Diagnostic algorithm for antineutrophil cytoplasmic antibody-associated systemic vasculitis

Full Text

Системные васкулиты (СВ), ассоциированные с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА), включают гранулематоз с полиангиитом Вегенера (ГПА), микроскопический полиангиит (МПА) и эозинофильный гранулематоз с полиангиитом Черджа-Стросса (ЭГПА) [1]. Объединение этих заболеваний в одну группу обосновано ключевой патогенетической ролью АНЦА, преимущественным поражением сосудов мелкого калибра, общностью патоморфологии поражения почек в виде pauci-иммунного гломерулонефрита (ГН) с высокой частотой быстропрогрессирующего ГН (БПГН), полиорганным поражением и фатальным прогнозом при отсутствии своевременного адекватного лечения. Первоочередное значение для успешного прогноза имеет ранняя диагностика и неотложное назначение индукционной терапии с применением всего современного арсенала средств до развития необратимого повреждения органов и систем. Тем не менее, в реальной клинической практике диагностика этих редких и недостаточно известных широкому кругу практикующих врачей заболеваний остается субоптимальной, что осложняется отсутствием до настоящего времени классификационных критериев (КК) МПА, а также терминов АНЦА-СВ и МПА в международной классификации болезней (МКБ-10). Несовершенные и во многом устаревшие КК ГПА [2] и КК ЭГПА [3], предложенные в 1990 г., не учитывают АНЦА и существование МПА. В то же время в 2013 г. МПА включен в перечень заболеваний, при которых в России разрешено применение ритуксимаба, химерных моноклональных антител к CD20+ антигену В-лимфоцитов, и тем самым официально закреплена его нозологическая самостоятельность. МПА характеризуется вариабельностью эпитопной специфичности АНЦА с возможным присутствием антител к протеиназе-3 (ПР-3) или миелопероксидазе (МПО) [4] и разнообразием клинических проявлений, обусловливающих трудности диагностики и дифференциального диагноза с другими нозологическими формами АНЦА-СВ. В соответствии с общепринятым определением, которое согласовано международными экспертами в 2012 г. на конференции в Chapel Hill (США) [1], МПА характеризуют как некротизирующий васкулит с отсутствием (или небольшим количеством) иммунных депозитов, с преимущественным поражением мелких сосудов (капилляров, венул, артериол), при котором могут поражаться артерии мелкого и среднего калибра и отсутствует гранулематозное воспаление, при этом типично развитие некротизирующего ГН, часто присоединяется геморрагический альвеолит. Поскольку существуют объективные проблемы лабораторного выявления АНЦА [5] и недостаточной диагностической ценности биопсии различных локализаций [6], становится актуальным выделение альтернативных клинических эквивалентов гранулематозного воспаления и некротизирующего васкулита, к которым относятся так называемые суррогатные критерии (СК), предложенные в 2007 г. R. Watts и соавт. [7]. Следует подчеркнуть, что в 2016 г. европейскими экспертами EULAR/ERA-EDTA [8] среди наиболее перспективных направлений дальнейших исследований различных аспектов АНЦА-СВ названы совершенствование критериев АНЦА-СВ и изучение отдаленного прогноза АНЦА-СВ. Целью данного исследования являлась разработка диагностического алгоритма определения нозологической принадлежности АНЦА-СВ на основании подробного клинического анализа случаев АНЦА-СВ. Материалы и методы Группу исследования составил 251 пациент с признаками АНЦА-СВ и подтвержденной гиперпродукцией АНЦА. Критериями исключения являлись наличие хронических инфекций [вирусов гепатита В и С, вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), туберкулеза], других СВ, системных заболеваний соединительной ткани, злокачественных новообразований, гематологических болезней, присутствие гиперпродукции антител к базальной мембране клубочков. Для диагностики патологии легких, придаточных пазух носа и орбит использовали мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ). БПГН диагностировали при снижении скорости клубочковой фильтрации более чем на 50% в течение 3 мес. Тяжесть клинических проявлений заболевания оценивали при помощи индекса клинической активности BVAS [9]. В группе 251 пациента (мужчины 40%) со средним возрастом начала заболевания 43,1±15,9 года медиана длительности заболевания до установления диагноза АНЦА-СВ составляла 6 мес (от 1 мес до 14,5 года), медиана длительности наблюдения от начала заболевания 3 (0,2-28,5) года. Во всех случаях в сыворотке крови обнаружены АНЦА при помощи реакции непрямой иммунофлюоресценции (РНИФ) и/или методом иммуноферментного анализа (ИФА). Эпитопная специфичность АНЦА (аПР-3 или аМПО) изучена с помощью ИФА у 198 больных. Гиперпродукция аПР-3 встречалась чаще, чем аМПО (69 и 29% соответственно), у 4 (2%) пациентов отмечено одновременное присутствие аПР-3 и аМПО. Прижизненное морфологическое исследование выполняли у 125 (50%) из 251 пациента, включая биопсию почки (24), слизистой оболочки носа (57), гортани (4), трахеи (5), бронхов (5), тканей среднего уха/сосцевидного отростка (7), легкого (14), орбиты (1), головного мозга (1), кожи (8), мышцы (2), печени (2), кишечника (1), матки и придатков (1). Получены данные 10 (4%) аутопсий. Все пациенты получали индукционную терапию, которая, как правило, включала глюкокортикоиды (ГК) и цитостатики. Монотерапию ГК назначали 2% пациентам, в большинстве случаев (88%) применяли циклофосфан (ЦФ), 31% пациентов получали лечение азатиоприном, 21% - микофенолата мофетилом, редко использовали лефлуномид или хлорбутин (2%). У 38% пациентов лечение включало ритуксимаб, в 2% случаев назначали другие генно-инженерные биологические препараты, включая белимумаб, инфликсимаб, омализумаб (лечение инфликсимабом и омализумабом оказалось не эффективно). Сеансы плазмафереза проводили в 7% случаев. Для определения нозологической принадлежности АНЦА-СВ использовали КК ГПА, КК ЭГПА, СК гранулематоза (СК-Г) и СК васкулита (СК-В; табл. 1). Соответствие КК ГПА требует наличия не менее 2 из 4 следующих критериев [2]: воспаление слизистой полости носа, рта (гнойные, кровянистые выделения из носа, язвы в полости рта); изменения в легких при рентгенологическом исследовании в виде узелков, инфильтратов, полостей распада; изменения мочи (эритроцитурия, эритроцитарные цилиндры); гранулематозное воспаление в стенке артерии или в периваскулярном/экстраваскулярном пространстве по данным биопсии. КК ЭГПА требуют присутствия не менее 4 из 6 критериев [3]: астмы; эозинофилии >10% (или >1,5 × 109/л); моно/полинейропатии; мигрирующих легочных инфильтратов при рентгенологическом исследовании; патологии гайморовых пазух; периваскулярной инфильтрацией эозинофилами по данным биопсии. СК-Г включают 3 критерия [8]: гранулематозное воспаление при биопсии; стойкие (длительностью более 1 мес) инфильтраты/узлы в легких с распадом, образованием полостей и/или стенозирующий эндобронхит; поражение ЛОР-органов и/или глаз в виде полиповидного утолщения слизистой оболочки придаточных пазух носа, мастоидита (длительностью не менее 3 мес), перфорации носовой перегородки, деструктивного синусита, подскладочного стеноза гортани/трахеи, псевдотумора орбиты. СК-В включают 2 критерия [8]: признаки ГН, клинические (гематурия, гематурия в сочетании с протеинурией) или морфологические (картина pauci-иммунного ГН с полулуниями); проявления экстраренального васкулита в виде кожного васкулита, эписклерита, множественного мононеврита. Результаты исследования обрабатывали с использованием пакета статистических программ Statistica 6.0 (Statsoft, США), Biostat. Выживаемость анализировали с помощью метода Каплана - Мейера. Разницу считали статистически значимой при p<0,05. Результаты Для определения нозологической принадлежности АНЦА-СВ разработан диагностический алгоритм (рис. 1), основанный на последовательной оценке следующих параметров: наличия эозинофилии более 10%, соответствия КК ЭГПА, СК-Г, СК-В, КК ГПА и определению МПА. В ходе такого анализа пациенты с эозинофилией >10% и КК ЭГПА ≥ 4 классифицированы как классический ЭГПА, с КК ЭГПА = 3 рассматривались как вероятный ЭГПА, немногочисленные пациенты с КК ЭГПА <3 включены в дальнейший диагностический алгоритм. При наличии хотя бы одного СК-Г и КК ГПА ≥2 диагностирован классический ГПА, случаи с СК-Г ≥1 при отсутствии соответствия КК ГПА (<2) рассматривались как неполный ГПА. При отсутствии СК-Г, КК ГПА, наличии СК-В и соответствии заболевания определению МПА случаи классифицировали как определенный МПА. Для ужесточения условий исследования сочетание наличия СК-В с отсутствием СК-Г, но при соответствии устаревшим КК ГПА (≥2) рассматривалось как вероятный МПА при непременном соответствии определению МПА. Оставшиеся пациенты классифицированы как неопределенный АНЦА-СВ, что характеризовалось СК-Г = 0, СК-В = 0 и КК ГПА <2, КК ЭГПА <3. Частота различных нозологических форм АНЦА-СВ, классифицированных при помощи использованного алгоритма, представлена в табл 2. Эозинофилия >10% присутствовала у 25 (9,9%) из 251 пациента. У 20 (7,9%) больных диагностирован ЭГПА, в том числе у 4 (1,6%) - вероятный ЭГПА. Среди 5 случаев с эозинофилией >10%, не вошедших в группу ЭГПА, один случай в дальнейшем соответствовал классическому ГПА, два - определенному МПА, еще два классифицированы как вероятный МПА. В этих 5 случаях эозинофилия была транзиторной и не столь высокой (медиана 23%, min-max 16-48%), как при классическом ЭГПА (медиана 31%, min-max 11-62%). При вероятном ЭГПА эозинофилия оказалась также менее выражена (медиана 17%, min-max 11-30%) в сравнении с классическим ЭГПА. У 127 (50,1%) пациентов диагностирован классический ГПА и лишь у 7 (2,8%) неполный ГПА. В течение всего периода наблюдения локальная форма ГПА с изолированным поражением ЛОР-органов и/или глаз отмечена в 13 (9,7%) случаях (10 - классический ГПА, 3 - неполный ГПА), еще у 7 больных с картиной локального ГПА в дебюте заболевания при последующих обострениях присоединился ГН (у 6) и/или поражение легких (у 5). У 94 (37,5%) пациентов из 253 случаев АНЦА-СВ классифицированы как МПА, включая 74 (29,5%) пациентов с определенным МПА и 20 (7,9%) с вероятным МПА. Таким образом, у 217 (86,5%) пациентов из 251 больного АНЦА-СВ констатировали так называемый классический АНЦА-СВ (классический ЭГПА, ГПА или определенный МПА), в 31 (12,4%) случае в соответствии с принятыми условиями нозологическая принадлежность АНЦА-СВ менее определена (вероятный ЭГПА, вероятный МПА или неполный ГПА), и лишь у 1,2% больных АНЦА-СВ не представлялось возможным ее определить. При сравнении эпитопной специфичности АНЦА (ИФА) в выделенных группах отмечено, что у больных ЭГПА присутствовали исключительно аМПО (100%), в то время как пациенты с ГПА в подавляющем большинстве случаев характеризовались наличием аПР-3 (90% при классическом ГПА, 86% при неполном ГПА; табл. 2). В группе определенного МПА одинаково часто присутствовали аПР-3 и аМПО (49-48%), при вероятном МПА - у 64% аПР-3. Одновременная гиперпродукция аПР-3 и аМПО присутствовала у двух больных ГПА и двух МПА. При последующем сравнительном клиническом анализе выделенных групп рассматривались пациенты с классическим ЭГПА, классическим ГПА и определенным МПА. При всех нозологических формах АНЦА-СВ преобладали женщины (ЭГПА - 70%, ГПА - 57,5%, МПА - 59,6%), особенно в случаях ГПА и МПА с гиперпродукцией аМПО (соответственно 89 и 82%). Средний возраст начала заболевания у больных ЭГПА составил 45,3±14,8 года, ГПА - 39,6±15,5 года, МПА - 47,5±15,4 года, различия статистически незначимы (p>0,05). Средний возраст больных МПА-аМПО оказался достоверно выше, чем больных МПА-аПР-3 (53,5 ± 15,7 и 42,1 ± 14,9 года соответственно, р<0,01). Медиана BVAS в развернутую стадию АНЦА-СВ достигала при ЭГПА 20 (5-41) баллов, при МПА 19 (7-40), в том числе при МПА-аМПО 17 (9-34), при МПА-аПР-3 19 (11-28) баллов. При ГПА медиана BVAS оказалась закономерно ниже при локальной форме болезни, чем при генерализованной [6 (4-17) и 17 (4-39) баллов соответственно]. Низкие первоначальные значения BVAS в некоторых случаях генерализованного ГПА объяснялись манифестацией заболевания патологией ЛОР-органов с присоединением ГН и поражения других органов только при рецидиве. При расчете BVAS среднее число пораженных органов и систем в развернутую фазу болезни у больных ЭГПА, генерализованным ГПА, МПА-аПР-3 или МПА-аМПО было сходно (медиана 5-4,5). Следует отметить, что подсчет истинного значения BVAS может быть затруднен, поскольку возможно асимптомное течение поражения придаточных пазух носа или легких [10], в то время как МСКТ этих органов выполняли не во всех случаях. Различные нозологические формы АНЦА-СВ в развернутую фазу имели сходную клиническую активность и общность спектра полиорганного поражения с развитием на фоне повышения температуры тела (53-75%) и артрита/артралгий (44-64%) патологии ЛОР-органов (69-98%), легких (65-72%) и почек (44-89%; рис 2). ГН в первую очередь характерен для МПА (89%) и реже развивался при ГПА и ЭГПА (62-44%), р<0,05. МПА и ЭГПА чаще сопровождались кожными высыпаниями (57-75%), чем ГПА (32%), р<0,05. ЭГПА более свойственно вовлечение периферической нервной системы (69%), чем МПА или ГПА (27-17%), р<0,05. Кроме того, у больных ЭГПА чаще, чем при ГПА или МПА, встречалось поражение сердца (25 и 9-15% соответственно) и абдоминалгии (19 и 4-5% соответственно), p>0,05. Отмечено, что поражение легких и почек при МПА характеризовалось более тяжелым течением, чем у больных ГПА. Так, несмотря на то что в каждом втором случае поражение легких при ГПА сопровождалось деструкцией легочной ткани, несвойственной МПА, а кровохарканье осложняло поражение легких одинаково часто (39-42%), легочное кровотечение развивалось в 5 раз чаще у больных МПА (17 и 3% соответственно, р=0,02) и только при МПА становилось фатальным (в 3 случаях). БПГН чаще развивался при МПА (33%), чем при ГПА (15%) или ЭГПА (14%), р<0,05. Лечение гемодиализом получали 20% больных МПА, единичные пациенты с ГПА (7%) и не требовалось в случаях ЭГПА. При сравнении больных МПА с различной эпитопной специфичностью отмечено, что развернутая фаза МПА-аПР-3 протекала агрессивнее МПА-аМПО, с более частым поражением кожи (р=0,020), глаз (р=0,065), суставов (р=0,079), присутствием тромбоцитоза (р=0,018), более высоким уровнем сывороточного креатинина и повышенной склонностью к БПГН (37 и 18% соответственно, р=0,076), но необходимость лечения гемодиализом в двух группах оказалась сопоставима (у 13% больных с поражением почек, р=0,483), как и частота сочетания БПГН с геморрагическим альвеолитом (13-12%). Отсутствовали существенные различия в частоте поражения легких (38 и 57% соответственно, р=0,151) или легочного кровотечения (12 и 14%, р=0,573), особенностью МПА-аМПО являлась возможность развития диффузного интерстициального фиброза легких в исходе альвеолита, что отмечено в 15% случаев МПА-аМПО и отсутствовало при МПА-аПР-3. Рецидивы проанализированы у 155 больных (10 - с ЭГПА, 47 - с МПА, 98 - с ГПА), прослеженных на протяжении более трех лет от начала заболевания. Рецидивы чаще развивались при ЭГПА (80%) и ГПА (64,3%), чем при МПА (48,9%), при этом МПА-аПР-3 рецидивировал реже, чем ГПА-аПР-3 или МПА-аМПО (38,1 и 66,7-57,9% соответственно, p<0,05). Рецидивы ЭГПА протекали с меньшей клинической активностью, не сопровождались патологией легких или бронхов, фебрильной лихорадкой и успешно контролировались эскалацией терапии. При рецидивах ГПА клиническая активность оказалась сопоставима с манифестной фазой заболевания, но с течением времени возрастала частота и тяжесть проявлений гранулематозного воспаления, таких как псевдотумор орбиты и подскладочная гранулема гортани (p<0,05), что во многом определялось скоростью начала индукционного лечения циклофосфаном (ЦФ). Так, в случаях ГПА, при которых впоследствии полностью исчезали признаки гранулематозного воспаления, ЦФ назначали рано, через 2,6 (1-4) мес, а больным с прогрессированием ГПА и нарастанием симптоматики гранулематозного воспаления лечение ЦФ назначали значительно позже [через 26,2 (1,5-156) мес]. В то же время при рецидивах ГПА наблюдалось снижение частоты общих симптомов (лихорадка, поражение суставов), поражения кожи (p<0,05), БПГН (p=0,059). Рецидивы МПА могли протекать не менее тяжело, чем манифестные фазы болезни, сопровождаясь прогрессирующей почечной недостаточностью, кровохарканьем, поражением периферической нервной системы. В отличие от развернутой фазы, при которой МПА-аПР-3 протекал агрессивнее МПА-аМПО, рецидивы при двух вариантах МПА развивались по сходному клиническому сценарию, кумулятивная почечная выживаемость при МПА-аПР-3 и МПА-аМПО сопоставима (89,5 и 93,9%, р>0,05). При сравнении выживаемости, рассчитанной методом Каплана-Мейера, установлено, что выживаемость больных МПА за 1 год, 2 года и 10 лет соответственно составила 90,4, 86,2 и 74,3% и оказалась достоверно ниже, чем при ГПА и ЭГПА (10-летняя выживаемость 91 и 95% соответственно), р=0,003 (рис. 3). При локальном ГПА и среди случаев неклассифицированного АНЦА-СВ летальные исходы отсутствовали. При сравнении вероятного и определенного МПА в течение первых 5 лет заболевания кумулятивная доля выживших в двух группах оказалась идентична (рис. 4). Среди причин летального исхода пациентов с ГПА преобладали серьезные инфекции (40%), в то время как активность ГПА стала непосредственной причиной смерти лишь в 10% случаев. Напротив, причиной смерти МПА в 65% случаев явилось прогрессирование почечной недостаточности до терминальной стадии и/или легочное кровотечение вследствие геморрагического альвеолита, в то время как серьезные инфекции при МПА относительно редко становились причиной смерти (18%). Причиной единственного летального исхода при ЭГПА стала высокая активность эозинофильного васкулита с поражением кишечника. На рис. 5 представлено сравнение прогноза заболевания в зависимости от эпитопной специфичности АНЦА. При ГПА однолетняя выживаемость пациентов с аМПО (87,5%) оказалась ниже, чем аПР-3 (96,6%), в дальнейшем значения кумулятивной доли выживших сближались, различия не были статистически достоверны (р=0,57). При МПА выживаемость больных с аПР-3 в первые 2 года болезни оказалась ниже, чем с аМПО (89,4 и 95,9% соответственно), через 3 года значения выживаемости двух вариантов МПА сближались, после 6 лет от начала болезни кумулятивная доля выживших больных МПА-аПР-3 вновь становилась ниже, чем при МПА-аМПО (72,1 и 87,2% соответственно), но различия не были статистически достоверны (р=0,23). Следует учитывать тот факт, что больные МПА-аМПО оказались старше, чем МПА-аПР-3 (53,5±15,7 и 42,1±14,9 года соответственно, р<0,01). При МПА-аПР-3 прогноз хуже в сравнении с ГПА-аПР-3, выше общее число летальных исходов (18,4 и 8,2% соответственно), ниже 10-летняя выживаемость (72,1 и 88,8%) и кумулятивная почечная выживаемость (89,5 и 95,9%), различия в этих группах по полу и возрасту пациентов отсутствовали (42,1 ± 14,9 и 39,5 ± 15,8 года, р>0,05). Таким образом, в случаях с гиперпродукцией аПР-3 прогноз больных достоверно хуже при отсутствии гранулематозной воспалительной реакции (p<0,01). Обсуждение Совершенствование диагностики АНЦА-СВ относится к актуальным проблемам современной ревматологии. За последние десятилетия в отдельных странах наблюдается существенное увеличение распространенности АНЦА-СВ, в частности в Норвегии с 30,4 на 1 млн населения в 1988 г. до 95,1 на 1 млн в 1998 г. [11], в Италии с 1,7 на 1 млн населения в год в 1995-1999 гг. до 3,4 на 1 млн в год в 2000-2005 гг. [12], в Великобритании с 62,9 на 1 млн населения в 1997 г. до 148 на 1 млн в 2010 г. [13]. Отмеченный рост распространенности МПА [14, 15] может объясняться улучшением диагностики этого заболевания, что в свою очередь способствует повышению эффективности лечения и улучшению прогноза больных. В результате исследований, опубликованных до 2000 г., однолетняя выживаемость больных МПА не превышала 50-70% [16, 17], после 2005 г. на фоне расширения представлений о МПА отмечено повышение однолетней выживаемости - по зарубежным источникам до 74-94% [18-20], по данным Е.В. Захаровой и соавт., наблюдавших 11 больных МПА, - до 82% [21]. В собственном исследовании однолетняя выживаемость при МПА достигала 90,4%, что прежде всего обусловлено ранней диагностикой и своевременным назначением индукционной терапии (медиана длительности заболевания до начала лечения - 3 мес). Репрезентативность группы, включенной в исследование, обоснована высокой клинической активностью АНЦА-СВ со средним индексом BVAS 17-20 баллов, что соответствует данным крупных международных когорт пациентов с АНЦА-СВ, в которых BVAS варьировал от 16,9±7,4 до 19,5±9,1 балла [22]. Подтверждением диагностической ценности предложенного алгоритма можно считать отсутствие различий выживаемости между группами больных с вероятным и несомненным диагнозами АНЦА-СВ, соответствие установленного нами соотношения МПА и ГПА (1:1,35) с частотой диагностики МПА и ГПА, основанной на экспертном мнении в европейских когортах. Так, по данным 15-летнего исследования диагностировано 218 случаев МПА и 311 ГПА, при этом соотношение МПА и ГПА составило 1:1,4 [23]. Наиболее редким вариантом является АНЦА-ассоциированный ЭГПА (8%), что согласуется с результатами французских исследователей, которые за 50 лет наблюдения диагностировали 383 случая ЭГПА, из них лишь 108 (31%) АНЦА-позитивны [24]. Еще в одном исследовании соотношение ГПА, МПА и ЭГПА составило 10,9:11,2:1 [25]. В соответствии с недавно опубликованными результатами сравнительного анализа двух крупных международных когорт пациентов с АНЦА-СВ [22], включивших 368 и 441 больного с доказанной гиперпродукцией АНЦА и отметивших преобладание ГПА (65-91%), соотношение частоты аПР-3 и аМПО варьировало в пределах 1:3,7 - 1:1,7, что, по собственным данным, составило 1:2,4. В собственной когорте в большинстве случаев ГПА присутствовали аПР-3 (90%), при МПА одинаково часто аПР-3 и аМПО (52-45%), при ЭГПА исключительно аМПО (100%). При ГПА гиперпродукция аМПО отмечена в 8% случаев, что соответствует результатам других исследователей (5-9%) [26, 27]. Выявленные различия тяжести течения, прогноза и частоты рецидивов в группах пациентов, классифицированных как ГПА, МПА и ЭГПА, соответствие результатам международных исследований подтверждают диагностическую ценность предложенного алгоритма и ключевое значение СК. Следует отметить, что установление признаков, патогномоничных для гранулематозного воспаления респираторных органов, требует целенаправленного клинического обследования с обязательным проведением риноскопии, ларингоскопии, МСКТ придаточных пазух и легких, поскольку даже выраженные изменения в придаточных пазухах при МСКТ и тяжелое поражение легких с образованием множественных инфильтратов с деструкцией, свойственное ГПА, могут протекать бессимптомно или сопровождаться скудной клинической симптоматикой, что наблюдалось в нашей когорте [10], а также другими авторами [28]. По результатам наиболее крупных международных когорт общая частота летальных исходов при МПА (9,8-15,8%) оказалась выше, чем при ГПА (3-14,7%) [22], как и в представленном исследовании (18 и 7% соответственно). По данным различных авторов, смертность за первые 5 лет после установления диагноза при ГПА составляет 3-20%, при МПА варьирует от 26 до 55% [16, 18, 22, 23], при ЭГПА в отсутствии нефропатии - 3% [29]. В собственном исследовании смертность за первые 5 лет от начала заболевания при ГПА, МПА и ЭГПА составила соответственно 6, 20 и 5%, такие относительно благоприятные показатели прогноза следует связывать как с ранней диагностикой (медиана длительности заболевания до установления диагноза АНЦА-СВ 6 мес), так и с совершенствованием методов лечения (терапия ритуксимабом у 38% пациентов). МПА представляет собой наиболее тяжелый вариант АНЦА-СВ, который в большинстве случаев за 1-2 мес прогрессирует от начальных симптомов до развернутой стадии с высокой активностью ГН и других клинических проявлений, при этом МПА-аПР-3 протекает агрессивнее МПА-аМПО, с большей мобилизацией воспалительных реакций в острую фазу. У больных МПА-аПР-3 в течение первых двух лет заболевания прогноз хуже, чем в группе МПА-аМПО (р=0,04), что в первую очередь обусловлено тяжелым поражением легких и почек с высокой частотой легочного кровотечения и БПГН. В литературе также обращено внимание на более тяжелое течение ГН при гиперпродукции аПР-3 в отличие от аМПО [30, 31]. Особенностью МПА-аМПО является возможность формирования в исходе геморрагического альвеолита диффузного интерстициального фиброза легких (15%). О возможности такого варианта поражения легких при МПА-аМПО сообщалось и ранее [21, 32-34], отмечена ассоциация интерстициального легочного фиброза с пожилым возрастом больных АНЦА-СВ, аМПО и плохим прогнозом [33], показано, что легочный фиброз может предшествовать развитию других проявлений МПА [34]. Таким образом, тяжесть поражения легких и почек варьирует в зависимости от наличия или отсутствия гранулематозной воспалительной реакции, эозинофилии, специфичности АНЦА, при этом процесс гранулематоза можно рассматривать как своеобразную защитную, но недостаточную реакцию в ответ на повреждение, патогенетически связанное с аПР-3. При ЭГПА поражение нервной системы, сердца, желудочно-кишечного тракта, наряду с бронхиальной астмой, может отражать патологические эффекты эозинофилии. Ценность применения в клинической практике СК-Г дополнительно подчеркивают выявленные различия риска рецидивов, чаще развивавшихся при протекающих с гранулематозной воспалительной реакцией ЭГПА и ГПА (80 и 64,3% соответственно), чем при МПА (48,9%), что согласуется с данными международных когорт [22], в которых частота рецидива также оказалась выше при ГПА (49-64%), чем при МПА (17-37%). В соответствии с данными рандомизированного клинического исследования WEGENT [35] на фоне стандартного поддерживающего лечения азатиоприном или метотрексатом безрецидивный период короче при ГПА, чем при МПА, в то же время многофакторный анализ продемонстрировал ассоциацию рецидивов с персистенцией аПР-3, а не диагнозом ГПА. Интересно, что, по данным европейских исследований, частота рецидивов АНЦА-СВ (38%) [36] выше, чем в Японии (23%) [37] или в Китае (32,7%) [38], что можно связывать с преобладанием аМПО и редкостью ГПА у больных АНЦА-СВ из Азии. По данным крупных когорт пациентов с АНЦА-СВ, повышение риска рецидива связано со специфичностью АНЦА к ПР-3 и поражением легких [22], наличие почечной недостаточности не ассоциируется с развитием рецидивов [39, 40]. В соответствии с собственными результатами риск обострения повышается при сочетании гиперпродукции аПР-3 с присутствием признаков гранулематозного воспаления, у больных ГПА-аПР-3 частота рецидивов выше, чем при МПА-аПР-З (66,7 и 38,1% соответственно, p<0,05), вместе с тем достоверные различия с МПА-аМПО отсутствовали (66,7 и 57,9% соответственно, p>0,05). Высокая частота рецидивов при ЭГПА, по собственным данным, значительно превосходила результаты французских исследователей [24], наблюдавших рецидивирующее течение у 35,2% больных ЭГПА. Такие различия могут быть объяснены тем, что в собственном исследовании возобновление бронхиальной астмы и синусита учитывалось как признак рецидива ЭГПА в соответствии со шкалой BVAS, в то время как во французской когорте подобные случаи, численность которых составила 20,4%, рассматривались отдельно, что соответствует современным рекомендациям по ведению ЭГПА [41]. Заключение Применение СК-Г и СК-В как ключевого инструмента диагностики позволяет классифицировать 99% случаев АНЦА-СВ, при этом первоочередное значение приобретает подробный анализ всех клинических данных, опирающийся на планомерное целенаправленное инструментальное обследование: бронхоскопию, ларингоскопию, МСКТ легких, придаточных пазух носа, сосцевидного отростка, орбит. Внедрение в клиническую практику рекомендованного алгоритма позволит совершенствовать диагностику с уточнением конкретной нозологической формы АНЦА-СВ, во многом определяющей прогноз, и оптимизировать лечение АНЦА-СВ (рис. 6). Прозрачность исследования: Исследование не имело спонсорской поддержки. Исследователи несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Декларация о финансовых и других взаимоотношениях: Автор принимал участие в разработке концепции и дизайна исследования и в написании рукописи. Окончательная версия рукописи одобрена автором. Автор не получал гонорар за исследование.

About the authors

T V Beketova

V.A. Nasonova Scientific Research Institute of Rheumatology

Email: tvbek@rambler.ru
Moscow, Russia

References

Supplementary files