Hepatitis C virus-associated cryoglobulinemic vasculitis: A 20-year experience with treatment

Full Text

В-НХЛ — В-клеточная неходжкинская лимфома ГКС — глюкокортикостероиды ЖКТ — желудочно-кишечный тракт ИСТ — иммуносупрессивная терапия ИФН-α — интерферон-α КВ — криоглобулинемический васкулит КВ HСV — КВ, ассоциированный с HСV КГ — криоглобулины ОШ — отношение шансов ПВТ — противовирусная терапия ППВД — препараты прямого противовирусного действия ПЦР — полимеразная цепная реакция РТМ — ритуксимаб РФ — ревматоидный фактор СКГ — смешанная криоглобулинемия СКФ — скорость клубочковой фильтрации СРБ — С-реактивный белок УВО — устойчивый вирусологический ответ ХГС — хронический гепатит С ЦНС — центральная нервная система ЦП — цирроз печени BVAS — индекс активности васкулита HСV — вирус гепатита С Ig — иммуноглобулины Криоглобулинемический васкулит (КВ) — системный васкулит с поражением преимущественно мелких сосудов, характеризующийся наличием криоглобулинов (КГ) в сыворотке крови и клиническими проявлениями: триада Мельтцера (сосудистая пурпура, артралгии, слабость), поражение почек, периферической нервной системы, синдром Рейно; реже — поражение сосудов центральной нервной системы (ЦНС), желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), легких, сердца [1]. КГ — сывороточные иммуноглобулины (Ig), обладающие способностью к обратимой преципитации при температуре ниже 37 °C. Их разделяют на 3 основных типа. В состав КГ I типа входят только моноклональные Ig одного и того же класса. КГ II и III типов, или смешанные КГ (составляющие почти 90% всех КГ), представлены Ig разных классов, как правило, поликлональным IgG и IgM с активностью ревматоидного фактора (РФ). При этом тип II содержит моноклональный IgM РФ (имеющий легкие цепи каппа), тогда как при III типе все компоненты поликлональные. На протяжении нескольких десятилетий выделяли «эссенциальную» смешанную криоглобулинемию (СКГ), причина которой считалась не установленной, и вторичную СКГ, которая наблюдалась в сочетании с заболеваниями печени и почек, некоторыми инфекциями, ревматическими и злокачественными лимфопролиферативными заболеваниями. После идентификации вируса гепатита С (HСV) доказано, что этот вирус является основным этиологическим фактором СКГ, выявляющимся более чем в 90% случаев СКГ II типа и в 40—70% при СКГ III типа. У больных хроническим гепатитом С (ХГС) установлена высокая частота развития СКГ (30—40%) и внепеченочных проявлений, среди которых преобладает васкулит [1—3]. При СКГ показана значительно более высокая, чем у больных ХГС без СКГ, частота не только проявлений, характерных для васкулита, но и В-клеточной неходжкинской лимфомы (В-НХЛ), ряда аутоиммунных синдромов и заболеваний [4, 5]. Клинические проявления васкулита развиваются чаще и протекают более тяжело при СКГ II типа. Наиболее подробно изучено поражение почек — криоглобулинемический мезангиокапиллярный гломерулонефрит, который, как правило, определяет прогноз КВ [6—8]. В последние годы в ряде зарубежных исследований, включавших от 24 до 231 больного [9—13], и в российском исследовании (21 больной) [14] дана клиническая характеристика КВ, ассоциированного с HСV (КВ HСV). Отмечается значительная вариабельность результатов исследований, касающихся как распространенности КВ среди больных ХГС со СКГ (от 5 до 30%), так и спектра клинических проявлений К.В. Это связано не только с истинными различиями (обусловленными генетическими и средовыми факторами), но и с отсутствием до последнего времени единых критериев диагностики К.В. Лишь в 2011 г. группой европейских экспертов предложены критерии диагностики КВ, которые валидизированы [15]. Установление роли HСV в качестве основного этиологического фактора СКГ радикально изменило подходы к лечению больных КВ, на протяжении многих лет сводившемуся к применению традиционных иммуносупрессоров — глюкокортикостероидов (ГКС) и циклофосфамида. Противовирусная терапия (ПВТ) стала наиболее важной составляющей лечения больных КВ HСV. Установлена также высокая эффективность CD-20 моноклональных антител — ритуксимаба (РТМ). Тем не менее больные КВ HСV представляют одну из наиболее трудных для лечения группу, что обусловлено иммуностимулирующими эффектами интерферона-α (ИФН-α), применяющегося в составе ПВТ, частотой рецидивов и резистентностью ряда проявлений КВ к терапии [16—18]. В отечественной литературе работы, посвященные проблеме лечения больных КВ HСV, ограничены анализом эффективности РТМ у 11 больных [19], а также описанием отдельных клинических наблюдений [20—23]. Цель исследования — дать клиническую характеристику КВ HСV, оценить прогноз заболевания и обобщить опыт многопрофильного терапевтического стационара в его лечении. Материалы и методы Работа основана на изучении 72 больных ХГС с КВ, наблюдавшихся в клинике им. Е.М. Тареева с 1995 по 2014 г. Диагноз К.В. устанавливали в соответствии с критериями заболевания, предложенными в 2011 г. [15]. У всех больных исключали другие этиологические факторы поражения печени, ВИЧ-инфекцию. Длительность наблюдения больных в клинике составила от 3 мес до 20 лет, в среднем — 2,8±3,6 года. Проводили клинико-лабораторное и инструментальное обследование. Определяли содержание КГ методом преципитации, уровни Ig в сыворотке крови, общей гемолитической активности комплемента (СН50), активности РФ, С-реактивного белка (СРБ), антинуклеарных антител, α-фетопротеина, а также поверхностный антиген вируса гепатита В, антитела к ВИЧ и HСV методом иммуноферментного анализа. Выявление РНК HСV в плазме крови проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в ФБУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора М.З. РФ. У 17 больных выполняли морфологическое исследование ткани печени, у 9 — других органов и тканей (почка, кожа, мышца). У 20 (27,8%) пациентов оценку стадии фиброза печени проводили методом ультразвуковой эластометрии на аппарате FibroScan. У 28 больных выполнено иммунохимическое исследование белков сыворотки крови и мочи для выявления моноклональных белков. В целях диагностики В-НХЛ выполняли гистологическое исследование биоптатов костного мозга, лимфатических узлов, а также ткани селезенки и печени с последующим иммуногистохимическим исследованием (ФГБУ ГНЦ МЗ РФ). У 60 из 72 больных оценивали эффективность иммуносупрессивной терапии (ИСТ) и/или ПВТ. Для объективной оценки активности васкулита до и после лечения определяли индекс активности BVAS (Birmingham vasculitis activity score) [24]. Активность считали высокой при оценка по BVAS ≥15 баллов. Для статистической обработки данных использовали пакет программ SPSS. Рассчитывали среднее значение (М) и стандартное отклонение. Для сравнения групп применяли таблицы сопряженности (с расчетом χ2 и точного критерия Фишера), критерий t, а также непараметрические методы (критерии Манна—Уитни, Вилкоксона). С целью выявления факторов, имеющих независимое значение, применяли многофакторный логистический регрессионный анализ. Для оценки выживаемости и влияющих на нее факторов использовали регрессионную модель Кокса, а также кривые Каплана—Майера. Статистически значимыми считали различия при р<0,05. Спектр и частота клинических проявлений КВ HCV у 72 обследованных больных Результаты и обсуждение Среди 1352 больных ХГС, госпитализированных с 1995 по 2014 г., СКГ диагностирована у 453 (33,5%), КВ — у 72 (5,3%). Частота развития КВ среди 453 больных ХГС со СКГ составила 15,9%. Впервые среди отечественных работ дана клиническая характеристика значительной по численности (n=72) группы больных КВ, ассоциированным с HСV. Сравнительный анализ полученных данных проводили с результатами исследований последних лет [9—14], включавших больных КВ HСV и применявших критерии диагноза КВ, предложенные С. Ferri и соавт. [1] и более ранние системы критериев. В нашей работе, как и в указанных исследованиях, среди больных преобладали женщины (68%). Возраст больных в период установления диагноза варьировал от 24 до 72 лет. Средний возраст, составивший 49,4±10,3 года, был несколько меньше, чем в других работах (от 53 до 60 лет). Средняя длительность инфекции до установления диагноза (19,3±8,6 года) соответствовала данным литературы (15—27 лет). У 33,4% больных при установлении диагноза имелась стадия цирроза печени (ЦП). Преобладал 1-й генотип HСV (65,3%). Клиническая картина характеризовалась широким спектром проявлений (см. таблицу). Следует отметить более высокую, чем в других исследованиях, частоту поражения почек (61,1 и 30—38% соответственно), отсутствие редко описываемых поражений коронарных сосудов и ЦНС. Тяжесть отдельных проявлений и течения КВ значительно варьировала — от наличия нераспространенной сосудистой пурпуры до генерализованного васкулита с развитием состояний угрожающих жизни. Оценки по BVAS до лечения колебались от 2 до 36 баллов, составив в среднем 11,9±7,2 балла, тяжелая форма васкулита (BVAS ≥15 баллов) наблюдалась у 30,6% больных. Тяжесть течения заболевания определялась поражением нескольких органов и систем, наличием тяжелого гломерулонефрита с нефротическим синдромом и нарушением функции почек, а также присоединением поражения легких, ЖКТ. У 19 (26,3%) больных клинические проявления КВ сочетались с наличием ряда аутоиммунных синдромов (синдром Шегрена, иммунная тромбоцитопения, аутоиммунная гемолитическая анемия, фиброзирующий альвеолит, аутоиммунный тиреоидит), а у 7 (9,7%) — с В-НХЛ (селезеночной лимфомой маргинальной зоны, лимфоплазмоцитомой). Эти данные согласуются с современными представлениями об этиологической роли HСV в развитии В-НХЛ и наличии этиологической и патогенетической взаимосвязи между аутоиммунными синдромами и злокачественной В-клеточной лимфопролиферацией [5, 17, 25]. ИСТ и/или ПВТ получали 60 (83,3%) из 72 больных. Так как у отдельных пациентов за время наблюдения последовательно применялись различные виды лечения, эффективность традиционной ИСТ проанализирована в 31, селективной (РТМ) — в 15, а ПВТ — в 25 наблюдениях. Клинический и иммунологический ответы оценивали через 6 мес после начала ИСТ или через 6 мес после окончания ПВТ. Сохранение авиремии в течение 6 мес после окончания ПВТ расценивали как устойчивый вирусологический ответ (УВО). Полный клинический ответ (ремиссия) констатировали при снижении оценки по BVAS до 0, частичный — при снижении оценки по BVAS на 50% от исходной. Рецидив у больных с ремиссией регистрировали при возобновлении симптомов и увеличении оценки по BVAS более 0; у больных с частичным ответом — появлении новых симптомов, повышении оценки по BVAS на 50%. Полный иммунологический ответ констатировали при элиминации СКГ и нормализации уровней РФ и СН50, частичный — при снижении криокрита, РФ и повышении СН50. ИСТ получали больные с наиболее тяжелыми формами васкулита. Средняя оценка по BVAS составила 16,2±6,7 балла, не отличаясь статистически значимо в группах терапии РТМ (17,5±8,5 балла) и ГКС (16,3±5,4 балла). При сравнительном анализе эффективности РТМ и традиционной терапии установлено преимущество терапии РТМ в отношении частоты достижения полного клинического и иммунологического ответов (рис. 1). Кроме того, отмечена более высокая эффективность терапии РТМ в отношении отдельных наиболее тяжелых проявлений васкулита — полиневропатии (частота ремиссии 50% против 0%; p=0,021), поражения почек (81,8% против 32,1%; р=0,02), язвенно-некротического поражения кожи (80% против 50%; p=0,19). Отмечено статистически значимо более выраженное снижение оценок по BVAS при применении РТМ (c 17,5±8,6 до 1,9±4,6 балла), чем при лечении ГКС (с 16,3±5,9 до 4,7±4,7 балла; р=0,004). Частота нежелательных явлений при лечении РТМ, составившая 13,3%, ниже таковой при применении ГКС — 48,3% (χ2=4,7; р=0,029). Рис. 1. Частота полного и частичного клинического (а) и иммунологического (б) ответов у больных с разными вариантами ИСТ. Аналогичные результаты получены в некоторых зарубежных исследованиях, показавших более высокую частоту достижения ремиссии заболевания при лечении РТМ (58—83%), чем при применении традиционной терапии (8—16%) [12, 26, 27]. Оценка эффективности ПВТ проведена в 25 наблюдениях, в 18 из которых применялась комбинированная ПВТ препаратами пегилированного ИНФ-α и рибавирина, в 7 — монотерапия ИНФ-α. Изолированная ПВТ применялась, как правило, при низкой активности васкулита и в отсутствие других сопутствующих аутоиммунных синдромов. Оценки по BVAS до ПВТ колебались от 0 до 16 баллов, составив в среднем 6,4±4,5 балла. УВО достигнут у 12 (48%), полная клиническая ремиссия васкулита — у 17 (68%), элиминация СКГ — у 8 (32%), частичный иммунологический ответ — у 5 (20%) больных. Установлена ассоциация как клинического (χ2=20,23; p=0,002), так и иммунологического (χ2=29,11; p=0,005) ответов с достижением УВО. Эффективность ПВТ была наиболее высокой в отношении кожного и суставного синдромов (частота ремиссии 87,5 и 80% соответственно) и существенно ниже в отношении поражения периферической нервной системы и почек (регресс клинических проявлений у 42 и 58% больных соответственно). Отсутствие клинического ответа (у 4 больных) или обострение васкулита, потребовавшие отмены ПВТ (у 4 больных), ассоциировались с исходно более высокой активностью васкулита (средняя оценка по BVAS у этих 8 больных статистически значимо выше, чем у больных, достигших клинического ответа: 10,38±6,5 балла против 4,82±3,7 балла; р=0,037) и/или монотерапии ИФН-α. Эти данные согласуются с мировым опытом комбинированной терапии ИФН-α и рибавирином у больных КВ HСV, показавшим достижение ремиссии у 44—73% больных, а также зависимость клинического ответа на ПВТ от степени активности васкулита [10, 28, 29]. Хорошо известны иммуностимулирующие эффекты ИФН-α, которые обусловливают риск обострения КВ (чаще поражения почек, невропатии, язвенно-некротического кожного васкулита) и сочетаются с СКГ аутоиммунных синдромов, что ограничивает применение ПВТ, содержащей ИФН-α [10, 16, 17, 28, 29]. У больных с тяжелыми формами васкулита ПВТ, содержащая ИФН-α, может назначаться только после снижения активности васкулита в результате ИСТ [11, 16, 17]. У 6 из 25 больных, имевших до лечения оценки по BVAS 19,0±5,7 балла, ПВТ проводилась после курса лечения РТМ. Снижение оценок по BVAS до 2,6±0,8 балла в результате терапии РТМ позволило провести ПВТ в полном объеме и без развития обострений, а также добиться УВО у 3 (50%) и клинического ответа у 5 (83,3%) больных. У одного них достигнута ремиссия В-НХЛ. В других работах также показано преимущество сочетанной терапии (РТМ + ПВТ) по сравнению с изолированной ПВТ. Преимущество заключается не только в снижении риска обострения при проведении ПВТ, содержащей ИФН-α, но и в более быстром достижении клинической ремиссии, в том числе поражения почек, В-НХЛ (исходно низкой степени злокачественности) и иммунологического ответа [11, 27, 30, 31]. Внедрение в клиническую практику новых схем ПВТ препаратами прямого противовирусного действия (ППВД) без включения ИФН-α позволит проводить безопасное лечение больных с активными формами васкулита и в случаях сочетания васкулита с другими аутоиммунными синдромами. Обнадеживающие результаты получены в первых работах, оценивающих эффективность терапии ППВД (изолированно и в сочетании с РТМ) [32]. Течение заболевания после ИСТ и/или ПВТ оценено в нашей работе у 37 из 60 больных, длительность наблюдения за которыми составила от 6 мес до 20 лет (в среднем 3,5±4,1 года). Отдаленные результаты лечения после ПВТ были лучше, чем после ИСТ: частота развития рецидива васкулита после ПВТ была более чем в 3 раза ниже, а длительность ремиссии значительно больше (рис. 2). Рис. 2. Частота развития рецидива после достижения ремиссии васкулита (а) и длительность ремиссии (б) при проведении ПВТ (n=14) и ИСТ (n=23). Различия по частоте развития рецидива и длительности ремиссии в группах лечения РТМ и ГКС (66,7% против 78,9% и 9,3±4,3 мес против 7,8±9,5 мес соответственно) статистически не значимы. Однако, как и в других исследованиях, при лечении ГКС ремиссия была, как правило, частичной, а рецидивы развивались на фоне продолжающейся терапии. При применении РТМ рецидивы наблюдаются после отмены лечения и достижения ремиссии. При этом повторные курсы терапии РТМ, согласно нашим наблюдениям и результатам зарубежных исследований [26, 27], способны вновь привести к ремиссии или предотвратить рецидив. Длительное наблюдение за больными КВ HСV после достижения УВО и клинической ремиссии в результате ПВТ показало, что у отдельных больных сохраняется СКГ. У 3 больных мы наблюдали развитие рецидива васкулита и/или В-НХЛ, несмотря на авиремию (2 из этих наблюдений описаны нами ранее [21, 22]). В исследованиях с применением высокочувствительных и высокоспецифичных методов ПЦР не доказано наличие латентной HСV-инфекции в В-лимфоцитах после достижения УВО, в том числе при рецидивах СКГ и васкулита [33, 34]. В качестве причины таких рецидивов рассматривается отсутствие ответа на терапию на молекулярном уровне и сохранение индуцированной HСV олиго/моноклональной пролиферация В-лимфоцитов после элиминации вируса [10, 16]. Важной является информация, что некоторые тяжелые поражения (двигательная невропатия, почечная недостаточность, В-НХЛ) у ряда больных не исчезают полностью даже после успешной ПВТ [35]. Представленные данные обусловливают необходимость как можно более раннего лечения HСV-инфекции, а также пожизненного наблюдения всех больных КВ (независимо от стадии фиброза печени) после достижения элиминации HСV. Умерли 16 из 60 больных; 5- и 10-летняя выживаемость 60 больных КВ составила 72,8 и 58,7% соответственно. Прогрессирующее поражение печени с развитием кровотечения из вен пищевода и/или печеночно-клеточной недостаточности служило причинной смерти 4 (25%) больных. Более частыми причинами смерти являлись осложнения васкулита (сердечно-сосудистые осложнения у больных с поражением почек, легочный васкулит, поражение ЖКТ) и инфекции, как правило, развившиеся в связи с применением ГКС (пневмония, сепсис) у 6 (37,5%) и 6 (37,5%) больных соответственно. Оценено влияние ряда клинических факторов, а также вариантов лечения на частоту достижения ремиссии, риск рецидива и прогноз КВ HСV. По данным многофакторного регрессионного анализа, независимым фактором, отрицательно влияющим на достижение клинической ремиссии васкулита, являлось наличие тяжелых форм васкулита (BVAS ≥15 баллов) до лечения (отношение шансов — ОШ 0,090; р=0,005). Независимое положительное влияние на достижение ремиссии имела ПВТ (ОШ 7,173; р=0,003) и лечение РТМ (ОШ 14,014; р=0,004). Независимыми факторами риска развития рецидива заболевания являются оценка по BVAS ≥15 баллов до лечения (ОШ 2,357; р=0,043) и применение терапии ГКС (ОШ 3,340; р=0,006). К факторам, негативно влияющим на прогноз, относятся возраст старше 55 лет (ОШ 4,485; р=0,01), ЦП (ОШ 3,678; р=0,035), почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации — СКФ ≤70 мл/мин) (ОШ 4,662; р=0,015) и применение ГКС (ОШ 3,913; р=0,037). В единичных зарубежных работах также установлено независимое влияние данных факторов на прогноз заболевания. Помимо этого, показано повышение выживаемости больных в последнее десятилетие, что связывают с изменением подходов к лечению КВ HСV — с отказом от практики длительного применения ГКС, с применением РТМ и ПВТ, а также с повышением эффективности ПВТ в отношении элиминации HVС [13, 36]. Заключение КВ-HСV, диагностированный у 5% больных ХГС, характеризуется высокой вариабельностью клинических проявлений и тяжести течения. Тяжесть васкулита (оценки по BVAS ≥15 баллов), а также отдельных его проявлений (язвенно-некротический кожный васкулит, двигательная полиневропатия, поражения почек c нефротическим синдромом и/или снижением СКФ ≤70 мл/мин) определяют эффективность лечения и прогноз. Выбор адекватной и персонифицированной терапии обусловливает необходимость максимально полного обследования пациентов с целью оценки вовлеченности различных органов и систем, активности КВ, а также наличия В-НХЛ, других аутоиммунных синдромов и заболеваний. Преимущество ПВТ в отношении отдаленных результатов лечения обосновывают ее применение в качестве терапии выбора у всех больных КВ HСV. Однако ПВТ, содержащая ИФН-α, может назначаться в качестве терапии первого ряда только больным с нетяжелыми формами васкулита (оценка по BVAS <15 баллов). У больных тяжелым васкулитом ПВТ, содержащая ИФН-α, может проводиться только после снижения активности заболевания в результате ИСТ. Наиболее эффективна сочетанная терапия — РТМ с последующей ПВТ. Терапия ГКС (± циклофосфамид) показана при угрожающих жизни состояниях в виде коротких курсов и может сочетаться с применением РТМ. Длительное применение ГКС нецелесообразно в связи с риском развития осложнений и ухудшением прогноза. Внедрение в клиническую практику высокоэффективной и безопасной терапии ППВД и ее сочетание с РТМ у больных с тяжелыми формами КВ HСV позволит улучшить прогноз заболевания. Авторы заявляют об отсутствии конфликтаинтересов.

About the authors

T M Ignatova

L V Kozlovskaya

N B Gordovskaya

O A Chernova

S Yu Milovanova

P I Novikov

T P Nekrasova

T V Beketova

N A Mukhin

References

Supplementary files