Aldosterone: mechanisms of normal and impaired regulation and the possibility of their correction in arterial hypertension. Consensus of Russian Medical Society on Arterial Hypertension (RSH) experts

Full Text

Оглавление

1. Биосинтез и факторы регуляции секреции альдостерона (этапы синтеза, основные физиологические регуляторы секреции альдостерона)

2. Альдостерон и гиперактивация минералокортикоидных рецепторов: роль в поражении органов-мишеней и развитии сердечно-сосудистых осложнений при артериальной гипертонии

2.1. Роль альдостерона в поражении органов-мишеней при артериальной гипертонии

2.2. Повышенный риск сердечно-сосудистых, почечных и метаболических осложнений при избыточной продукции альдостерона

2.3. Первичный и вторичный гиперальдостеронизм

3. Эффективность и безопасность антагонистов минералокортикоидных рецепторов и ингибиторов альдостеронсинтазы при нарушенной регуляции альдостерона и артериальной гипертонии

3.1. Стероидные антагонисты минералокортикоидных рецепторов (спиронолактон, эплеренон)

3.2. Нестероидные антагонисты минералокортикоидных рецепторов (финеренон)

3.3. Ингибиторы альдостеронсинтазы

3.4. Возможности применения антагонистов минералокортикоидных рецепторов и ингибиторов альдостеронсинтазы при первичном гиперальдостеронизме

4. Основные положения консенсуса

Введение

Альдостерон – минералокортикоидный гормон, ключевой компонент ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), который участвует в регуляции реабсорбции натрия, задержки воды и контроле артериального давления (АД). Эффекты альдостерона не ограничиваются регуляцией водно-солевого обмена: этот гормон контролирует ряд как физиологических, так и патологических процессов. Альдостерон оказывает свое действие через классические геномные и быстрые негеномные пути, опосредованные минералокортикоидными рецепторами (МКР). В проведенных исследованиях показано, что в условиях патологии гиперактивация МКР в разных клетках способна обострять экспрессию генов, отвечающих за синтез провоспалительных и профиброгенных медиаторов, усиливать окислительное повреждение, ухудшать перфузию органов и способствовать вазоконстрикции [1–3]. Эти проявления гиперактивации МКР у пациентов с артериальной гипертонией (АГ) вызывают повреждение сосудов, сердца, почек независимо от уровня АД.

Гиперсекреция альдостерона при АГ приводит к целому спектру сердечно-сосудистых изменений, среди которых фиброз миокарда, ригидность сосудов, эндотелиальная дисфункция и гломерулосклероз [4, 5].

Длительное воздействие избыточной секреции альдостерона ассоциировано с рядом неблагоприятных влияний на состояние органов-мишеней при низкорениновых формах АГ. У пациентов с первичным гиперальдостеронизмом (ПГА) – симптоматической формой АГ – гиперсекреция альдостерона является важным фактором, определяющим риск поражения органов-мишеней (ПОМ), включая сердце, сосудистую систему, почки, что может увеличить частоту развития сердечно-сосудистых, церебральных и почечных осложнений [6].

Медикаментозное лечение АГ у пациентов с нарушенной регуляцией синтеза альдостерона с применением препаратов, блокирующих негативные эффекты альдостерона, способствует устранению и профилактике сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [7, 8].

В связи с актуальностью рассматриваемой проблемы разработан данный консенсусный документ, в котором по результатам анализа рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), метаанализов, систематических обзоров и рекомендаций обобщены современные представления о роли альдостерона и гиперактивации МКР в ПОМ и развитии ССО при АГ. Особое внимание уделено современным методам лечения АГ при нарушенной регуляции альдостерона, клиническим данным и перспективным направлениям применения медикаментозных препаратов, блокирующих негативные эффекты альдостерона, – оценке эффективности терапии, включающей нестероидные антагонисты МКР (АМКР) и ингибиторы альдостеронсинтазы (ИСА), при различных фенотипах АГ.

1. Биосинтез и факторы регуляции секреции альдостерона (этапы синтеза, основные физиологические регуляторы секреции альдостерона)

Альдостерон представляет собой стероидный гормон, биосинтез которого происходит в коре надпочечников в процессе нескольких последовательных трансформаций из исходного холестерина с участием 3 ферментов системы цитохрома P450 и 3-гидроксистероиддегидрогеназы (HSD3B2). Первые этапы синтеза могут реализовываться как во внешней клубочковой, так и в средней пучковой зоне коры надпочечников. На начальном этапе холестерин транспортируется с наружной на внутреннюю мембрану митохондрий посредством стероидогенного острого регуляторного белка (StAR) [9]. Затем на внутренней мембране митохондрий холестерин путем расщепления боковой цепи ферментом P450scc (CYP11A1) превращается в универсальный предшественник большинства стероидных гормонов – прегненолон [10]. Два последующих этапа проходят в эндоплазматическом ретикулуме, где прегненолон сначала трансформируется в прогестерон с помощью фермента HSD3B2 [11], а потом в результате гидроксилирования 21-гидроксилазой (CYP21) – в дезоксикортикостерон. Последние 3 этапа биосинтеза альдостерона происходят исключительно в митохондриях наружного слоя коры надпочечников (клубочковой зоне – КЗ) с участием фермента из системы цитохрома Р450 – альдостеронсинтазы (CYP11B2). При этом дезоксикортикостерон сначала подвергается 11-гидроксилированию, затем 18-гидроксилированию и, наконец, 18-окислению, в результате чего последовательно образуются кортикостерон, 18-гидроксикортикостерон и в итоге альдостерон [12].

Следует отметить, что первые 3 этапа синтеза до прегненолона и прогестерона являются общими для альдостерона и кортизола. При синтезе кортизола прегненолон и/или прогестерон подвергаются гидроксилированию с помощью 17-гидроксилазы (CYP17) до 17-гидроксипрегненолона или 17-гидроксипрогестерона соответственно. Последний претерпевает превращение с помощью 21-гидроксилазы в 11-дезоксикортизол. Заключительным этапом является его гидроксилирование 11-β-гидроксилазой (CYP11B1) с образованием кортизола.

Хорошо известно, что ген, кодирующий альдостеронсинтазу (CYP11B2), экспрессируется исключительно в клетках КЗ коры надпочечников [13], в то время как ген 11-β-гидроксилазы (CYP11B1) – как в средней пучковой, так и во внутренней сетчатой зоне коры, а ген HSD3B2 отсутствует в сетчатой зоне [14]. Эти факты определяют функциональную зональность коры надпочечников, которая проявляется в способности продуцировать определенные гормоны в различных зонах. Тем не менее с учетом общности путей биосинтеза в физиологических условиях циркадные ритмы синтеза альдостерона параллельны кортизолу в организме человека [15] и кортикостерону у грызунов [16].

Ангиотензин II и ренин. Наиболее мощными классическими стимуляторами биосинтеза альдостерона являются ангиотензин II (АТ II), адренокортикотропный гормон (АКТГ) и калий. Помимо этого потенцируют продукцию альдостерона серотонин, антидиуретический гормон (АДГ), эндотелин-1 (ЭТ-1), паратгормон (ПТГ), лептин, подавляют – предсердный натрийуретический гормон, соматостатин и допамин. Важными модуляторами активности альдостерона являются эстрогены, эффекты которых могут быть противоположными в зависимости от задействованного механизма. Регуляция биосинтеза альдостерона может реализовываться быстро, остро в течение нескольких минут путем изменения активности StAR и P450scc («ранний регуляторный этап») или более длительно (в течение нескольких часов или дней), влияя на экспрессию главным образом альдостеронсинтазы («поздний регуляторный этап») [12].

Альдостерон представляет собой важнейшее звено функциональной оси РААС. Важнейшими стимуляторами его биосинтеза в рамках РААС являются ренин и АТ II. Связывание АТ II с его мембранным рецептором 1-го типа (AT1) в КЗ надпочечников оказывает как острое за счет повышения активности StAR [12], так и пролонгированное за счет активации транскрипции альдостеронсинтазы [17] стимулирующее воздействие в отношении биосинтеза альдостерона. Помимо этого АТ II вызывает гипертрофию и гиперплазию клеток КЗ, что также сопровождается ростом синтеза альдостерона [18].

Ренин, секретируемый юкстагломерулярным аппаратом (ЮГА), способствует синтезу АТ II и, следовательно, стимулирует синтез альдостерона [19] под воздействием множества факторов: снижения доставки хлорида натрия к ЮГА и перфузионного давления в афферентной артериоле клубочка, симпатической активации ЮГА через α-адренорецепторы, постуральной активации ЮГА и т.д. Однако помимо этого ренин экспрессируется и в самих надпочечниках [20]. Именно этот механизм предлагается в качестве возможного объяснения развития тяжелого гиперальдостеронизма в модели мышей с нокаутом калиевого канала [21].

Калий. Увеличение синтеза альдостерона в ответ на повышение уровня калия в плазме, по-видимому, опосредуется притоком кальция в клетки [22]. Повышение уровня калия вызывает деполяризацию мембраны клеток КЗ, это приводит к активации кальциевых каналов Т- и L-типа, что сопровождается как острой – за счет повышения активности StAR, так и хронической – за счет повышения экспрессии CYP11B2 – стимуляцией синтеза альдостерона [12]. Подобно тому, как повышение уровня калия в плазме может стимулировать выработку альдостерона, так и снижение его уровня до гипокалиемических значений может уменьшить биосинтез альдостерона.

АКТГ может способствовать острому повышению биосинтеза альдостерона за счет увеличения и экспрессии через транскрипционные факторы и активации посредством фосфорилирования StAR [23]. Известно, что страх, тревога, дискомфорт и другие стрессовые стимулы обусловливают прирост концентрации АКТГ, что может вызывать временное повышение уровня альдостерона, однако механизмы, лежащие в основе этого, остаются малоизученными.

Предсердный натрийуретический пептид помимо стимуляции натрийуреза, диуреза и вазодилатации, а также прямого ингибирования высвобождения ренина ЮГА оказывает прямое ингибирующее действие как на базальную, так и на стимулированную (АТ II, калием или АКТГ) секрецию альдостерона [24]. Благодаря этому предсердный натрийуретический пептид обладает противоположным по сравнению с альдостероном действием на объем циркулирующей крови и АД.

Серотонин. Хорошо известно, что серотонин посредством рецептора серотонина 5-HT4 [25] вызывает быстрый прирост синтеза альдостерона клетками КЗ, что продемонстрировано как in vitro, так и in vivo. Этот стимулирующий эффект не зависит от системы РААС, поскольку уровни ренина остаются стабильными, а введение АТ II одновременно с агонистом 5-HT4-цизапридом оказывает лишь аддитивное действие в отношении стимуляции альдостерона. По-видимому, этот эффект серотонина не зависит в том числе от АКТГ, поскольку он сохранялся на фоне подавления АКТГ дексаметазоном [25]. Повышенная экспрессия мРНК рецепторов серотонина 5-HT4 обнаружена в тканях альдостеронпродуцирующих аденом (АПА), а также в тучных клетках окружающих их тканей, что позволяет выдвинуть предположения о возможной патогенетической роли серотонина в некоторых состояниях избыточной выработки альдостерона [26].

Дофамин оказывает ингибирующее действие на секрецию альдостерона через рецепторы дофамина 2-го типа [27], которые присутствуют в клетках КЗ. Известно, что антагонисты рецепторов дофамина 2-го типа, в том числе метоклопрамид, вызывают резкое повышение уровня альдостерона в плазме. По-видимому, дофамин является физиологическим антагонистом АТ II в отношении стимуляции секреции альдостерона в плазме, который наблюдается при инфузии АТ II [28], в ортостазе или дефиците натрия в пище, но не устраняет аналогичные эффекты АКТГ и калия [26, 28].

Эстроген реализует свои эффекты через классические ядерные рецепторы ERα и ERβ, а также трансмембранный рецептор GPER-1, связанный с G-белком [29]. Этот рецептор активно экспрессируется в КЗ и мозговом веществе надпочечников [30], а из классических рецепторов в нормальной коре надпочечников и в АПА в большей степени присутствует ERβ [31]. Имеются данные о том, что эстроген оказывает противоположный эффект в отношении синтеза альдостерона в зависимости от активируемого рецептора: ингибирует через ERβ и стимулирует через GPER-1 при условии блокады ERβ [32].

ЭТ-1. Для клеток КЗ характерна экспрессия как самого ЭТ-1, так и обоих его рецепторов ETA и ETB. По данным in vitro, ЭT-1 стимулирует синтез альдостерона через оба своих рецептора. Помимо этого в эксперименте ЭT-1 усиливает стимулирующее действие AТII и АКТГ [33] в отношении синтеза альдостерона. Однако результаты in vivo противоречивы, что требует дальнейших исследований.

АДГ стимулирует выработку альдостерона как in vivo у крыс, так и in vitro в клетках КЗ животных [34] и человека посредством рецепторов АДГ подтипа V1 [35]. АДГ обнаружен в хромаффинных клетках надпочечников, а также в клетках АПА, которые могут экспрессировать мРНК V1 [35], что позволяет предположить возможность паракринного действия АДГ на секрецию альдостерона.

Уротензин-II представляет собой вазоактивный пептид, который связывается со специфическим G-белково-связанным рецептором UII и стимулирует выработку альдостерона и экспрессию CYP11B2 в клетках КЗ при хроническом введении на животных моделях [36]. Имеются данные об экспрессии как самого уротензина-II, так и его рецептора в различных тканях надпочечников и их опухолей, однако клиническое значение этих результатов на данный момент не ясно.

Соматостатин. В эксперименте на мышах показано, что соматостатин подавляет базальный и стимулированный (АТ II, АКТГ или K+) биосинтез альдостерона [37] посредством собственного рецепторного аппарата в клетках КЗ, а его хроническое введение ингибирует пролиферацию клеток КЗ [38]. У людей соматостатин, по-видимому, обладает сходными эффектами [39]. Известно, что все 5 известных подтипов рецепторов соматостатина человека экспрессируются в нормальной коре надпочечников и тканях АПА [40]. В связи с этим высказывается предположение о том, что снижение выработки стероидных гормонов корой надпочечников на фоне аналога соматостатина (SOM230) [40] может рассматриваться в качестве потенциального способа коррекции состояний, сопровождающихся избытком минералокортикоидов.

ПТГ исходя из экспериментальных и клинических данных, стимулирует синтез альдостерона в надпочечниках [41] как напрямую через рецепторы ПТГ в клетках КЗ коры надпочечников, так и опосредованно в ответ на индуцированную ПТГ стимуляцию продукции ренина ЮГА. Показано, что у пациентов с первичным гиперпаратиреозом регистрируются повышенные концентрации альдостерона и ренина, которые снижаются после паратиреоидэктомии [42]. Также имеются данные о том, что в свою очередь альдостерон может индуцировать секрецию ПТГ. Это, по-видимому, объясняет факт более высокого уровня ПТГ у пациентов с ПГА, который снижается после односторонней адреналэктомии или во время лечения антиминералокортикоидными препаратами [43].

Лептин. Имеются данные о совместной экспрессии CYP11B2 и рецепторов лептина в надпочечниках человека. В исследовании на мышах показано, что увеличение лептина дозозависимо повышает экспрессию CYP11B2 и альдостерона без повышения уровня АТ II в плазме, калия или кортикостерона, а также без влияния блокаторов АТ II рецепторов, α- и β-адренергических рецепторов. Вместе с тем использование АМКР способствовало уменьшению вызванной лептином эндотелиальной дисфункции и снижению уровня маркеров фиброза сердца, что позволяет предположить участие стимулированной лептином гиперальдостеронемии в развитии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в том числе у пациентов с ожирением [44].

Аберрантная экспрессия G-белковых рецепторов в коре надпочечников представляется еще одним потенциальным механизмом аномальной регуляции и чрезмерного, независимого от ренина/АТ II синтеза альдостерона. Так, в нескольких исследованиях у части пациентов в ПГА выявлена избыточная выработка альдостерона в результате аномальной экспрессии G-белковых рецепторов в клетках, секретирующих альдостерон [45], в том числе рецепторов АКТГ, серотонина, соматостатина, АДГ, глюкозозависимого инсулинотропного пептида, гонадотропин-высвобождающего и лютеинизирующего, а также тиреотропного гормонов.

Циркулирующие аутоантитела при ПГА. Имеются данные о потенциальной патофизиологической роли активирующих аутоантител к рецептору AT1 у пациентов с ПГА. Так, титры данных антител оказались выше при АПА по сравнению с пациентами с двусторонней гиперплазией надпочечников или эссенциальной АГ [46], но полностью отсутствовали у лиц с нормальным уровнем АД [47]. Исследования in vitro показали, что аутоантитела к AT1 напрямую стимулировали базальную и стимулированную АТ II продукцию альдостерона в клетках надпочечников. Подтверждением этому послужила блокада эффекта кандесартана [48].

2. Альдостерон и гиперактивация МКР: роль в ПОМ и развитии ССО при АГ

2.1. Роль альдостерона в ПОМ при АГ

Альдостерон играет основную физиологическую роль в поддержании натрий-калиевого баланса в организме: он удерживает ионы натрия и способствует выведению ионов калия, тем самым поддерживая внеклеточный гомеостаз и АД. Эффекты альдостерона не ограничиваются водно-солевым обменом, этот гормон контролирует ряд как физиологических, так и патологических процессов [1, 5, 49].

Альдостерон оказывает свое действие через классические геномные и быстрые негеномные пути, опосредованные МКР, которые относятся к семейству стероидных ядерных рецепторов. МКР экспрессируется в клетках эпителия, осуществляющих транспорт натрия (в эпителиальных клетках дистального отдела нефрона, дистального отдела толстого кишечника, прямой кишки, слюнных и потовых желез).

МКР экспрессируются в широком спектре тканей и типов клеток, как эпителиальных, так и неэпителиальных [50]. Неэпителиальные МКР подразделяются на 2 типа, первые из которых реализуют негеномные (быстрые) эффекты альдостерона [51]. Они ответственны за развитие эндотелиальной дисфункции и увеличение сопротивления резистивных сосудов коры почек [52]. Вторая группа рецепторов локализуется в цитоплазме и ядрах эндотелиальных клеток, гладкомышечных и мезангиальных клетках почечных клубочков [53]. Cтимуляция этих рецепторов опосредует геномные (медленные) эффекты альдостерона – гиперэкспрессию мРНК и повышенную продукцию провоспалительных и фиброзирующих факторов [54].

МКР могут активироваться посредством лигандов и нелигандов. К лигандам МКР относятся гормоны альдостерон и кортизол, имеющие одинаковое сродство к МКР. При этом уровень циркулирующего кортизола существенно выше (примерно в 100–1000 раз) уровня альдостерона. Установлено существование механизмов, определяющих селективность альдостерона по отношению к МКР и обеспечивающих их связывание и специализированный ответ: в альдостерон-чувствительных тканях имеет место высокая активность фермента 11-β-гидроксистероиддегидрогеназы 2-го типа (11-βГСД 2). МКР коэкспрессируются 11-βГСД 2 [55], метаболизирующей кортизол в кортизон, обладающий низкой активностью в отношении этих рецепторов, таким образом, 11-βГСД 2 ограничивает МКР от связывания кортизолом и позволяет проявиться эффектам минералкортикоидов. Соединяясь с альдостероном, МКР образуют стероид-рецепторный комплекс, который транслоцируется в ядро клетки, где связывается с гормончувствительным локусом различных генов-мишеней, что в свою очередь приводит к транскрипции ДНК и синтезу различных медиаторов, реализующих соответствующие клинические эффекты [1, 49, 56].

Системные эффекты альдостерона обусловлены экспрессией МКР практически во всех органах и тканях: в тубулоцитах и других клетках почек, а также кардиомиоцитах, эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, нейронах и ряде других клеток [56, 57].

В проведенных исследованиях показано, что в условиях патологии гиперактивация МКР в разных клетках способна усиливать экспрессию генов, отвечающих за синтез провоспалительных и профиброгенных медиаторов, усиливать окислительное повреждение, ухудшать перфузию органов и способствовать вазоконстрикции [1, 2]. Эти проявления гиперактивации МКР приводят к повреждению сосудов, сердца, почек независимо от уровня АД, а применение препаратов, блокирующих эти эффекты, позволяет их устранить [1, 2, 57].

В патологических условиях гиперактивации МКР способствует не только повышенная продукция альдостерона. Патофизиологические эффекты МКР могут также усиливаться вследствие повышения экспрессии самих рецепторов, а также путем активации лиганд-независимых путей стимулирования МКР; в качестве таких стимуляторов могут выступать гипергликемия, окислительный стресс, потребление большого количества натрия и некоторые другие факторы [1]. Развитие патологических эффектов, вызванных альдостероном, напрямую зависит от высокого уровня натрия в организме, что доказано в ходе экспериментальных исследований [58].

Экспериментальные исследования показали, что потребление натрия с пищей оказывает существенное влияние на патогенез вызванных альдостероном изменений в сердце, таких как гипертрофия и фиброз миокарда левого желудочка (ЛЖ).

Действие альдостерона осуществляется через геномные и быстрые негеномные пути. Альдостерон действует посредством внутриклеточных событий, опосредованных кавеолами, МКР образует комплекс с кавеолином-1 (CAV1) и стриатином в кавеолах. В классическом геномном пути альдостерон, связанный с МКР, перемещается в ядро, где связывается со специфическими участками ДНК и приводит к транскрипции генов. В негеномном пути участвуют 2 основных фактора. Взаимодействие между МКР, кавеолином-1 и стриатином или через рецептор эстрогенов, связанный с G-белком (GPER), активирует быстрый негеномный путь, обычно посредством фосфорилирования рецепторов тирозинкиназы и ERK [59].

Негеномные эффекты не связаны с транслокацией комплекса альдостерон-МКР в ядро, они не требуют участия информационной РНК и синтеза белков, развитие эффекта при этом быстрое, в течение нескольких минут после взаимодействия альдостерона с рецептором [2, 60].

Избыточная продукция альдостерона приводит к множеству сердечно-сосудистых, почечных и метаболических патологических нарушений [5, 61].

Негеномные воздействия, не зависящие от активации МКР, включают повышение уровня внутриклеточного кальция, активацию никотинамидадениндинуклеотидфосфат-оксидазы и увеличение выработки активных форм кислорода [8]. Получены данные, которые свидетельствуют, что негеномные эффекты альдостерона могут быть опосредованы альтернативными рецепторами, такими как рецептор эстрогена, связанный с G-белком, и рецептор инсулиноподобного фактора роста-1 [8]. Активация этих рецепторов может усиливать вызванный альдостероном окислительный стресс, воспаление и фиброз, тем самым усугубляя патологическое воздействие альдостерона.

Гиперсекреция альдостерона сопряжена с целым рядом сердечно-сосудистых патологических изменений, среди которых фиброз миокарда, ригидность сосудов, эндотелиальная дисфункция [4, 62]. Альдостерон считается фактором, провоцирующим повреждение сердечно-сосудистой системы (ССС) [7]. Избыточная выработка альдостерона, воздействуя на МКР, может повреждать эндотелий сосудов, стимулировать воспаление и, как следствие, способствовать развитию атеросклеротических бляшек и повышению жесткости артерий [7]. Кроме того, нарушенная регуляция альдостерона может приводить к сердечной недостаточности (СН) из-за развития гипертрофии миокарда в результате усиления воспаления и фиброза [62]. Показано, что альдостерон подавляет активность эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) in vitro и, как следствие, снижает выработку оксида азота [63]. Нарушение выработки оксида азота и последующее снижение его биодоступности в эндотелии могут усиливать другие патологические изменения, такие как образование атеросклеротических бляшек или повышение жесткости артерий у пациентов с АГ при ПГА. Своевременное выявление этих изменений может иметь решающее значение для первичной профилактики ССЗ у пациентов с ПГА.

В сердце альдостерон способствует пролиферации миофибробластов, активирует трансформирующий фактор роста-β и стимулирует ремоделирование внеклеточного матрикса, обусловливая диастолическую дисфункцию и гипертрофию миокарда ЛЖ (ГЛЖ) [64, 65]. В экспериментальных исследованиях показано, что альдостерон усугубляет вызванный АГ фиброз миокарда за счет как индукции воспалительного профибротического фенотипа, так и подавления антифибротических факторов [66]. Установлено, что избыток альдостерона в сочетании с высоким потреблением натрия способствует повреждению миокарда за счет провоспалительного и профибротического эффектов, не зависящих от повышения АД, продемонстрирована ассоциация этих факторов с развитием ГЛЖ [67].

В сосудистой сети индуцируемое альдостероном высвобождение активных форм кислорода и провоспалительные цитокины, такие как С-реактивный белок и интерлейкин-6, усиливают сосудистое воспаление и фиброз, предрасполагая к АГ и ремоделированию артерий [68, 69].

В почках альдостерон ускоряет протеинурию, тубулоинтерстициальный фиброз и прогрессирование хронической болезни почек (ХБП) по МКР-зависимым и независимым путям [57, 70, 71].

2.2. Повышенный риск сердечно-сосудистых, почечных и метаболических осложнений при избыточной продукции альдостерона

Хроническая избыточная продукция альдостерона рассматривается как самостоятельный фактор высокого сердечно-сосудистого, метаболического и почечного риска, реализующий свое патогенетическое действие через широкий спектр молекулярных и клеточных механизмов.

Сердечно-сосудистые заболевания

Альдостерон принимает как прямое участие в развитии эссенциальной АГ за счет повышения его секреции, так и опосредованное, благодаря изменению чувствительности и активации рецепторов к нему в тканях-мишенях. В исследовании Framingham Offspring Study с участием лиц с исходно нормальным уровнем АД через 4 года наблюдения показано, что более высокие уровни альдостерона в пределах физиологического диапазона ассоциированы с новыми случаями АГ. В многофакторных моделях наблюдалось увеличение риска АГ на 17% на каждый квартиль повышения уровня альдостерона в сыворотке крови [72].

Данные экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют, что повышение как уровня альдостерона в сыворотке крови, так и экспрессии МКР оказывает прямые повреждающие эффекты на сердце, почки, сосудистую стенку даже при контролируемом течении АГ [73]. Высокая частота ПОМ при АГ обусловлена не только прямым гемодинамическим действием высокого АД на сосуды, повышая их жесткость, вызывая эндотелиальную дисфункцию и, как следствие, нарушение микроциркуляции в жизненно важных органах, но и непосредственно негативным действием альдостерона. Вместе с тем избыток альдостерона ассоциирован с тяжелым, резистентным течением АГ. В исследовании с участием пациентов с разной степенью АГ и лиц без АГ достоверно показано, что уровень альдостерона увеличивается параллельно с нарастанием степени тяжести АГ, а максимальный его уровень выявляется у пациентов с резистентной АГ [74].

Сердечная недостаточность

Альдостеронизм связан с высоким риском развития ССЗ, включая СН, фибрилляцию предсердий (ФП), острый коронарный синдром. В исследовании Jackson Heart Study у лиц с уровнем альдостерона выше средних показателей наблюдалась более высокая частота развития СН, чем у лиц с более низким уровнем альдостерона [75]. В исследовании CRIC в подгруппе пациентов с ХБП без ССЗ в анамнезе концентрация альдостерона в сыворотке крови оказалась связана с риском развития СН. В скорректированном анализе риск СН увеличивался на 21% на каждое стандартное отклонение уровня альдостерона и не зависел от уровня АД и функции почек [76].

Хроническая СН (ХСН), особенно со сниженной фракцией выброса (ФВ), часто ассоциируется со вторичным альдостеронизмом и характеризуется гиперактивацией МКР. При этом блокада последних является фармакологической мишенью и приводит к более благоприятному течению заболевания. В исследовании RALES с участием пациентов с СН и ФВ≤35% лечение стероидным АМКР спиронолактоном на фоне патогенетической терапии СН привело к снижению смертности от всех причин на 30% и снижению частоты госпитализаций по поводу СН на 35% [77]. В исследовании FIGARO-DKD, проведенном среди пациентов с ХБП и сахарным диабетом 2-го типа (СД 2), лечение финереноном сопровождалось достоверным снижением частоты острой СН и риска развития впервые возникшей СН среди пациентов, у которых на момент включения в исследование отсутствовали ее симптомы [78]. Необходимо отметить, что в перечисленных исследованиях и ряде других (EPHESUS, EMPHASIS-HF), продемонстрировавших благоприятное влияние АМКР на прогноз у пациентов СН, отмечалось незначимое снижение АД, и при скорректированном анализе с учетом исходного АД и его изменения во время лечения показало минимальное влияние на анализируемые конечные точки, что вновь указывает на независимый от уровня АД положительный эффект блокады МКР. В качестве дополнительного подтверждения независимого от АД эффекта действия альдостерона на ремоделирование миокарда и риск СН вторичные анализы упомянутых исследований продемонстрировали влияние терапии АМКР на циркулирующие маркеры фиброза миокарда [79, 80]. Для СН с сохранной ФВ патогенная роль активации МКР и польза терапии АМКР до настоящего времени изучены недостаточно. Однако в ряде работ, в частности в исследовании TOPCAT, лечение спиронолактоном привело к снижению частоты госпитализаций по поводу СН на 18% [81].

Фибрилляция предсердий

Альдостерон способствует структурному и функциональному ремоделированию не только миокарда ЛЖ, но и предсердий, которое характеризуется фиброзом, гипертрофией миоцитов и нарушением проводимости. В исследовании ARIC более высокие уровни альдостерона оказались связаны не только с риском впервые развившейся ФП, но и с бóльшим объемом левого предсердия как структурным предиктором развития ФП [82]. В крупном метаанализе риск ФП оказался более чем в 3,5 раза выше у пациентов с ПГА по сравнению с эссенциальной АГ [83]. В исследованиях оценки эффективности лечения различных АМКР у пациентов как с СН, так и с ХБП наблюдалось достоверное снижение частоты возникновения развития ФП, что еще раз подчеркивает патогенную роль альдостерона и активации МКР в развитии нарушений ритма сердца (НРС) [84, 85].

Хроническая болезнь почек

В настоящее время известны доказательства прямой патогенетической роли альдостерона и активации МКР в развитии и прогрессировании ХБП. Еще в доклинических моделях уровень альдостерона и активация МКР продемонстрировали связь с активацией воспалительных клеток и профибротических путей в нефронах [86]. Патогенетическими механизмами почечного поражения являются воспаление, повреждение нефронов, гломерулосклероз и интерстициальный фиброз. В популяционном исследовании показано, что повышенные концентрации альдостерона связаны с более высоким риском развития ХБП и с более низкой расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) [87]. В крупном эпидемиологическом исследовании с участием пациентов с ХБП более высокие концентрации альдостерона являлись связанными с ухудшением течения заболевания, при этом каждое удвоение уровня альдостерона влекло за собой увеличение риска прогрессирования ХБП на 11% и риска развития терминальной стадии почечной недостаточности на 8% [71].

Метаболические нарушения

Высокие уровни альдостерона ассоциируются не только с сердечно-сосудистыми и почечными осложнениями, но и с инсулинорезистентностью (ИР), СД и метаболическим синдромом (МС) независимо от повышения АД [88]. В основе ИР лежит несколько механизмов. Альдостерон способствует нарушению вазодилатации и ограничивает передачу сигналов инсулина [89]. В экспериментальных работах воздействие альдостерона на культивируемые клетки гладкой мускулатуры сосудов увеличивало деградацию субстрата рецептора инсулина-1 и ослабляло индуцированное инсулином поглощение глюкозы. Кроме того, альдостерон вызывает ИР в скелетных мышцах. В модели на крысах введение альдостерона нарушало скорость поглощения и окисления глюкозы, а также передачу инсулинового сигнала в икроножной мышце [90]. Альдостерон также нарушает поглощение глюкозы в адипоцитах и, воздействуя на β-клетки поджелудочной железы, приводит к нарушению метаболизма глюкозы [91]. В ряде исследований показано, что у людей с высоким уровнем альдостерона наиболее часто встречаются избыточная масса тела и ожирение [92]. В экспериментальной работе у мышей с ожирением, получавших высокожировую диету, уровень альдостерона оказался выше, чем у мышей с низкой массой тела [93]. Однако это не подтверждает, что избыток альдостерона способствует ожирению. Патофизиологическим объяснением данной взаимосвязи может быть избыточная секреция альдостерона, опосредованная гиперлептинемией, характерной для ожирения. Лептин выступает в качестве одного из прямых факторов, стимулирующих синтез альдостерона, увеличивая экспрессию альдостеронсинтазы [44]. Однако, хотя высокие уровни альдостерона связаны с повышенным риском развития ИР, СД и МС, влияние блокирования МКР на эти метаболические показатели четко не установлено. До настоящего времени клинические исследования по применению АМКР в контексте СН и ХБП не выявили их значимого влияния на нарушение гликемии и чувствительность тканей к инсулину.

Таким образом, избыточная продукция альдостерона реализует системное повреждающее действие через активацию оксидативного стресса, воспаления и фиброза, опосредованных как геномными, так и негеномными путями с участием минералокортикоидных и связанных с ними рецепторов. Клинически это проявляется высокой частотой ПОМ в виде гипертрофии и фиброза кардиомиоцитов, поражения нефронов, а также высоким риском развития таких ССО, как ФП, ХБП, СН, и метаболических нарушений.

2.3. ПГА и вторичный гиперальдостеронизм

Гиперсекреция альдостерона, связанная с нарушенной регуляцией РААС, может быть следствием 2 различных патофизиологических состояний, связанных с активацией или супрессией ренин-ангиотензиновой системы (РАС), и наблюдаться при гипертонической болезни (ГБ) и при некоторых формах симптоматической (вторичной) АГ [94, 95]. В зависимости от профиля ренина выделяют состояния, связанные с гиперактивацией РАС, повышением уровня ренина, следствием чего является гиперсекреция альдостерона, приводящая к развитию вторичного, ренинзависимого гиперальдостеронизма, при котором повышенная секреция альдостерона обусловлена исходными поражениями почек, почечных артерий (ПА), печени, сердца. При другом патофизиологическом состоянии, способствующем избыточной продукции альдостерона, ведущим звеном патогенеза является не РАС, а автономная или полуавтономная от ренина гиперсекреция альдостерона вследствие опухолевых или гиперпластических изменений в коре надпочечников, что ведет к развитию первичного, независимого от РАС низкоренинового гиперальдостеронизма. Своевременная диагностика и выявление этиологии ПГА и вторичного гиперальдостеронизма важны с клинической точки зрения, т.к. позволяют определить тактику лечения: хирургического или медикаментозного.

Первичный гиперальдостеронизм

ПГА – собирательное понятие, включающее в себя неоднородную группу распространенных спорадических форм и более редких наследственных форм заболеваний, обусловленных гиперпродукцией минералокортикоидного гормона коры надпочечников – альдостерона, автономной или полуавтономной по отношению к РААС [96].

Эту группу низкоренинового ПГА составляют формы заболевания, подлежащие хирургической коррекции: альдостерома, значительно реже – карцинома коры надпочечника и первичная (односторонняя) гиперплазия коры надпочечника, а также формы, при которых контроль АГ достигается назначением медикаментозной терапии: идиопатический гиперальдостеронизм при двусторонней гиперплазии коры надпочечников и редкие наследственные семейные формы ПГА 1–4-го типа [97–99] .

Проведенные в последние десятилетия исследования свидетельствуют о более широкой, чем считали ранее, распространенности ПГА. По сводным данным, распространенность ПГА варьирует в зависимости от обследуемой когорты и критериев, используемых для диагностики, составляя 5–20% среди всей популяции больных АГ. Наибольшая распространенность ПГА, достигающая 12–24%, наблюдается при резистентном течении АГ [100, 101].

Тем не менее популяционные данные свидетельствуют о низком уровне выявления этих симптоматических форм АГ даже при очевидных показаниях для диагностики: менее 2% лиц с резистентной АГ или АГ с признаками гипокалиемии когда-либо проходят скрининг с определением уровня альдостерона и ренина [102].

Гиперволемия в сочетании с задержкой натрия рассматривается как основной патогенетический механизм минералокортикоидной АГ. Гиперсекреция альдостерона увеличивает объем крови и повышает АД, усиливая реабсорбцию натрия в почках. Основные клинические проявления, характерные для ПГА, – повышенный уровень альдостерона, пониженный уровень ренина в сыворотке крови и АГ. Гипокалиемия не является постоянным проявлением, она наблюдается только у 28% пациентов [15].

АГ у большинства больных ПГА является постоянным симптомом. В большей части случаев ПГА наблюдается высокая АГ [98, 103].

Резистентное к антигипертензивной терапии течение АГ – ведущее показание для проведения скрининга на предмет выявления ПГА [96, 101]. В редких случаях ПГА может протекать с нормальным уровнем АД, этот фенотип связывают с повышенным риском развития АГ в дальнейшем (субклинический или неклассический ПГА) [104, 105].

С диагностической целью проводят скрининг для определения вероятности наличия клинико-биохимических проявлений ПГА среди категорий пациентов с относительно высокой распространенностью этой патологии [96, 106]. Уровень ренина (исследуют активность ренина плазмы – АРП – или прямую концентрацию ренина в плазме крови) – основной опорный диагностический критерий, который на этапе скрининга позволяет дифференцировать ПГА (низкорениновый) и вторичный гиперальдостеронизм, при котором уровень АРП повышен и является стимулом для секреции альдостерона [96]. Уровень АРП, не превышающий 1 нг/мл/ч после стимулирующей нагрузки, принят за критерий низкорениновой АГ.

Низкорениновые АГ включают не только опухолевые и гиперпластические формы ПГА с гиперсекрецией альдостерона: установлены фенотипы заболеваний, которые могут протекать как с высокой, так и с нормальной или незначительно повышенной продукцией альдостерона. При этих патофизиологических состояниях требуются уточнение причины нарушенной регуляции РААС, выявление возможной связи с некоторыми нозологическими формами низкорениновой АГ, к числу которых относят низкорениновые формы ГБ (эссенциальной АГ), редкие, генетически обусловленные синдромы: синдром Лиддла, синдром Геллера, псевдогипоальдостеронизм 2-го типа (синдром Гордона), синдром мнимого избытка минералокортикоидов и некоторые другие редкие причины [95, 107–109].

Кроме того, при выявлении низкоренинового статуса важно также учитывать, что на показатели РААС могут влиять многочисленные медикаментозные и физиологические факторы, оказывающие стимулирующее или подавляющее воздействие на уровни ренина и альдостерона, недооценка которых может приводить к диагностическим неточностям, ошибкам и в дальнейшем повлиять на тактику лечения [98].

Для установления окончательного диагноза проводят нагрузочные пробы, а методы топической диагностики позволяют визуализировать надпочечники, определить сторону локализации патологии, по показаниям проводят генетическое тестирование. Методы диагностики ПГА представлены в соответствующих клинических рекомендациях [96, 98]. Точность диагностики определяет правильность выбора дальнейшей тактики лечения и исход заболевания.

ПОМ и ССО при ПГА

При ПГА чаще, чем при эссенциальной АГ, регистрируются ПОМ, более тяжелые в сопоставлении со степенью тяжести и продолжительностью АГ. Согласно проведенным исследованиям длительное воздействие избыточной продукции альдостерона является важным фактором, определяющим риск ПОМ, включая сердце, сосудистую систему, почки, что может увеличить частоту развития сердечно-сосудистых, церебральных и почечных осложнений у пациентов с ПГА [6].

Помимо непосредственного влияния на развитие АГ гиперсекреция альдостерона при ПГА ассоциирована с эндотелиальной дисфункцией, нарушением эластических свойств артерий, развитием периваскулярного фиброза, ремоделированием миокарда. Доказано, что альдостерон влияет как на структуру, так и на функции сердца и считается потенциальным фактором сердечно-сосудистого риска (ССР) у пациентов с ПГА [3, 110].

Показано, что при ПГА повышен риск развития ГЛЖ, ишемической болезни сердца (ИБС), СН и НРС. В ряде клинических исследований у пациентов с ПГА подтверждена связь избыточной продукции альдостерона со структурными изменениями и нарушением диастолической функции миокарда [111–114].

Установлено, что признаки ГЛЖ у пациентов с ПГА наблюдаются не только при повышенном АД, но и при отсутствии АГ [115, 116]. Эти специфические эффекты, наблюдаемые при ПГА, вероятно, напрямую связаны с повышенным уровнем альдостерона и его взаимодействием с МКР, присутствующими в различных тканях, таких как кардиомиоциты или эндотелий, и не зависят от гипертензивного эффекта. Гиперсекреция альдостерона при ПГА также ассоциирована с неблагоприятным воздействием на стенку сосудов, нарушением эластических свойств, повышением жесткости артерий [117]. При анализе влияния ПГА на основные показатели риска ССЗ отмечены связь ультразвуковых маркеров субклинического атеросклероза, более высокие показатели сосудистой жесткости при ПГА по сравнению с пациентами с эссенциальной АГ того же возраста, пола и степени АД, а также с нормотензивными пациентами [118]. Продемонстрирована связь ПГА с риском развития ИБС, ХСН и с НРС.

Установлена более высокая частота инфаркта миокарда (ИМ) при ПГА по сравнению с эссенциальной АГ [119]. Риск развития ХСН, требующей госпитализации, оказался значительно выше у пациентов с ПГА, чем у пациентов из контрольной группы с эссенциальной АГ [120]. Как в многоцентровом, так и в крупном когортном исследовании установлено, что частота возникновения НРС, особенно ФП, у пациентов с ПГА значительно выше, чем у пациентов с АГ без ПГА [121, 122].

Экспериментальные и клинические исследования показали, что избыток альдостерона способствует окислительному стрессу, воспалению и эндотелиальной дисфункции сосудов головного мозга, что повышает риск инсульта независимо от АД и других факторов риска [123, 124]. Длительное воздействие повышенного уровня альдостерона может увеличить частоту инсультов и транзиторных ишемических атак у пациентов с ПГА по сравнению с пациентами с эссенциальной АГ [123]. Нарушения мозгового кровообращения, или транзиторные ишемические атаки, чаще встречаются у пациентов с ПГА, чем с эссенциальной АГ, а инфаркт головного мозга является наиболее частым из цереброваскулярных событий [125].

По результатам крупного метаанализа проспективных и ретроспективных обсервационных исследований, в которых сравнивались пациенты с ПГА и эссенциальной АГ, показано, что пациенты с ПГА имели повышенный риск развития инсульта, ИБС, ФП, ХСН. Эти результаты не различались в подгруппах у пациентов с аденомой, продуцирующей альдостерон, и двусторонней гиперплазией коры надпочечников. Кроме того, у пациентов с ПГА установлен повышенный риск развития ГЛЖ, СД и МС [83].

Гиперсекреция альдостерона при ПГА также влияет на функциональное состояние почек. Показано, что уровень альдостерона в плазме крови связан с нарушением функции почек, а частота почечных осложнений выше среди пациентов с ПГА по сравнению с пациентами с эссенциальной АГ при сопоставимом уровне АД [126]. По данным исследований, у пациентов с ПГА альбуминурия и ХБП наблюдались в 8–24% случаев [127, 128].

Проведенные исследования продемонстрировали повышенный риск ПОМ, ССО и поражения почек при ПГА, что свидетельствует о важности ранней диагностики различных форм низкорениновой АГ с последующим своевременным началом адекватного лечения.

Вторичный гиперальдостеронизм

Вторичный гиперальдостеронизм обусловлен гиперактивацией РААС, что приводит к повышению уровня как ренина, так и альдостерона в плазме крови. При развитии вторичного гиперальдостеронизма важно учитывать эффекты, связанные не только с дисрегуляцией альдостерона, но и с активацией РААС. Повышенная активация основных компонентов РААС – AT II и альдостерона при АГ – обусловлена развитием гипертрофии и фиброза в сердечно-сосудистой и почечной ткани. AT II через рецепторы AT1 опосредует ряд воспалительных реакций, активирует сигнальные пути, связанные с пролиферативными и профибротическими эффектами, развитием сердечно-сосудистых и почечных осложнений [129, 130].

Вторичный гиперальдостеронизм может развиваться при некоторых физиологических состояниях организма или под влиянием ятрогенных факторов и не сопровождаться повышением АД [94, 95]. Особого внимания требуют заболевания, протекающие с АГ и вторичным – высокорениновым – гиперальдостеронизмом. К наиболее частым причинам развития вторичного гиперальдостеронизма у пациентов с АГ относят: реноваскулярную АГ (РВАГ), паренхиматозные заболевания почек, опухоли хромаффинной ткани – феохромоцитомы/параганглиомы, опухоли почек, секретирующие ренин, – рениномы. В некоторых случаях вторичный гиперальдостеронизм может развиваться при эссенциальной АГ (ГБ) [94, 131]. По некоторым данным, распространенность высокоренинового статуса среди пациентов с эссенциальной АГ составляет 12–15%, который чаще наблюдается у лиц молодого возраста и рассматривается как проявление гиперактивности симпатической нервной системы [132, 133].

Особенности течения АГ при симптоматических формах АГ, протекающих с вторичным гиперальдостеронизмом, обусловлены этиологией основного заболевания. Несмотря на то что эти формы АГ встречаются реже, чем ГБ, их крайне важно выявлять, поскольку они часто приводят к более серьезным ССО, чем поражения, связанные с повышением АД при ГБ.

РВАГ обусловлена одно- или двусторонними стенозирующими поражениями ПА, вызывающими повреждение почечных механизмов регуляции гемодинамики, и характеризуется длительным и стойким повышением АД. Вторичный, симптоматический генез РВАГ обусловлен нарушением магистрального кровотока в почках без первичного поражения паренхимы и мочевыводящей системы [96]. Наиболее распространенной причиной РВАГ является атеросклеротический стеноз ПА (АСПА): на его долю приходится около 90% случаев стенозов ПА [134]. Ведущая роль в патогенезе РВАГ принадлежит активации РАС, возникающей при стенозе ПА и уменьшении почечного кровотока. Активация эффектов оси ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)/АТ II/АТ1 при стенозе ПА приводит к вазоконстрикции, снижению почечного кровотока, это в свою очередь вызывает системную АГ и повреждение почек, а также стимулирует секрецию альдостерона, развивается вторичный гиперальдостеронизм, что ведет к развитию периваскулярного фиброза [135]. Активация РАС на фоне АСПА способствует ряду гемодинамических, воспалительных, фиброзных изменений, прогрессирующему ремоделированию структуры почек, развитию неконтролируемого течения АГ. Прогрессирующее ухудшение функции почек при АСПА в значительной степени зависит от выраженности стеноза, его функциональной значимости, функционального состояния интактной почки, длительности развития патологического процесса [136]. В большинстве случаев при АСПА наблюдается высокая АГ [137]. В части (57,7%) случаев АГ приобретает рефрактерное к терапии и злокачественное (14%) течение [138].

Существуют различия в патогенетических механизмах повышения АД при стенозе ПА в зависимости от функционального состояния интактной почки. Возможность интактной почки обеспечивать регуляцию водно-солевого обмена и АД препятствует его резкому повышению, и в таких случаях развивается умеренная АГ.

Установлено, что при РВАГ атеросклеротического генеза наблюдается более высокая, по сравнению с эссенциальной АГ, частота ПОМ, а также ассоциация с ССО [139]. Отмечена значительная распространенность АСПА в группах пациентов высокого ССР [139, 140]. Активация РААС, симпатической нервной системы, высокая АГ способствуют ПОМ и развитию ССО, что характерно для прогрессирующего течения заболевания с развитием ишемической болезни почек, наблюдаются клинические симптомы, связанные с коронарным, церебральным и периферическим атеросклерозом. Неконтролируемое течение АГ может осложняться развитием ИМ, острым нарушением мозгового кровообращения. Проведение антигипертензивной терапии, включающей применение препаратов, блокирующих эффекты РАС при РВАГ, показано в качестве длительной медикаментозной терапии, когда отсутствуют показания для эндоваскулярного лечения. Комбинированная терапия с использованием препаратов, воздействующих на разные звенья РААС, может оказывать синергетический эффект, улучшая терапевтические результаты.

Подводя итог, можно отметить, что ведущая роль в патогенезе РВАГ принадлежит активации РАС. У пациентов с РВАГ, обусловленной АСПА, в большинстве случаев развивается резистентное к антигипертензивной терапии течение АГ с неблагоприятным прогнозом ухудшения функции почек и ССО. Пациенты с РВАГ атеросклеротического генеза с учетом ПОМ и сочетанной сердечно-сосудистой патологии составляют категории высокого риска ССО.

Феохромоцитома – редкая нейроэндокринная опухоль мозгового слоя надпочечников, состоящая из хромаффинных клеток, секретирующих катехоламины: адреналин, норадреналин, дофамин. Гиперсекреция катехоламинов опухолевыми клетками, чрезмерная активация симпатической нервной системы приводят к усилению активности РААС [141]. АТ II усиливает вазоконстрикцию сосудов и повышение АД за счет воздействия на рецепторы АТ1. Кроме того, АТ II может стимулировать секрецию альдостерона, что усугубляет АГ [135]. Гиперсекреция катехоламинов вызывает различные и потенциально тяжелые осложнения со стороны ССС за счет токсических, метаболических и микрососудистых эффектов. Длительное воздействие катехоламинов приводит к структурному ремоделированию миокарда [142, 143].

Показано, что кардиомиопатия, индуцированная катехоламинами, возникает в результате чрезмерной стимуляции β-адренорецепторов, избытка кальция, окислительного стресса и повреждения митохондрий, что в совокупности способствует обратимому, а при длительном воздействии – необратимому повреждению миокарда. Могут наблюдаться признаки глобальной или сегментарной дисфункции ЛЖ, напоминающие кардиомиопатию такоцубо (стресс-индуцируемую). Избыток катехоламинов повышает автоматизм, сокращает период реполяризации и провоцирует как наджелудочковые, так и желудочковые тахиаритмии. Своевременная диагностика, адекватная предоперационная блокада адренергических рецепторов и своевременное хирургическое лечение имеют решающее значение для предотвращения необратимых повреждений миокарда.

Своевременная диагностика и целенаправленное лечение могут значительно улучшить структурные и функциональные изменения миокарда, особенно если они начаты до развития необратимых фиброзных изменений.

Ренинома – это редкая опухоль ЮГА почек, которая в больших количествах секретирует ренин, что приводит к гиперактивации РААС и развитию вторичного гиперальдостеронизма, часто сопровождается развитием тяжелой АГ и выраженной гипокалиемией [144, 145].

Опухоли, секретирующие ренин, – самая редкая форма вторичного гиперальдостеронизма. Медикаментозное лечение ренином включает применение препаратов, блокирующих РААС. Отмечается высокая эффективность своевременно проведенного хирургического лечения. Удаление опухоли уже через несколько дней после операции вызывает снижение АД и нормализацию калиемии.

Своевременная диагностика и целенаправленное лечение пациентов с АГ и вторичным гиперальдостеронизмом способствуют адекватному контролю АД, значительному улучшению состояния ССС. Хирургическая или медикаментозная коррекция гиперсекреции гормонов приводит к значительному улучшению структурных изменений миокарда, однако несвоевременная диагностика или длительное гормональное воздействие часто вызывают стойкое ПОМ и остаточный ССР. Лечение симптоматических форм АГ, протекающих с вторичным гиперальдостеронизмом, направлено на устранение основной причины заболевания и контроль АД с целью предотвращения прогрессирования органных поражений и ССО.

3. Эффективность и безопасность АМКР и ИСА при нарушенной регуляции альдостерона и АГ

Медикаментозные препараты, блокирующие неблагоприятные эффекты альдостерона, имеют широкое применение при АГ, ассоциированной с нарушенной регуляцией синтеза альдостерона. Стероидные АМКР играют важную роль в снижении риска осложнений и улучшении прогноза у пациентов с СН и другими заболеваниями, связанными с избыточной продукцией альдостерона. Несмотря на общую эффективность, применение стероидных АМКР ограничено из-за их клинически значимых побочных эффектов, которые часто приводят к несоблюдению режима лечения и его прекращению. Существует также риск гиперкалиемии – распространенной проблемы, особенно среди пациентов с ХБП и тех, кто одновременно принимает препараты, блокирующие эффекты РАС [146]. Стероидные АМКР не влияют на негеномные эффекты альдостерона [147]. Таким образом, эти быстрые нетранскрипционные процессы, связанные с окислительным стрессом, фиброзом и воспалением, сохраняются даже при терапии АМКР. Нестероидные селективные АМКР, такие как финеренон и эсаксеренон, способствуют преодолению некоторых ограничений, присущих стероидным АМКР. Хотя финеренон демонстрирует меньшую склонность к гиперкалиемии, чем спиронолактон или эплеренон, из-за меньшей степени проникновения в ткани, остается риск ее развития, особенно в клинических случаях, связанных с нарушением выведения калия почками. Существует также феномен ускользания альдостерона – повышения его продукции на фоне терапии препаратами, блокирующими эффекты РАС, или применения АМКР. Несмотря на ингибирование компонентов РААС, уровень альдостерона может повышаться за счет независимых от АПФ путей, таких как химаза и катепсин G. Повышение уровня альдостерона приводит к постоянной задержке натрия, окислительному стрессу и прогрессирующему повреждению ССС и почек [8]. Перспективным направлением в лечении пациентов с нарушенной регуляцией секреции альдостерона является применение нового класса препаратов – ингибиторов синтеза альдостерона, которые воздействуют на ферментативный источник выработки альдостерона путем селективного ингибирования CYP11B2, конечного катализатора в биосинтезе альдостерона. Соответственно, они подавляют как циркулирующий, так и тканевой альдостерон, ограничивая геномные (транскрипцию профиброзных и провоспалительных генов) и негеномные (окислительный стресс, воспаление, эндотелиальную дисфункцию) эффекты альдостерона. Механизм действия этих препаратов обходит компенсаторные пути, такие как генерация АТ II, опосредуемая химазой, и предотвращает феномен высвобождения – повышенной продукции альдостерона, который также может возникнуть во время длительной терапии АМКР [148].

Существует необходимость более подробного анализа эффективности и безопасности применения при АГ стероидных АМКР – спиронолактона и эплеренона, аспектов клинического применения представителя селективных нестероидных АМКР – финеренона, оценки преимуществ, антигипертензивной эффективности и профиля безопасности представителя нового класса блокирующих синтез альдостерона препаратов – баксдростата – при различных фенотипах АГ.

3.1. Стероидные АМКР (спиронолактон, эплеренон)

Спиронолактон и эплеренон являются представителями группы стероидных АМКР.

Спиронолактон стал первым АМКР, представленным в 1960 г. для клинического применения. Он является неселективным стероидным АМКР, относится к категории калийсберегающих диуретиков, продемонстрирована его эффективность при лечении АГ, СН и других патологических состояний, связанных с нарушенной регуляцией альдостерона [149].

Проведены исследования, оценивающие эффективность применения АМКР при АГ с проявлениями нарушенной регуляции альдостерона. Показано, что повышенный уровень альдостерона с подавленной АРП встречается примерно у 20% пациентов с резистентной к терапии АГ, у 15% лиц с мягкой и умеренной АГ и даже у 10% здоровых людей [150]. Эти данные позволяют рассматривать фармакологическую блокаду МКР как патогенетически обоснованную стратегию не только при ПГА, но и при эссенциальной АГ, особенно при ее резистентном течении.

По результатам проведенных исследований показано, что избыточная продукция альдостерона и увеличение внутрисосудистого объема являются распространенными причинами резистентной к терапии АГ. Установлено, что у пациентов с резистентной АГ наблюдается более высокий уровень альдостерона в плазме крови и суточной моче [151]. В 34,7% случаев при резистентной АГ выявлен повышенный уровень альдостерона в суточной моче по сравнению с 3,7% случаев в группе контроля. Полученные данные о важной роли альдостерона в развитии резистентности к антигипертензивным препаратам (АГП) послужили основанием для применения АМКР, клинические исследования подтвердили высокую эффективность спиронолактона при лечении резистентной АГ [152].

Ключевым исследованием, обосновавшим место АМКР в лечении резистентной АГ, стало РКИ PATHWAY-2 [153]. В этом двойном слепом перекрестном исследовании сравнивалась эффективность добавления спиронолактона (25–50 мг/сут), или доксазозина (α-адреноблокатора), или бисопролола (β-адреноблокатора) к стандартной трехкомпонентной терапии у пациентов с резистентной АГ. Результаты исследования убедительно продемонстрировали, что спиронолактон значительно превосходил другие классы АГП: он обеспечивал дополнительное снижение систолического АД (САД) в среднем на 8–10 мм рт. ст. больше по сравнению с доксазозином и бисопрололом. Результаты PATHWAY-2 обосновали применение АМКР как препарата первого выбора для добавления к трехкомпонентной антигипертензивной терапии у пациентов с резистентной АГ.

Антигипертензивная эффективность спиронолактона подтверждена и в метаанализе 9 РКИ (n=916) у пациентов с резистентной АГ. Продемонстрировано, что добавление спиронолактона (25–50 мг/сут) обеспечивает дополнительное снижение САД на -17,80 мм рт. ст. и диастолического АД (ДАД) на -7,20 мм рт. ст. Эти показатели отражают максимальный антигипертензивный эффект среди других классов препаратов, добавляемых к трехкомпонентной терапии, и подтверждают важную роль гиперактивации МКР в патогенезе резистентной АГ [154]. Показания к назначению АМКР при резистентной АГ отражены в европейских и российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ [155, 156].

В объединенном анализе 11 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований у пациентов с АГ и СД проанализированы антигипертензивная эффективность и безопасность применения спиронолактона [157]. Продемонстрирована способность спиронолактона контролировать АД у этой категории пациентов, снижать альбуминурию, а также маркеры воспаления и фиброза; из неблагоприятных проявлений отмечено незначительное повышение креатинина в сыворотке крови и уровня гликированного гемоглобина, но он не оказывал существенного влияния на уровень глюкозы натощак. У 2,5% пациентов наблюдалась гиперкалиемия легкой или средней степени тяжести, а у 1,6% развилась тяжелая гиперкалиемия. У категории пациентов с риском ухудшения функции почек или гиперкалиемии применение спиронолактона не привело к положительным результатам: при ХБП III стадии почти 2/3 пациентов прекратили терапию в течение 6 мес, преимущественно из-за снижения рСКФ или развития гиперкалиемии [158].

У пациентов с нарушенной функцией почек отмечено статистически значимое увеличение количества случаев гиперкалиемии, особенно при уровне калия ≥6,5 ммоль/л (относительный риск – ОР 1,50, 95% доверительный интервал 1,11–2,03), и нежелательных явлений (НЯ), таких как гинекомастия [159]. При применении спиронолактона необходимо тщательно контролировать уровень калия в крови, особенно у пожилых пациентов с ХБП и/или СД, которые имеют повышенный риск развития гиперкалиемии [160]. Таким пациентам терапию спиронолактоном следует начинать с дозировки 12,5 мг, прекратить прием нестероидных противовоспалительных препаратов в случае их сопутствующего назначения, а также препаратов калия, тщательно контролируя функцию почек.

Несмотря на доказанную эффективность спиронолактона при АГ, его применение может быть ограничено из-за недостаточной селективности, проявления антиандрогенных и прогестогенных побочных эффектов [161].

Спектр побочных эффектов, наблюдаемых при назначении спиронолактона, побудил к созданию АМКР, обладающего лучшей переносимостью [162], и привел к разработке эплеренона – соединения, обладающего пониженным сродством к рецепторам половых стероидов и отсутствием побочных эффектов, характерных для спиронолактона.

Эплеренон является вторым пероральным антагонистом альдостерона, показанным для лечения АГ и СН. Селективность эплеренона обусловливает меньшее количество побочных эффектов по сравнению со спиронолактоном [163]. Наиболее распространенный и потенциально опасный побочный эффект спиронолактона – гиперкалиемия – также наблюдается при применении эплеренона, но результаты клинических исследований не указывают на большую частоту отмены препарата вследствие гиперкалиемии. Эплеренон можно рассматривать в качестве альтернативы спиронолактону при его плохой переносимости вследствие антиандрогеновых побочных эффектов. Лечение эплереноном следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в день и титровать до целевой дозы 50 мг предпочтительно в течение 4 нед. Перед началом терапии эплереноном следует оценить уровень калия в сыворотке крови и функцию почек, осуществляя соответствующий контроль указанных показателей, особенно в группе пациентов с повышенным риском развития гиперкалиемии [164].

С 2002 г. во многих открытых и рандомизированных клинических исследованиях сообщалось о безопасности эплеренона по сравнению с плацебо или другими классами антигипертензивных средств в лечении АГ. Обзор имеющихся научных данных показывает, что к настоящему времени проведено 11 РКИ эплеренона с участием более 3500 пациентов с АГ [149, 165–167]. В этих исследованиях сравнивались эффекты эплеренона в дозах 50–400 мг/сут, снижающих АД, с эффектами плацебо, эналаприла, лозартана, амлодипина или спиронолактона. В целом частота любых НЯ оказалась значительно выше в группе эплеренона, чем в группе плацебо (42% против 35%). В обеих группах не выявлено существенной разницы в частоте возникновения серьезных побочных эффектов (1,4% против 0,6%) или гиперкалиемии (0,8% против 0,5%). Обзор контролируемых исследований эплеренона при АГ показывает, что он является хорошо переносимым антигипертензивным средством как при моно-, так и при комбинированной терапии. По результатам систематизированного метаанализа, включавшего 11 РКИ у пациентов с АГ, показано, что эплеренон оказывает достоверный гипотензивный эффект, сопоставимый с другими АГП [168].

Сравнение фармакокинетических свойств спиронолактона и эплеренона

Различия между спиронолактоном и эплереноном заключаются в их фармакокинетических свойствах. Спиронолактон обладает сложным метаболизмом и длительным периодом полувыведения (более 12 ч у здоровых людей, 24 ч – у пациентов с СН, до 58 ч – у пациентов с цирротическим асцитом). Спиронолактон преобразуется в печени в 2 активных метаболита, которые отвечают за сохранение его фармакологического эффекта. В отличие от спиронолактона эплеренон не имеет активных метаболитов, период его полувыведения в стабильном состоянии составляет 3–4 ч, он непосредственно метаболизируется в печени под действием цитохрома Р450. Преимущества эплеренона с точки зрения профиля безопасности кажутся очевидными по сравнению со спиронолактоном [169].

3.2. Нестероидные АМКР (финеренон)

Финеренон представляет собой первый препарат из группы нестероидных АМКР. Препарат одобрен Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США для применения на территории США в 2021 г., Европейским агентством по лекарственным средствам в Европейском союзе – в 2022 г., в Российской Федерации – в 2023 г. Основным показанием для его применения является лечение ХБП с альбуминурией у пациентов с СД. Препарат разработан для преодоления побочных эффектов стероидных АМКР, в том числе гинекомастии, сексуальной дисфункции у мужчин, нарушений менструального цикла у женщин, гиперкалиемии и дисфункции почек.

Препарат является уникальным АМКР, активируемых альдостероном и кортизолом. Благодаря высокой селективности он практически не влияет на андрогенные, прогестероновые и глюкокортикоидные рецепторы, что минимизирует риск таких побочных эффектов, как гинекомастия. Благодаря нестероидной структуре он обеспечивает более прочное и специфичное связывание с рецептором по сравнению со стероидными АМКР, в том числе спиронолактоном или эплереноном. Имеются данные о меньшем риске гиперкалиемии по сравнению с другими АМКР.

Препарат обладает кардио- и ренопротективными свойствами, доказанными в крупных РКИ (FIDELIO-DKD – FInerenone in reducing kiDnEy faiLure and dIsease prOgression in DiabeticKidney Disease, FIGARO-DKD – FInerenone in reducinG cArdiovascular moRtality and mOrbidity in Diabetic Kidney Disease, FINEARTS-HF), а также ряде метаанализов. Так, показано уменьшение риска развития устойчивого снижения рСКФ, терминальной стадии ХБП, нефатального ИМ, сердечно-сосудистой смертности и госпитализации по поводу СН на фоне терапии финереноном.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы FIDELIO-DKD приняли участие 5734 пациента с диабетической нефропатией, срок наблюдения составил 2,6 года. Все пациенты помимо финеренона получали максимально переносимые дозы блокаторов РААС. Финеренон способствовал уменьшению риска развития терминальной стадии ХБП, устойчивого снижения рСКФ на ≥40% исходного уровня или смерти от почечных причин на 18% (ОР 0,82, 95% доверительный интервал 0,73–0,93; р=0,001). Помимо этого выявлены кардиопротективные свойства финеренона: снижение на 14% риска развития основной и вторичной сердечно-сосудистой конечной точки, в том числе времени до развития сердечно-сосудистой смерти, нефатального ИМ, нефатального инсульта или госпитализации по поводу СН [170].

Исследование FIGARO-DKD в большей степени сфокусировалось на сердечно-сосудистых исходах у пациентов с ХБП и СД 2 при лечении финереноном [171]. Под наблюдением в течение 3,4 года находились 7437 пациентов, получавших максимально переносимую дозу блокаторов РААС. Первичная конечная точка зарегистрирована у 12,4% в группе финеренона и у 14,2% в группе плацебо. Также в группе финеренона оказалась ниже частота госпитализаций по поводу СН. Вторичная конечная точка выявлена у 9,5% пациентов в группе финеренона и у 10,8% в плацебо [171]. При субанализе для оценки влияния на уровень АД выявлена умеренная динамика офисного АД с максимальной разницей между подгруппами финеренона и плацебо в -3,84 мм рт. ст. на 4-м месяце лечения. При этом доля пациентов, достигших целевого офисного АД<140/90 или <130/80 мм рт. ст., оказалась выше при приеме финеренона по сравнению с плацебо на протяжении всего исследования [172].

Объединенный анализ результатов исследований FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD, получивший название FIDELITY, позволил оценить данные по 13 026 пациентам и 3-летнему лечению финереноном. Продемонстрировано снижение относительного ССР на 14% и ОР прогрессирования ХБП на 23% по сравнению с плацебо. При этом следует отметить, что кардиоренальные протективные эффекты финеренона не зависели от исходного уровня гликированного гемоглобина и сахароснижающей терапии (ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа или агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1) [173].

В опубликованном в 2025 г. метаанализе 12 РКИ с включением 65 226 пациентов подтверждены кардиоренопротективные свойства финеренона, на фоне которого отмечено снижение риска серьезных сердечно-сосудистых событий и комбинированных почечных исходов (снижение рСКФ≥57%, терминальная почечная недостаточность, смерть от почечных причин) [174].

Имеются данные о том, что блокада МКР напрямую снижает экспрессию провоспалительных и профибротических факторов, замедляет процессы ремоделирования тканей, предотвращает развитие и прогрессирование дисфункции органов [175]. Это стало основанием для оценки эффективности финеренона у пациентов с ХСН. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании FINEARTS-HF изучались эффекты финеренона в отношении исходов и безопасности у пациентов с ХСН с нормальной и умеренно сниженной ФВ. В исследовании принял участие 6001 пациент, медиана периода наблюдения составила 32 мес. Финеренон назначался в дополнение к стандартной терапии и продемонстрировал достоверное снижение первичной конечной точки в виде ухудшения течения ХСН и сердечно-сосудистой смертности на 16% по сравнению с плацебо [176].

Обсуждается эффективность финеренона у пациентов с АГ при ПГА, что стало поводом для проведения ряда еще не завершенных исследований [177].

Таким образом, финеренон представляет собой высокоэффективное средство для коррекции кардиоренальных рисков у пациентов с СД 2 и обеспечения максимальной органопротекции. Требует изучения перспектива его применения при АГ с сопутствующим СД 2 и ХБП.

3.3. Ингибиторы альдостеронсинтазы

В последние годы наблюдается значительный прогресс в разработке лекарственных средств, направленных на блокаду РААС, а именно на синтез альдостерона. В первую очередь это относится к новой группе препаратов ИСА. Альдостеронсинтаза является ферментом, кодируемым геном CYP11B2 на хромосоме 8, и катализирует заключительный этап синтеза альдостерона. Однако ее структура на 93% гомологична ферменту, катализирующему синтез кортизола, поэтому блокада альдостеронсинтазы может быть сопряжена с развитием надпочечниковой недостаточности [178]. Представители ИСА отличаются своей селективностью действия. Препараты I поколения, такие как осилодростат, не обладали достаточной селективностью и вызывали патологическое ингибирование CYP11B1 (кортизолсинтазы), что приводило к нежелательному подавлению кортизола [179]. Наибольший интерес представляют препараты II поколения – баксдростат, лорундростат, дексфадростат и викадростат, которые являются высокоселективными соединениями, ингибирующими финальный этап синтеза альдостерона, не влияя на продукцию кортизола [180].

Наиболее изученным представителем этого класса в настоящее время является баксдростат. Препарат разработан компаниями CinCor Pharma и «АстраЗенека» и прошел полный цикл клинических исследований от I до III фазы, включая крупные международные рандомизированные плацебо-контролируемые исследования, по изучению эффективности и безопасности применения препарата у пациентов с АГ. В декабре 2025 г. компания «АстраЗенека» подала заявку на регистрацию баксдростата в Управлении по контролю пищевых продуктов и лекарств в США для лечения неконтролируемой АГ, в мае 2026 г. заявка получила статус приоритетного рассмотрения и прошла одобрение. Таким образом, препарат баксдростат зарегистрирован для лечения резистентной и неконтролируемой АГ.

Баксдростат является пероральным низкомолекулярным соединением, обладающим высокой селективностью к альдостеронсинтазе (CYP11B2). По данным доклинических исследований и исследований I фазы, селективность препарата по отношению к CYP11B1 составляет 100:1, что обеспечивает отсутствие клинически значимого снижения уровня кортизола при применении его в терапевтических дозах [181]. После перорального приема баксдростат быстро абсорбируется и его период полувыведения составляет 26–31 ч, что позволяет применять препарат 1 раз в сутки. Основной механизм антигипертензивного действия заключается в снижении продукции альдостерона в КЗ коры надпочечников, что приводит к уменьшению реабсорбции натрия и воды, снижению объема циркулирующей крови и вазоконстрикции. В отличие от АМКР, ИСА не вызывают компенсаторного повышения секреции ренина и альдостерона, напрямую снижая выработку последнего, тем самым ослабляя как рецептор-опосредованные, так и рецептор-независимые действия альдостерона.

Первые данные клинических исследований у пациентов с ПГА показали, что баксдростат способствует значимому снижению АД и представляет собой перспективную альтернативу лечения данной категории пациентов, воздействующую на патогенез заболевания. Так, в проспективном исследовании Spark-PA у пациентов с АГ и ПГА проводилась оценка эффективности баксдростата в различных терапевтических дозах – от 2 до 8 мг/сут – в течение 12 нед. Через 12 нед лечения при анализе первичных конечных точек продемонстрировано снижение САД в среднем на 24,9 мм рт. ст., а ДАД – на 10,6 мм рт. ст. Целевые значения АД (<140/90) достигнуты у 73% пациентов с ПГА, и у всех пациентов с исходной гипокалиемией также достигнута нормализация уровня калия. К 72-й неделе лечения выявлены значимые изменения гормонального профиля: уровень альдостерона в плазме и моче снизился на 91%, соотношение альдостерон/ренин уменьшилось на 97,3%, а АРП возросла в 6 раз. Таким образом, баксдростат продемонстрировал эффективность в снижении АД, подавлении альдостерона и коррекции гипокалиемии у пациентов с ПГА [182].

Следующим этапом оценки эффективности баксдростата стали клинические исследования у пациентов наиболее сложной категории – с резистентным и неконтролируемым течением АГ. В исследовании II фазы BrigHTN (рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом) пациенты с резистентной АГ рандомизированы в соотношении 1:1:1:1 для приема баксдростата 0,5, 1, 2 мг либо плацебо 1 раз в сутки в течение 12 нед. Через 12 нед лечения баксдростат показал дозозависимое снижение САД: в группе лечения баксдростатом в дозе 2 мг снижение САД от исходного уровня составило -20,3 мм рт. ст., различие с плацебо – -11,0 мм рт. ст. (p<0,001); в группе баксдростата 1 мг: снижение – -17,5 мм рт. ст., различие с плацебо – -8,1 мм рт. ст. (p=0,003); в группе дозы 0,5 мг: снижение – -12,1 мм рт. ст.; в группе плацебо: снижение – -9,4 мм рт. ст. В исследовании не отмечено случаев летального исхода, серьезных НЯ, связанных с приемом препарата, а также не зарегистрировано ни одного случая адренокортикальной недостаточности [181].

В рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы BaxHTN включались пациенты с неконтролируемой (на фоне приема ≥2 АГП, включая диуретик) или резистентной (на фоне приема ≥3 АГП, включая диуретик) АГ с уровнем офисного САД≥140 и <170 мм рт. ст. После 2-недельного плацебо-периода пациенты рандомизированы на 3 группы: баксдростат 1 мг (n=264), баксдростат 2 мг (n=266) или плацебо (n=264) 1 раз в сутки дополнительно к плановой терапии. Через 12 нед лечения в группе баксдростата 2 мг снижение САД от исходного уровня составило -15,7 мм рт. ст. против -5,8 мм рт. ст. в группе плацебо. Различие по сравнению с плацебо составило -9,8 мм рт. ст. (p<0,0001). Примерно 40% пациентов достигли целевого уровня САД<130 мм рт. ст. [183]. Данные этого исследования стали очень обнадеживающими, т.к. дополнительное снижение САД практически на 10 мм рт. ст. по сравнению с плацебо у пациентов с неконтролируемым течением АГ может обеспечить значимое снижение риска развития ИМ, инсульта, СН и заболеваний почек, что продемонстрировано в крупных метаанализах [184].

Результаты другого клинического исследования III фазы Bax24 убедительно доказали значимый антигипертензивный эффект баксдростата по сравнению с плацебо у пациентов с резистентной АГ, подтвержденный 24-часовым суточным мониторированием АД [185]. Cистематический обзор и метаанализ, выполненные А. Wadhwani и соавт. (2026 г.), объединил данные 3 РКИ (BrigHTN, BaxHTN и HALO), включив 1318 пациентов с резистентной АГ, подтвердил наличие дозозависимого характера снижения АД с наибольшей эффективностью при приеме баксдростата в дозе 2 мг [186].

В целом баксдростат имел благоприятный профиль безопасности. Гиперкалиемия является ожидаемым нарушением электролитного баланса, обусловленным ингибированием альдостеронсинтазы и снижением экскреции калия. В исследовании BaxHTN частота гиперкалиемии, потребовавшей прекращения лечения, составила 2,3% у пациентов в группе дозы 1 мг и 3,0% в группе дозы 2 мг. Большинство случаев гиперкалиемии являлись легкими и поддавались контролю без отмены препарата [183]. Представленные данные указывают на дозозависимый характер этого явления: более высокие дозы ассоциированы с большей вероятностью электролитного дисбаланса, что требует динамического контроля во время лечения.

У части пациентов наблюдалось транзиторное снижение рСКФ – эффект, обратимый после отмены препарата. Эта динамика схожа с ранним снижением рСКФ на фоне терапии ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина [187]. Потенциальное нефропротективное действие баксдростата в долгосрочной перспективе требует дальнейшего изучения.

В 2025 г. прошло совещание экспертов Российского медицинского общества по АГ, посвященное обсуждению возможных причин недостижения контроля АД, роли нарушения регуляции альдостерона в патогенезе неконтролируемой и резистентной АГ, а также будущих терапевтических опций, направленных на данное патогенетическое звено. Определено, что возможность таргетно повлиять на синтез альдостерона представляется крайне перспективной, а создание и изучение ИСА открывает новые возможности в терапии пациентов с резистентной АГ, у которых не удается достичь контроля АД на фоне стандартных схем лечения [188].

Таким образом, новая группа АГП – ИСА – представляет собой важный дополнительный инструмент в лечении АГ, особенно у пациентов с резистентным ее течением. Баксдростат является наиболее изученным представителем данного класса и в ближайшие годы ожидается его внедрение в клиническую практику.

3.4. Возможности применения АМКР и ИСА при ПГА

Повышенный риск ПОМ и ССО при ПГА по сравнению с эссенциальной АГ требует раннего выявления клинико-морфологической формы заболевания и дифференцированного целенаправленного лечения. Основные цели лечения ПГА – нормализация АД и избыточной продукции альдостерона, предупреждение ПОМ, снижение риска развития ССО, прогрессирующего поражения почек [189, 190]. Тактика лечения зависит от распространенности патологического процесса – одно- или двустороннего поражения надпочечников [191]. При установленном диагнозе односторонней альдостеромы или первичной (односторонней) гиперплазии коры надпочечника рекомендовано проведение эндоскопической адреналэктомии. В 50–80% случаев наблюдается нормализация или значительное снижение АД. При ПГА, обусловленном двусторонними гиперпластическими или опухолевыми изменениями в надпочечниках, показано применение медикаментозной терапии, включающей АМКР [190–192]. Медикаментозная терапия также назначается при односторонних патологических изменениях, когда хирургическое лечение может быть противопоказано в связи с высоким операционным риском, связанным с множественными сопутствующими заболеваниями, а также пациентам, которые отказываются от хирургического лечения. В предоперационном периоде также могут назначаться АМКР для нормализации АД и устранения гипокалиемии.

Нарушенная регуляция альдостерона при ПГА способствует развитию патологических изменений в органах-мишенях, тогда как АМКР блокируют активность МКР, что оказывает благоприятное влияние на изменения в ССС и препятствует ухудшению функции почек. Медикаментозное лечение ПГА, включающее применение АМКР, эффективно снижает АД, устраняет субклинические повреждения органов и уменьшает риск ССО и ухудшения функции почек [193]. Гиперактивация МКР при различных формах ПГА обосновывает важность применения АМКР, определения эффективности и безопасности стероидных АМКР – спиронолактона и эплеренона, а также преимуществ нестероидных АМКР – финеренона, эсаксеренона.

Применение стероидных АМКР при ПГА

Эффективность применения АМКР при ПГА на протяжении многих лет основывалась исключительно на применении стероидного АМКР – спиронолактона. Продемонстрирована его способность контролировать АД как в виде монотерапии при нетяжелом течении заболевания, так и в составе комбинированной антигипертензивной терапии при высокой АГ, которая часто приобретает резистентное к терапии течение у пациентов с ПГА. Монотерапия спиронолактоном в 50% случаев ПГА приводит к достижению целевого АД<140/90 мм рт. ст. [194]. Применение спиронолактона в дозах 32,4–400 мг в день на протяжении 8–34 мес вызывало снижение САД на 30–56 мм рт. ст. Наиболее выраженный гипотензивный эффект терапии спиронолактоном отмечен у пациентов с опухолевыми и гиперпластическими формами ПГА, тогда как при ГБ, протекающей с вторичным гиперальдостеронизмом, эффект снижения АД оказался значительно менее выражен. Длительное применение спиронолактона в низкой дозе (<37,5 мг в день) у пациентов с низкорениновым гиперальдостеронизмом способствует регрессии ГЛЖ [195], показана также способность спиронолактона предотвращать поражение почек при ПГА [127]. Начальная доза спиронолактона должна составлять 12,5–25 мг/сут в 1 прием [191]. При необходимости минимальную эффективную дозу следует повышать постепенно, до максимальной дозы в 100 мг/сут. Начальная доза эплеренона составляет 25 мг 2 раза в сутки. При более тяжелой форме ПГА, особенно при выраженной гипокалиемии, можно рассмотреть возможность назначения более высокой начальной дозы (спиронолактон 50 мг/сут или эплеренон 50 мг 2 раза в сутки). Пациентам с ХБП III стадии (т.е. с рСКФ<60 мл/мин/1,73 м²) спиронолактон и эплеренон следует назначать с осторожностью из-за риска гиперкалиемии. Пациентам с IV стадией ХБП не рекомендовано применение АМКР [196]. Несмотря на антигипертензивную эффективность спиронолактона, его применение ограничено развитием побочных эффектов. Спиронолактон обладает антиандрогенным действием и оказывает влияние на выработку прогестерона, вызывая гинекомастию, мастодинию, нарушения менструального цикла и импотенцию, что часто снижает приверженность пациентов лечению. По данным исследования, включавшего 145 пациентов с подтвержденным диагнозом ПГА, которые получали длительную медикаментозную терапию спиронолактоном (в среднем 5 лет), общая частота побочных эффектов составила 20,93%, и почти 1/2 пациентов, не соблюдающих режим лечения, особенно мужчины, прекратили прием спиронолактона, чтобы избежать его побочных эффектов [197]. Показано, что частота побочных эффектов при терапии спиронолактоном имеет дозозависимый характер. Приводятся данные о наличии гинекомастии у 6,9% пациентов после 6 мес лечения в дозе 50 мг в день и у 52% пациентов при лечении в дозе >150 мг в день. Примечательно, что частота побочных эффектов при терапии спиронолактоном зависит от дозы препарата. Считают, что при возникновении побочных эффектов пациентам следует сначала снизить дозу спиронолактона по согласованию с врачом, а не прекращать прием препарата полностью [197].

Эплеренон является селективным стероидным АМКР, не обладает антиандрогенным действием и не является агонистом прогестерона, что снижает частоту побочных эндокринных эффектов. Эффективность эплеренона в качестве АМКР in vivo составляет 50% эффективности спиронолактона. Показано, что при лечении ПГА спиронолактон может снижать АД эффективнее, чем эплеренон [198]. В другом исследовании продемонстрирована сопоставимая антигипертензивная эффективность при лечении пациентов с идиопатическим гиперальдостеронизмом [199].

В случае непереносимости спиронолактона эплеренон обычно используется в качестве терапии 2-й линии. Эплеренон, пока не одобренный во всем мире для лечения ПГА, продемонстрировал эффективность, сопоставимую со спиронолактоном, при использовании в дозах, в 2–3 раза превышающих последний, при приеме 2–3 раза в день. Эплеренон не обладает антиандрогенными побочными эффектами спиронолактона и, следовательно, при его наличии может стать препаратом выбора для мужчин, учитывая высокую частоту несоблюдения ими режима терапии спиронолактоном [188]. Учитывая более короткий период полувыведения, для достижения оптимального эффекта эплеренон следует принимать 2 раза в день.

По мнению экспертов, при назначении пациентам с ПГА препаратов из групп АМКР целесообразно рекомендовать применение спиронолактона, а не других АМКР, что обусловлено его широкой доступностью и низкой стоимостью по сравнению с другими представителями АМКР [191]. Вместе с тем ожидается, что все АМКР при эквивалентной дозировке будут одинаково эффективны при лечении ПГА. Препаратам с более высокой специфичностью к МКР и меньшим количеством побочных эффектов, связанных с рецепторами андрогенов/прогестерона, может отдаваться предпочтение.

Нестероидные АМКР

Эсаксеренон и финеренон являются новыми АМКР без стероидной основы. Эсаксеренон одобрен для использования только в Японии. Исследования эффективности применения нестероидных АМКР у пациентов с ПГА немногочисленны.

Финеренон

Финеренон – нестероидный АМКР III поколения, однако данных в пользу его применения у пациентов с ПА мало. В отличие от стероидных АМКР, таких как спиронолактон и эплеренон, которые могут вызывать нецелевые гормональные побочные эффекты и гиперкалиемию, финеренон селективно связывается с МКР, снижая эти риски. В пилотном РКИ, проведенном в Китае, проанализированы эффективность и безопасность финеренона в сравнении со спиронолактоном при лечении пациентов с ПГА [200]. В исследование включены 60 пациентов в возрасте 18–70 лет, которые рандомизированы для получения либо финеренона, либо спиронолактона по 20–40 мг 1 раз в день на протяжении 8 нед до достижения целевого АД. Средние изменения офисного и суточного САД и ДАД в группе финеренона достоверно не отличались от таковых в группе спиронолактона, разница средних значений офисного САД составила 0,6 мм рт. ст., а ДАД – 2,3 мм рт. ст.

Побочные эффекты зарегистрированы у 6 (20,7%) пациентов в группе спиронолактона и в основном связаны с прогестагенными и антиандрогенными эффектами. Напротив, в группе финеренона побочных эффектов не наблюдалось, что, вероятно, обусловлено его высокой селективностью к МКР. В группе, принимавшей финеренон, уровень калия в сыворотке крови повысился меньше, чем в группе, принимавшей спиронолактон (средняя разница – 0,3 ммоль/л). Различия в распределении финеренона и спиронолактона в таких тканях, как сердце, почки и кровеносные сосуды, могут частично объяснять их разное влияние на транспорт электролитов в почках в зависимости от антигипертензивного эффекта. Сообщалось о более высокой концентрации спиронолактона в почках по сравнению с сердечной тканью, в то время как финеренон распределялся одинаково в сердечной и почечной тканях [201]. Эффективность и безопасность применения финеренона проанализированы также в проспективном многоцентровом поисковом исследовании с включением 57 пациентов в возрасте до 75 лет с ПГА, офисным АД 140–180/90–120 мм рт. ст. и рСКФ≥60 мл/мин на 1,73 м² [202]. Пациенты получали лечение финереноном в дозе 20–40 мг/сут в течение 12 нед. Лечение финереноном достоверно снизило офисное АД: среднее САД – на 15,58±1,69 мм рт. ст., ДАД – на 8,61±1,02 мм рт. ст.; у 94,5% пациентов нормализовалась концентрация калия в сыворотке крови через 12 нед лечения, повысилась активность ренина в плазме крови. Лечение хорошо переносилось. Согласно принятым критериям оценки результатов медикаментозного лечения ПГА у 29,1% пациентов наблюдался полный биохимический и у 20% полный клинический эффект. Таким образом, оба исследования продемонстрировали эффективность и безопасность финеренона при лечении ПГА. Финеренон можно рассматривать как потенциальную альтернативу спиронолактону, но требуется дальнейшее изучение его эффектов при ПГА в рамках более масштабных проспективных РКИ.

Эсаксеренон

В нескольких исследованиях, проведенных в Японии, проанализирована эффективность применения эсаксеренона у пациентов с ПГА. В многоцентровом открытом исследовании III фазы у 44 пациентов с ПГА на протяжении 12 нед лечения эсаксеренон в дозе 2,5–3 мг в день достоверно снижал АД [203]. У 14 пациентов из этой группы монотерапия эплереноном привела к снижению САД и ДАД на 22 и 11,9 мм рт. ст. соответственно. В сравнительном исследовании у 47 пациентов с ПГА эсаксеренон оказывал гипотензивный эффект, сопоставимый с эплереноном, уровень АД у этих пациентов соответствовал АГ 1-й степени [204]. По результатам ретроспективного исследования, проведенного в 2019–2020 гг. в Японии с включением 87 пациентов с ПГА (средний возраст – 56,0±11,9 года), которые лечились эсаксереноном, гипотензивный эффект препарата оказался более выражен у лиц более старшего возраста [205]. В обсервационном исследовании 25 пациентов с ПГА (медиана АД – 136/87 мм рт. ст.) терапия эсаксереноном на протяжении 6 мес в части случаев привела к снижению АД на 10 мм рт. ст. [206]. Кроме того, отмечено снижение соотношения альбумина к креатинину в моче, а также уровня мозгового натрийуретического пептида; параметры снижения этих показателей не коррелировали с АД и не зависели от его снижения, что авторы рассматривают как прямое положительное воздействие эсаксеренона на почки и сердце. Во всех рассмотренных исследованиях у пациентов с ПГА наблюдалась невысокая АГ, сведения об антигипертензивной эффективности эсаксеренона у пациентов с ПГА и более тяжелой АГ в настоящее время отсутствуют. В проведенных исследованиях отмечена хорошая переносимость эсаксеренона у пациентов с ПГА, не зафиксировано прогестогенных почечных эффектов, а также случаев отмены препарата, связанных с тяжелой гиперкалиемией или снижением функции почек.

Следует отметить, что поскольку патофизиология ПГА проявляется супрессией уровня ренина, повышение его при терапии АМКР (в основном оценивалась терапия спиронолактоном) может служить биомаркером, указывающим на восстановление физиологических показателей, т.е. достаточную блокаду МКР и уменьшение внеклеточного объема [207]. Результаты нескольких наблюдательных исследований показывают, что такой подход связан со статистически более низким риском смерти и ФП, а также меньшим количеством сопутствующих АГП. Однако, по мнению экспертов, отсутствует достаточная доказательная база для использования уровня ренина в качестве биомаркера, кроме того, такой подход экономически не обоснован, имеет ряд ограничений при интерпретации результатов и может быть применен только у лиц с ПГА, получающих АМКР, у которых АГ не контролируется и остается супрессия ренина: в этих случаях предлагается увеличить дозу АМКР для повышения уровня ренина (условная рекомендация, очень низкий уровень достоверности доказательств) [208]. Более целесообразным подходом является ориентация на динамику уровня калия в плазме крови на фоне терапии АМКР.

Ингибиторы альдостеронсинтазы

Эффективность и безопасность применения препаратов из группы ИСА у пациентов с ПГА продемонстрирована лишь в единичных исследованиях. Воздействуя на патофизиологическую причину заболевания – гиперсекрецию альдостерона, ИСА обладают потенциалом в качестве медикаментозной терапии для пациентов с ПГА. Первое исследование, в котором сообщалось об эффективности и переносимости ИСА для контроля АД и коррекции биохимических проявлений у пациентов с ПГА, включало результаты применения нового ИСА – дексфадростата [209]. В это многоцентровое РКИ II фазы включены 35 пациентов с ПГ. Лечение в дозе 4–8 мг в день в течение 8-недельного периода привело к достоверному снижению суточного САД, а также снижению продукции альдостерона, нормализации уровня калия в плазме крови, препарат хорошо переносился, гиперкалиемия не наблюдалась.

Эффективность и безопасность баксдростата, ИСА II поколения, проанализирована в недавно завершившемся многоцентровом открытом исследовании II фазы Spark-PA, в котором приняли участие 15 пациентов с ПГА и неконтролируемой АГ [182]. Цель исследования – определить способность баксдростата снижать АД и устранять гипокалиемию в этой группе пациентов высокого ССР. Баксдростат назначался в дозе 2 мг/сут в течение первых 4 нед, дозу увеличивали ежемесячно до 4 или 8 мг/сут в зависимости от показателей АД и отсутствия НЯ. Средний уровень САД в исследуемой группе составил 151,5±13,5 мм рт. ст., ДАД – 90,3±8,8 мм рт. ст. Баксдростат значительно снизил САД, целевой уровень АД (<140/90 мм рт. ст.) на 12-й неделе лечения достигнут у 11 (73%) из 15 пациентов. Исследование показало, что соотношение альдостерона к ренину снизилось в среднем на 97%, а уровень альдостерона в плазме крови на 12-й неделе лечения значительно уменьшился – на 90,9%, уровень АРП увеличился в 1,8 раза. Анализ влияния лечения на показатели калиемии показал, что у 1 пациента развилась тяжелая гиперкалиемия на фоне сопутствующей патологии, а у 3 пациентов (двое из них страдали СД) наблюдалось связанное с приемом препарата снижение рСКФ, которая вернулась к исходному уровню после отмены препарата. Отсутствие контрольной группы, принимавшей плацебо, не позволяет в должной мере оценить эффективность баксдростата, но результаты свидетельствуют, что он может стать перспективным вариантом лечения пациентов с ПГА.

Основные положения консенсуса

Регуляторные механизмы секреции альдостерона в совокупности обеспечивают полный контроль над продукцией альдостерона для поддержания в организме баланса жидкости и электролитов.

Нарушение регуляции секреции альдостерона приводит к ряду негативных последствий. Гиперсекреция альдостерона или активность МКР ассоциирована с множеством сердечно-сосудистых, почечных и метаболических осложнений. Эффекты альдостерона осуществляются через геномные и быстрые негеномные пути, не зависящие от активации МКР. Негеномные эффекты альдостерона могут быть опосредованы альтернативными рецепторами, такими как эстрогеновый рецептор, сопряженный с G-белком, и рецептор инсулиноподобного фактора роста-1, активация которых может усиливать вызванный альдостероном окислительный стресс, воспаление и фиброз, тем самым усугубляя его патологическое воздействие.

Избыточная секреция альдостерона сопряжена с развитием первичных и вторичных форм гиперальдостеронизма. Гиперсекреция альдостерона при ПГА вовлечена в целый спектр сердечно-сосудистых поражений, среди которых фиброз миокарда, ригидность сосудов, эндотелиальная дисфункция и гломерулосклероз. Гиперальдостеронизм также связан с повышенным риском ССЗ, в том числе ИМ, ФП и инсульта. Хроническая активация РАС при формах АГ, протекающих с вторичным гиперальдостеронизмом, усугубляет патологию, вызванную альдостероном. Ранняя диагностика и целенаправленное лечение различных форм гиперальдостеронизма предупреждают развитие поражений сердца и сосудов и снижают риск ССО.

Медикаментозное лечение, включающее применение АМКР, показано пациентам с ГБ и нарушенной регуляцией секреции альдостерона, а также пациентам с низкорениновыми формами гиперальдостеронизма; эффективно снижает АД, устраняет субклинические ПОМ, уменьшает риск ССО и ухудшения функции почек. Гиперактивация МКР при различных фенотипах АГ обосновывает важность применения АМКР: определения эффективности и безопасности стероидных АМКР – спиронолактона и эплеренона – и преимуществ нестероидных АМКР – финеренона, эсаксеренона. Несмотря на общую эффективность, применение стероидных АМКР ограничено из-за их клинически значимых побочных эффектов. Стероидные АМКР не влияют на негеномные эффекты альдостерона, и эти быстрые процессы, связанные с окислительным стрессом, фиброзом и воспалением, сохраняются при их применении. Селективные нестероидные АМКР, такие как финеренон, позволяют преодолеть некоторые ограничения, присущие стероидным АМКР. Финеренон продемонстрировал высокую эффективность и переносимость при лечении пациентов с заболеваниями сердца и почек, существует перспектива его успешного применения при АГ. Вместе с тем важно учитывать, что долгосрочная эффективность нестероидных АМКР в борьбе с негеномными эффектами альдостерона остается под вопросом и требует дальнейшего изучения. Новый класс препаратов – ИСА – подавляет как циркулирующий, так и тканевой альдостерон, ограничивая геномные и негеномные (окислительный стресс, воспаление, эндотелиальную дисфункцию) эффекты альдостерона. Баксдростат – препарат из группы ИСА – отличается высокой селективностью в отношении CYP11B2 по сравнению с CYP11B1 и обладает благоприятными фармакокинетическими свойствами, способен к дозозависимому снижению САД, снижает уровень альдостерона в сыворотке крови и моче, что подтверждает ингибирование альдостеронсинтазы, имеет благоприятный профиль безопасности. Для определения полного терапевтического потенциала ИАС необходимы надежные крупномасштабные исследования с оценкой их эффективности в предупреждении развития и прогрессирования сердечно-сосудистых и почечных осложнений у пациентов с АГ.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Список сокращений

АГ – артериальная гипертония

АГП – антигипертензивный препарат

АД – артериальное давление

АДГ – антидиуретический гормон

АКТГ – адренокортикотропный гормон

АМКР – антагонисты минералокортикоидных рецепторов

АПА – альдостеронпродуцирующая аденома

АПФ – ангиотензинпревращающий фермент

АРП – активность ренина плазмы

АСПА – атеросклеротический стеноз почечных артерий

АТ1 – мембранный рецептор ангиотензина II 1-го типа

АТ II – ангиотензин II

ГБ – гипертоническая болезнь

ГЛЖ – гипертрофия миокарда левого желудочка

ДАД – диастолическое артериальное давление

ДИ – доверительный интервал

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ИМ – инфаркт миокарда

ИР – инсулинорезистентность

ИСА – ингибиторы альдостеронсинтазы

КЗ – клубочковая зона

ЛЖ – левый желудочек

МКР – минералокортикоидные рецепторы

МС – метаболический синдром

НРС – нарушение ритма сердца

НЯ – нежелательное явление

ОР – относительный риск

ПА – почечная артерия

ПГА – первичный гиперальдостеронизм

ПОМ – поражение органов-мишеней

ПТГ – паратгормон

РАС – ренин-ангиотензиновая система

РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РВАГ – реноваскулярная артериальная гипертония

РКИ – рандомизированное контролируемое исследование

рСКФ – расчетная скорость клубочковой фильтрации

САД – систолическое артериальное давление

СД – сахарный диабет

СД 2 – сахарный диабет 2-го типа

СН – сердечная недостаточность

ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания

ССО – сердечно-сосудистые осложнения

ССР – сердечно-сосудистый риск

ССС – сердечно-сосудистая система

ФВ – фракция выброса

ФП – фибрилляция предсердий

ХБП – хроническая болезнь почек

ХСН – хроническая сердечная недостаточность

ЭТ-1 – эндотелин-1

ЮГА – юкстагломерулярный аппарат

11-βГСД 2 – 11-β-гидроксистероиддегидрогеназа 2-го типа

eNOS – эндотелиальная NO-синтаза

HSD3B2 – 3-гидроксистероиддегидрогеназа

StAR – стероидогенный острый регуляторный белок

About the authors

Novella M. Chikhladze

Chazov National Medical Research Center of Cardiology

Email: nat-cardio1@ya.ru
ORCID iD: 0000-0002-8826-9690

д-р мед. наук, проф., вед. науч. сотр. отд. гипертонии

Russian Federation, Moscow

Nataliya V. Blinova

Chazov National Medical Research Center of Cardiology

Author for correspondence.
Email: nat-cardio1@ya.ru
ORCID iD: 0000-0001-5215-4894

канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд. гипертонии

Russian Federation, Moscow

Olga Iu. Trushina

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: nat-cardio1@ya.ru
ORCID iD: 0000-0002-5820-1759

проф. РАН, д-р мед. наук, проф. каф. факультетской терапии №1 Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского

Russian Federation, Moscow

Valery I. Podzolkov

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: nat-cardio1@ya.ru
ORCID iD: 0000-0002-0758-5609

д-р мед. наук, проф., зав. каф. факультетской терапии №2 Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского

Russian Federation, Moscow

Anna E. Bragina

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: nat-cardio1@ya.ru
ORCID iD: 0000-0002-2699-1610

д-р мед. наук, проф. каф. факультетской терапии №2

Russian Federation, Moscow

Irina E. Chazova

Chazov National Medical Research Center of Cardiology

Email: nat-cardio1@ya.ru
ORCID iD: 0000-0002-9822-4357

акад. РАН, д-р мед. наук, проф., зам. ген. дир. по научно-экспертной работе, рук. отд. гипертонии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files