) (18 и 9%) [16]. Причиной смерти в 65% случаев МПА становится ЛК и/или прогрессирование почечной недостаточности (ПН) до терминальной стадии, в 18% - серьезные инфекционные НР. В то же время при ГПА среди причин летальных исходов преобладают инфекционные НР (40%), активность заболевания является причиной смерти в 10% случаев. Для поражения легких при МПА типично развитие геморрагического альвеолита (65%), чаще осложняющегося ЛК, чем при ГПА (соответственно 17 и 3%, p<0,05), несмотря на то, что при МПА не формируются очаги деструкции легочной ткани, свойственные ГПА. Поражение почек также более часто наблюдается при МПА (89%), чем при ГПА и ЭГПА (62 и 44%), и чаще приобретает быстропрогрессирующее течение (33 и 14-15%, p<0,05), требует лечения гемодиализом (20 и 0-3%, p<0,05). При этом МПА с аПР3 протекает агрессивнее, чем МПА с аМПО, сопровождаясь более высоким уровнем сывороточного креатинина и более частым развитием быстропрогрессирующего ГН (41 и 14%, р=0,023). Поражение легких при МПА по данным МСКТ характеризуется картиной интерстициального поражения с инфильтрацией легочной паренхимы и/или участками «матового стекла» (рис. 3). Важно помнить, что патология легких при АНЦА-СВ может протекать асимптомно, при этом ДАК способно развиться внезапно, единственным признаком геморрагического альвеолита, помимо рентгенологических изменений, может быть быстрое снижение уровня гемоглобина вследствие геморрагии в ткань легкого. ДН наблюдается у каждого второго больного АНЦА-СВ с ДАК, в 47% случаев необходима ИВЛ [17]. Тяжелое течение заболевания характерно при сочетании гиперпродукции АНЦА и аБМК, что наблюдают в 14% случаев ЛПС [13]. Крайне редким аутоиммунным заболеванием является аБМК-З (синдром Гудпасчера), патогенетически обусловленный продукцией аБМК и характеризующийся развитием быстропрогрессирующего ГН и ДАК. Против неоэпитопов неколлагенового домена α3 и α5 цепей коллагена IV типа, расположенных на альвеолярной и клубочковой базальных мембранах, направлены аБМК [18]. В качестве триггеров конформационных изменений макромолекул нормального коллагена IV типа обсуждают курение и другие неблагоприятные факторы внешней среды, так, 85% пациентов с аБМК-З являются активными курильщиками, и примерно у 1/3 больных удается выявить контакт с другими ингаляционными агентами [19]. У 10-20% пациентов с аБМК-З обнаруживают гиперпродукцию АНЦА [20]. Диагностика заболевания основана на обнаружении в сыворотке крови аБМК, которые определяют в 80% случаев, или линейных депозитов, выявляемых на гломерулярной базальной мембране с помощью иммунофлюоресцентного окрашивания биоптатов почек, редко легких. Приблизительно в половине случаев аБМК-З тяжесть ДАК и поражение почек равноценны. У другой половины пациентов исход прежде всего определяет поражение почек, в то время как патология легких протекает субклинически или может отсутствовать. В 5-10% случаев ДАК является основным проявлением болезни. Неотложного назначения адекватного лечения в связи с риском фатального ЛК и развития стремительного прогрессирования ПН до терминальной стадии требует аБМК-З [21]. При СКВ развитие ДАК относится к редким, но жизнеугрожающим манифестациям и, как правило, сопровождается внелегочными проявлениями заболевания [22, 23]. Гистологической особенностью ДАК, как и при люпус-нефрите, является наличие депозитов иммунных комплексов [9]. Среди госпитализированных пациентов с СКВ ДАК диагностируют с частотой 4%, у детей с СКВ ДАК отмечается чаще, в 29% случаев [24]. К независимым предикторам ДАК при СКВ относят низкий уровень сывороточного С3-компонента комплемента наряду с гипоксией и тромбоцитопенией [10, 25, 26]. Неблагоприятными прогностическими факторами, оказывающими влияние на течение ДАК у больных СКВ, являются ПН, необходимость ИВЛ, тромбоцитопения, нейропсихические расстройства, сопутствующая инфекция и терапия циклофосфаном (ЦФ) [22, 27-29]. Различные иммунные заболевания как причину ДАК диагностируют у 19-42% пациентов, в то время как в 58-81% случаев ЛК является следствием не иммунных механизмов и наиболее часто связано с патологией сердца, прежде всего левожелудочковой недостаточностью и митральным стенозом, различными инфекциями, влиянием лекарственных препаратов, нарушениями свертывающей системы [30-33]. Митральный стеноз и другие болезни левых отделов сердца, сопровождавшиеся повышением давления в легочных венах, могут осложняться кровохарканьем, при этом острое массивное кровохарканье или ЛК развивается редко [34]. Как правило, ДАК, вызванное гемодинамическими нарушениями, имеет хроническое оккультное течение, свидетельством чего является обнаружение в альвеолах макрофагов, нагруженных гемосидерином. Основные механизмы кровопотери в этом случае связаны с повышением гидростатического давления в легочных капиллярах и/или бронхиальных венах c последующим их прорывом в альвеолярное пространство, просвет дыхательных путей [34, 35]. Поскольку ревматический порок митрального клапана в настоящее время встречается редко, более частой причиной ДАК является левожелудочковая недостаточность (систолическая или диастолическая) [33]. Также к развитию ДАК может приводить митральная регургитация. Наличие и степень выраженности патологии клапанов сердца лучше оцениваются при помощи трансэзофагеальной эхокардиографии, чем трансторакальной [36]. Течение ДАК, связанной с левожелудочковой недостаточностью, может усугубляться проводимой антикоагулянтной терапией, например, назначаемой по поводу фибрилляции предсердий. ЛК, обусловленное разрывом аневризмы грудного отдела аорты или диссекцией при РЗ, главным образом может наблюдаться при СВ с поражением крупных сосудов (артериите Такаясу и гигантоклеточном артериите). К инфекционным причинам ДАК относят туберкулез, лептоспироз, инвазивный аспергиллез, системный кандидоз, стронгилоидоз, легочный эхинококкоз, стафилококковую пневмонию, легионеллез, микоплазму, синдром приобретенного иммунного дефицита, вирус H1N1, вирус гриппа, цитомегаловирус, вирус простого герпеса, хантавирус, малярию [14]. Следует учитывать риск туберкулеза и других инфекций у пациентов с РЗ, получающих иммуносупрессивную терапию, в том числе генно-инженерные биологические препараты [37]. Кровохарканье возможно на любой стадии туберкулеза легких, у пациентов с активным туберкулезом (15%) может быть манифестным проявлением, сопровождать очаговый туберкулез легких, изредка встречаться при первичном туберкулезном комплексе, но чаще всего наблюдается при фиброзно-кавернозной форме и у больных с туберкулезным циррозом (17%) [38]. Основным источником кровотечения у большинства пациентов являются бронхиальные артерии, возможно эрозирование аневризмы Расмуссена (дилатированных ветвей легочной артерии, находящихся внутри туберкулезной каверны) вследствие хронического воспаления. При фиброзно-кавернозном туберкулезе легких ЛК наиболее часто становится фатальным. Развитие ДАК возможно при некротизирующей пневмонии, вызванной S. aureus, продуцирующим лейкоцидин Пантон-Валентина (ЛПВ) [39, 40]. Некротизирующая пневмония, вызванная ЛПВ-секретирующим S. aureus (<5% штаммов), характеризуется развитием у детей и молодых пациентов в отсутствие каких-либо факторов риска инфекционного заболевания гриппоподобного синдрома, кровохарканья и высокой смертностью (38% в течение первых двух дней, 75% в целом), несмотря на применение эффективной антибактериальной терапии. Отмечается диффузная альвеолярная инфильтрация с тяжелыми нарушениями газообмена, соответствующими респираторному дистресс-синдрому взрослых, плевральный выпот, полиорганная недостаточность, лейкопения [39, 40]. При аутопсии обнаруживают признаки массивного ДАК с некрозом межальвеолярных перегородок, скопления грамположительных бактерий, распространенные некрозы слизистой бронхов и относительно небольшое количество воспалительных инфильтратов, что, вероятно, объясняется цитотоксическими свойствами ЛПВ. При лептоспирозе, остром зоонозном природно-очаговом заболевании, к факторам риска которого относится контакт с дикими и домашними животными, грызунами, особенно в регионах с тропическим климатом, инкубационный период, как правило, составляет 7-14 дней [41]. Наибольший риск развития респираторного дистресс-синдрома и ДАК существует при тяжелом варианте течения лептоспироза, для которого характерен тромбогеморрагический синдром с тромбоцитопенией (≤50×109/л) и тромбоцитопатией, тяжелый гепатит, поражение почек. Для серологического подтверждения лептоспироза используют иммуноферментный анализ (при котором специфические антитела IgM выявляют с 3-4-го дня болезни и у реконвалесцентов антитела IgG), реакцию микроагглютинации лептоспир, реакцию пассивной гемагглютинации (диагностический титр 1:80). Существуют тесты для диагностики посредством полимеразной цепной реакции крови и мочи, позволяющие выделить ДНК лептоспир. Поскольку антибактериальная терапия наиболее эффективна на начальной стадии заболевания, при подозрении на лептоспироз назначают доксициклин или пенициллин до получения лабораторного подтверждения диагноза [41]. Алгоритм ведения пациентов с ДАК представлен на рис. 4, на всех этапах требуется быстрое принятие решения. Пациентам с ЛК показана госпитализация в отделение интенсивной терапии и реанимации с возможностью консультации специалистами различного профиля, включая ревматолога, пульмонолога, нефролога, торакального хирурга и специалиста по интервенционной радиологии. Поскольку требуется экстренный дифференциальный диагноз между АНЦА-СВ, аБМК-З и другими РЗ, возможно использование современных коммерческих скрининговых тестов [точечный (dot) блоттинг, биочип-технологии], представляющих исключительную ценность в ургентных ситуациях [42]. В стационаре должен быть обеспечен постоянный мониторинг жизненно важных функций организма и объема кровопотери. Для предупреждения асфиксии требуется возвышенное положение тела, положение пациента на больном боку. Консервативное лечение ЛК может быть высокоэффективно и направлено на решение следующих задач [43]: • восстановление проходимости дыхательных путей при их обструкции (излившейся кровью или патологическим отделяемым); • подавление длительных эпизодов кашля, препятствующих остановке кровотечения; • медикаментозное снижение давления в малом круге кровообращения; • повышение свертываемости крови и предотвращение патологического фибринолиза; • борьбу с анемией; • уменьшение интоксикации и перифокального воспаления в легком; • нормализацию жизненно важных функций. Терапия ДАК зависит от вызвавшей ее причины. В зависимости от нозологической формы РЗ в дополнение к глюкокортикоидам (ГК) для индукции ремиссии могут назначаться ЦФ, микофенолата мофетил, азатиоприн, генно-инженерные биологические препараты, прежде всего ритуксимаб (РТМ), применяется плазмаферез (ПАФ), используется внутривенный человеческий иммуноглобулин (ВВИГ) [37]. Лечение следует начинать незамедлительно. С позиции лечебной стратегии нозологические формы, объединенные в группу АНЦА-СВ, целесообразно рассматривать как единое состояние, а лечение дифференцировать прежде всего в зависимости от тяжести заболевания и особенностей клинических проявлений. Стандартная схема индукционной терапии, позволяющая быстро подавить активность АНЦА-СВ, включает внутривенное пульсовое введение ЦФ (однократно) в сочетании с метипредом внутривенно (по 1 г 3-5 дней подряд). Доза ЦФ составляет 15 мг/кг (но не более 1 г) и снижается при почечной недостаточности и у пациентов пожилого возраста. Назначение ЦФ сопряжено с высоким риском присоединения пневмонии. Более благоприятным профилем безопасности в отношении инфекционных осложнений в сравнении с ЦФ обладает РТМ, общая эффективность которого при рефрактерном АНЦА-СВ превышает эффективность других альтернативных методов лечения. РТМ назначают внутривенно в дозе 375 мг/м2 с интервалом в 1 нед в течение 4 нед или по 1000 мг дважды с интервалом в 2 нед. Для снижения риска инфузионных реакций введение РТМ осуществляют на фоне премедикации метипредом внутривенно (250-500 мг) и антигистаминными препаратами внутривенно или внутримышечно (хлоропирамина гидрохлорид 20 мг). Следует учитывать, что действие РТМ развивается постепенно, достигая максимума в течение нескольких месяцев. У больных АНЦА-СВ с ЛК может быть эффективно назначение ВВИГ (по 0,5 г/кг массы тела больного в течение нескольких дней), применяют ПАФ, к альтернативным препаратам относят микофенолата мофетил [37]. Стандартная терапия аБМК-З включает ПАФ в комбинации с ГК и цитостатиками, в первую очередь ЦФ. ПАФ позволяет быстро удалить циркулирующие антитела, а иммуносупрессивная терапия направлена на подавление их продукции. Преимущество совместного применения ПАФ и иммуносупрессии по сравнению с иммуносупрессивной терапией без ПАФ продемонстрировано в небольшом рандомизированном контролируемом исследовании [44]. Больным СКВ с ДАК ежедневно назначают внутривенные инфузии метипреда (в дозе 1-2 г), ЦФ (внутривенно 200-1000 мг в сутки) применяют с большой осторожностью из-за риска молниеносного присоединения пневмонии [37]. Одним из наиболее агрессивных методов индукционной терапии является последовательное, синхронное применение процедур ПАФ и пульсового внутривенного введения ГК и ЦФ. Выполнение процедур ПАФ сопровождается обязательным назначением антикоагулянтов. При недостаточном эффекте или рефрактерности к проводимой терапии может быть эффективно присоединение РТМ 1000 мг однократно или дважды с интервалом в 1-2 нед. Катастрофический АФС является показанием для ПАФ, который проводят ежедневно или через день до стабилизации состояния больного [37]. При выполнении процедур ПАФ для замещения объема крови используют свежезамороженную плазму, повышающую эффективность лечения. Для подавления аутоиммунных нарушений синхронно с ПАФ проводят пульсовые внутривенные введения метипреда (500-1000 мг) и ЦФ (400-1000 мг). Значительно повысить эффективность терапии может присоединение ВВИГ, который вводят после ПАФ в дозе 0,5-2 г/кг однократно или по 0,5 г/кг в течение нескольких дней. Особенностью лечения больных с системной склеродермией является использование низких доз ГК, поскольку большие дозы могут провоцировать развитие склеродермической почки. Для купирования ЛК применяют рекомбинантный активированный фактор VII (рАФVII), в течение многих лет успешно используемый у пациентов с врожденной или приобретенной гемофилией. В том случае, когда эффект проводимой иммуносупрессивной терапии запаздывает или отмечается рефрактерность, назначение рАФVII позволяет создать окно возможности для действия индукционной терапии. Накопленный опыт свидетельствует о возможности эффективного применения рАФVII у пациентов с ДАК при АНЦА-СВ, СКВ, аБМК-З [45-47]. Так, в наиболее крупном ретроспективном наблюдении, включившем 23 пациента с ДАК, рАФVII назначали внутривенно в дозе 35-120 мкг/кг каждые 2 ч до остановки кровотечения или отмены при неэффективности [47]. У 22 из 23 пациентов кровотечение было остановлено, при этом не зарегистрированы какие-либо тромботические осложнения. Тем не менее существенным фактором, ограничивающим применение рАФVII, является потенциальный риск тромбоэмболических осложнений, а также очень высокая стоимость такого лечения. Больным ДАК можно назначать интрапульмональное введение рАФVII в низких дозах [48]. Значительно медленнее действует витамин К и его синтетические аналоги, гемостатический эффект которых проявляется через 12-18 ч после внутримышечного введения. Также может быть использован десмопрессин, синтетический аналог антидиуретического гормона, который стимулирует высвобождение предшественника фактора фон Виллебранда и фактора VIII. Поскольку свежезамороженная плазма содержит все плазменные факторы, при отсутствии времени для обследования пациента с ЛК ее экстренное введение способно остановить кровотечение. Другие терапевтические мероприятия включают респираторную поддержку, при необходимости гемодиализ, переливание тромбоцитарной массы (при тромбоцитопении менее 50 000×109/л). Вазоконстрикторы вводят внутривенно (терлипрессин 1-2 мг каждые 4-6 ч) или местно, при проведении бронхоскопии - внутрибронхиальная инстилляция холодного физиологического раствора (болюс 20-50 мл), адреналина с раствором лидокаина или физиологического раствора, терлипрессина [43]. Для профилактики гемоаспирационной пневмонии назначают полусинтетические пенициллины или цефалоспорины в комбинации с аминогликозидами. Для поддержания оксигенации крови применяют оксигенотерапию при гипоксемии (РО2<60 мм рт. ст., SaO2<90%) и самостоятельном дыхании пациентов с кровохарканьем, ИВЛ при наличии острой дыхательной недостаточности (гипоксемия, гиперкапния, респираторный ацидоз), при ЛК возможна раздельная интубация легких [43]. В случае, когда респираторная поддержка с помощью ИВЛ не обеспечивает должную оксигенацию крови и удаление углекислого газа, может быть использована экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО), коэффициент эффективности которой у взрослых составляет 57% [49-51]. При вено-венозном варианте ЭКМО кровь дренируют из верхней или нижней полой вены и реинфузируют в правое предсердие. ЭКМО проводят непрерывно на протяжении нескольких дней и даже недель, создавая окно возможности для проведения индукционной терапии у больных РЗ и достижения ее эффекта, при этом респираторная поддержка с помощью ИВЛ может осуществляться параллельно [52]. В качестве временных мер, направленных на стабилизацию больного с ЛК перед хирургическим вмешательством, применяют эндоскопическую тампонаду бронха - источника кровотечения, с использованием баллона типа «Фогарти» или обтуратора из поролоновой губки. Несмотря на эффективность применения поролонового обтуратора, в 57% случаев возникают осложнения в виде гнойного эндобронхита, деструкции в участке легкого с ателектазом. Малоинвазивным немедикаментозным методом остановки ЛК является клапанная бронхоблокация, при которой сочетаются механическая обтурация с гиповентиляцией (ателектазом) блокированного участка легкого и сохранением дренажной функции блокированного бронха, что существенно уменьшает риск развития гнойных осложнений [53]. Выполнение эмболизации бронхиальных артерий (ЭБА) позволяет добиться мгновенного прекращения ЛК у 80-90% больных [3, 54, 55], показаниями для данного вмешательства является неэффективность консервативной терапии ЛК при двустороннем воспалительном процессе и отсутствие грубых морфологических изменений, требующих резекции легкого [55]. После ЭБА возможен рецидив ЛК, что чаще наблюдается у пациентов с аспергилломой, раком легкого [54, 56]. Кроме того, в 5-10% случаев возникают осложнения ЭБА, включая торакалгии, расслоение стенки катетеризированной артерии, дисфагию, паралич диафрагмы, транзиторные неврологические нарушения, острый инфаркт миокарда, реакцию на йодсодержащие контрастные препараты вплоть до ПН [57]. Таким образом, эффективность комплексного лечения ЛК и прогноз зависят от нозологической формы РЗ, причины и тяжести кровотечения, своевременности его полного прекращения, адекватного контроля активности РЗ и наличия осложнений. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.