The role and place of rivaroxaban in modern anticoagulant therapy of patients with atrial fibrillation. A review

Full Text

Введение

Фибрилляция предсердий (ФП) – одна из самых распространенных наджелудочковых тахиаритмий, описанная как «эпидемия XXI века», с более чем 59 млн больных в мире в 2019 г. [1–3]. ФП увеличивает риск инсульта в 2,4 раза, удваивает риск внезапной сердечной смерти и повышает риск сердечной недостаточности в 5 раз, а также приводит к тромбоэмболическим событиям, оцениваемым по шкале CHA2DS2-VASc [1–4].

Прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК) снижают риск острого нарушения мозгового кровообращения на 64% и общую смертность на 26% по сравнению с контролем/плацебо [1, 4, 5], однако повышают риск кровотечений, поэтому перед началом лечения необходимо оценить риск кровотечения по шкалам HAS-BLED, HEMORR2HAGES и ATRIA [1]. ПОАК рекомендованы как терапия 1-й линии для профилактики ишемического инсульта при ФП; в отличие от антагонистов витамина К (АВК), они имеют фиксированные дозы, не требуют рутинного мониторинга, обладают быстрым началом действия, меньшей вариабельностью и меньшим числом взаимодействий с пищей и лекарственными средствами [6] (табл. 1).

 

Таблица 1. Фармакологические характеристики варфарина и ПОАК [7]

Table 1. Pharmacological characteristics of warfarin and direct oral anticoagulants [7]

Лекарственное средство	Варфарин	Дабигатран	Ривароксабан	Апиксабан	Эдоксабан
Пролекарство	Нет	Да	Нет
Механизм действия	↓ синтеза протромбина и других витамин-К-зависимых плазменных факторов свертывания крови	Прямое ингибирование тромбина	Прямое ингибирование фактора Ха
Показания	• Профилактика и лечение ТЭО, связанных с ФП и/или заменой сердечного клапана	• Профилактика ТЭО при НКФП
	• Профилактика и лечение ТГВ и ТЭЛА	• Лечение ТГВ и ТЭЛА			• Лечение ТГВ и ТЭЛА
	• ↓ риска рецидива ТГВ и ТЭЛА	• Профилактика ТГВ и ТЭЛА
	• ↓ риска смерти, повторного ИМ и ТЭО после ИМ	• ↓ риска рецидива ТГВ и ТЭЛА	• ↓ риска рецидива ТГВ и ТЭЛА	• ↓ риска рецидива ТГВ и ТЭЛА
			• Вторичная профилактика ОКС и заболеваний периферических артерий
Режим назначения	Переменная доза, скорректированная на основе МНО (1 раз в сутки)	Фиксированная доза (1–2 раза в сутки, в зависимости от показаний)		Фиксированная доза (2 раза в сутки)	1 раз в сутки 30 или 60 мг
Доступные дозировки, мг	2,5	75, 110, 150	2,5, 10, 15, 20	2,5, 5	15, 30, 60
Линейная ФК	Да
Биодоступность, %	98	3–7	≥80 (прием во время еды)	50	62
Tmax, ч	72–120	0,5–2 (18–45 лет)	2–4	1–3	1–2
		2–4 (≥65 лет)
T1/2, ч	20–60	7–9 (однократная доза)	7–11 (20–45 лет)	8–15	10–14
		14–17 (многократные дозы, 18–45 лет)	11–13 (≥60 лет)
		12–14 (многократные дозы, ≥65 лет)
Связь с белками плазмы крови, %	99	35	92–95	87	40–59
Vd (объем распределения), л	0,14	50–70	50	21–23	>300
P-gp (Р-гликопротеин) субстрат	Да
Метаболизм	CYP2C9	Конъюгация	CYP3A4/5, 2J2	CYP3A4/5	Гидролиз через CES1, CYP3A4
Выведение почками неизмененного препарата, %	0	85	36	27	50
Взаимодействие с едой и алкоголем	Да	Нет
Мониторинг дозы	ПВ/МНО	Не требуется
		Используемые тесты:
		• АЧТВ	• ПВ
		• РТВ	• Хромогенный анализ анти-Xa-активности
		• ЭВС
Антидоты	• свежезамороженная плазма или PCC	• Идаруцизумаб	• Адексанет-α

Примечание. ТЭО – тромбоэмболические осложнения, ТГВ – тромбоз глубоких вен, ТЭЛА – тромбоэмболия легочной артерии, ИМ – инфаркт миокарда, ОКС – острый коронарный синдром, МНО – международное нормализованное отношение, ФК – фармакокинетика, CYP – цитохром P450, CES1 – карбоксилэстераза 1, ПВ – протромбиновое время, PCC – концентрат протромбинового комплекса, РТВ – разбавленное тромбиновое время, ЭВС – экариновое время свертывания.

 

Как АВК, так и ПОАК оказали значительное влияние на профилактику инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП) [8–12].

В исследовании ROCKET AF ривароксабан не уступал варфарину по профилактике инсульта и системной эмболии, с аналогичным риском крупного кровотечения, но меньшим числом внутричерепных и фатальных кровотечений [9].

Данные систематического обзора показали [12], что лечение ПОАК ассоциировано с сопоставимым или более низким риском инсульта, системной эмболии, внутричерепного кровоизлияния и общей смертности по сравнению с АВК, подтверждая эффективность и безопасность ПОАК при НКФП в реальной практике.

Влияние режима дозирования ПОАК на комплаентность

Для эффективности антикоагулянтной терапии (АКТ) при ФП критична приверженность ПОАК, у которых нет одобренного FDA (Food and Drug Administration – Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств) метода мониторинга антикоагулянтного эффекта (АКЭ). Должная приверженность ПОАК среди пациентов отмечается лишь в 47–77% [13], а низкая комплаентность повышает риск инсульта или транзиторной ишемической атаки в 2–6 раз [13, 14].

Оценка приверженности позволяет оптимизировать терапию: однократный прием по сравнению с двукратным повышает комплаентность (53,1% против 12,2%) и постоянство (67,7% против 14,9%), как показано в метаанализе 39 исследований (976 494 пациента; p< 0,05) [15], результаты стабильны, но зависят от препарата.

Частота ФП возрастает с возрастом: около 4% в 60–70 лет, 10–17% – старше 80 лет и 15,7% – после 90 лет [16]. Приверженность АКТ снижается, особенно у пациентов старше 75 лет [17].

ФП – независимый фактор риска когнитивных расстройств (нарушений памяти, планирования, организации) вследствие микроэмболий церебральных сосудов, гипоперфузии мозга и капиллярных кровоизлияний в кору больших полушарий.

У пациентов с ФП старше 65 лет приверженность терапии составляет 50,2% [18], а когнитивные нарушения выступают значимым предиктором некомплаентности [16].

А.Н. Туров и соавт. [19] показали, что у пациентов с ФП старше 75 лет нарушения режима, дозы и схемы приема ПОАК чаще отмечались при двукратном дозировании (63,9% для дабигатрана и 59,8% для апиксабана) по сравнению с однократным (45,5% для ривароксабана). Основные причины – пропуск приема (43,6%) и изменение кратности (16,9%). При двукратном приеме (дабигатран и апиксабан) нарушения частоты приема возникали в 27,7 и 28,7% случаев, при однократном (ривароксабан) – лишь в 1,1%. Эти данные имеют значение при выборе ПОАК у пациентов с риском низкой комплаентности АКТ [13].

Кроме того, критерии снижения дозы ПОАК различаются: для ривароксабана – клиренс креатинина 15–49 мл/мин, для апиксабана – возраст ≥80 лет, масса ≤60 кг, креатинин ≥133 мкмоль/л (≥1,5 мг/дл), снижение дозы обосновано только при наличии 2 из этих факторов и более.

Эпоха дженериков

Воспроизведенный лекарственный препарат (ЛП), или дженерик, – ЛП, имеющий такой же качественный и количественный состав действующих веществ и ту же лекарственную форму, что и референтный ЛП. Биоэквивалентность дженерика референтному лекарственному препарату подтверждается соответствующими исследованиями биодоступности¹.

Рост расходов на здравоохранение стимулирует применение более дешевых дженериков вместо патентованных аналогов, поэтому многие страны развивают стратегии их массового внедрения.

Распространение дженериков в мире неуклонно растет: с 36% в 1994 г. до 90% в 2019 г. [20].

В России в 2024 г. дженерики занимали 71,4% стоимостного и 86,7% натурального объема².

Дженерики ривароксабана

В декабре 2024 г. истек патент на оригинальный ривароксабан – лидер продаж ПОАК в РФ². С 5 декабря доступны дженерики, включая Ривароксия® компании АО «КРКА, д.д., Ново место».

Препарат представлен на рынке в дозах 2,5, 10, 15, 20 мг в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой.

Ривароксия®. Аспекты, важные для клинициста при выборе АКТ

Клиницистам важна сопоставимость дженерика оригиналу. Препарат Ривароксия® биоэквивалентен оригинальному ривароксабану³.

Для дженериков ПОАК, кроме биоэквивалентности, важен АКЭ, идентичный оригиналу. Исследование in vitro ривароксабана АО «КРКА д.д., Ново место» (50–750 нг/мл) подтвердило его идентичность оригиналу по АКЭ в тестах коагуляции (табл. 2) [21].

 

Таблица 2. Измеренные концентрации препаратов ривароксабана с использованием хромогенного теста «антиХа-активность» и УВЭЖХ-МС/МС [21]

Table 2. Measured rivaroxaban drug concentrations using the chromogenic “antiXa – activity” and UHPLC-MS/MS [21]

Заданные концентрации (нг/мл)	Оригинальный ривароксабан		Ривароксабан КРКА*
	Анти-Ха (нг/мл)	УВЭЖХ-МС/МСa (нг/мл)	Анти-Ха (нг/мл)	УВЭЖХ-МС/МСa (нг/мл)
50	49,8	66,3	49,0	64,5
150	172,0	210,6	166,4	209,5
300	322,9	378,0	333,1	382,2
500	527,9	531,7	540,3	550,3
750b	796,5	641,8	797,7	746,1

Примечание. УВЭЖХ-МС/МС – ультравысокоэффективная жидкостная хроматография в сочетании с тандемной масс-спектрометрией.

^aКаждое значение УВЭЖХ-МС/МС представляет собой среднее значение из 6 измерений, однако для самой высокой концентрации доступны только 2 измерения. ^bКак для Anti-Xa, так и для УВЭЖХ-МС/МС все измерения наивысшей концентрации (выделены курсивом) рассчитаны методом разбавления. *Rivarolto® – ривароксабан компании КРКА, Германия.

 

Выявлена сильная положительная корреляция между концентрациями препаратов ривароксабана и результатами анализов активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) – r>0,95 (p< 0,01), не отмечена статистически значимая разница между средними значениями АЧТВ (p≥0,996) [21].

Оба препарата аналогично удлиняли АЧТВ в зависимости от концентрации, что отражает рис. 1.

 

Рис. 1. Длительность АЧТВ.

 

Результаты свидетельствуют о том, что ривароксабан АО «КРКА, фармацевтический завод, д.д., Ново место» – эффективная альтернатива оригинальному ривароксабану.

Заключение

ФП – ведущая причина ишемического инсульта. Антикоагулянты при ФП определяют прогноз, снижая риск тромбоэмболических осложнений. Ривароксабан – популярный ПОАК в РФ⁴.

Преимущества ривароксабана:

• применение препарата 1 раз в сутки повышает комплаентность по сравнению с другими ПОАК, назначаемыми дважды в сутки;
• широкий спектр дозировок: 2,5, 10, 15, 20 мг;
• ривароксабан требует коррекции дозы только при снижении клиренса креатинина, в отличие от других ПОАК, что снижает риск ошибок дозирования и повышает удобство применения;
• не требует регулярного лабораторного контроля, в отличие от варфарина;
• имеет особые показания для дозировки 2,5 мг:

1. Профилактика артериального тромбоза у пациентов с ишемической болезнью сердца или заболеваниями периферических артерий в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой.
2. Профилактика коронарного тромбоза у пациентов после диагностированного острого коронарного синдрома в комбинированной терапии с антиагрегантами.

Ривароксия® (АО «КРКА, д.д., Ново место») – ривароксабан с доказанной биоэквивалентностью и идентичностью АКЭ оригинальному препарату, доступной ценой и широким выбором дозировок. Его появление в РФ расширяет доступ к эффективной и безопасной терапии.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии личных, профессиональных или финансовых отношений, которые могли бы быть расценены как конфликт интересов в рамках данного исследования. Независимость научной оценки, интерпретации данных и подготовки рукописи сохранялась на всех этапах работы, включая этап финансирования проекта со стороны компании АО «КРКА, фармацевтический завод, д.д., Ново место».

Disclosure of interest. The authors declare no personal, professional, or financial relationships that could be regarded as a conflict of interest for this study. The independence of the scientific assessment, data interpretation, and manuscript writing was maintained at all stages of work, including the stage of financing by the company KRKA, d.d., Novo mesto.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. С.К. Зырянов – концептуализация, формальный анализ, написание – рецензирование и редактирование; Е.А. Байбулатова – визуализация, написание – первоначальный вариант; Б.Б. Огурлиева – формальный анализ, написание.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. S.K. Zyryanov – conceptualization, formal analysis, writing – reviewing and editing; E.A. Baybulatova – visualization, writing – initial version; B.B. Ogurlieva – formal analysis, writing.

Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке компании АО «КРКА, фармацевтический завод, д.д., Ново место». Спонсор не участвовал в сборе, анализе данных, интерпретации результатов. При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

Funding source. The paper was prepared with the financial support of the company KRKA, d.d., Novo mesto. The sponsor was not involved in the data collection and analysis and the interpretation of results. In preparing the manuscript, the authors maintained the independence of opinion.

Список сокращений

АВК – антагонисты витамина К

АКТ – антикоагулянтная терапия

АКЭ – антикоагулянтный эффект

АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время

ЛП – лекарственный препарат

НКФП – неклапанная фибрилляция предсердий

ПОАК – прямой пероральный антикоагулянт

ФП – фибрилляция предсердий

FDA (Food and Drug Administration) – Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств

 

¹ Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 №85 (ред. от 12.04.2024) «Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза». Режим доступа: https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_207405/684cd00180c59c3878c6e686efe5f74b3e5b6e43/ Ссылка активна на 04.09.2025

² DSN Group. Режим доступа: https://dsm.ru/upload/iblock/70c/jge20mm780rph1l9p1d6ucvg95kkxdtf.pdf. Ссылка активна на 04.09.2025. DSN Group. Available at: https://dsm.ru/upload/iblock/70c/jge20mm780rph1l9p1d6ucvg95kkxdtf.pdf. Accessed: 04.09.2025

³ Государственный реестр лекарственных средств. Инструкция к препарату Ривароксия. Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru. Ссылка активна на 04.09.2025.

⁴ DSN Group. Режим доступа: https://dsm.ru/upload/iblock/70c/jge20mm780rph1l9p1d6ucvg95kkxdtf.pdf. Ссылка активна на 04.09.2025.

About the authors

Sergey K. Zyryanov

Рeoples’ Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba (RUDN University)

Email: baybulatova-ea@rudn.ru
ORCID iD: 0000-0002-6348-6867

д-р мед. наук, проф., зав. каф. общей и клинической фармакологии

 

Russian Federation, Moscow

Elena A. Baybulatova

Рeoples’ Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba (RUDN University)

Author for correspondence.
Email: baybulatova-ea@rudn.ru
ORCID iD: 0000-0003-3013-5697

Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of General and Clinical Pharmacology

Russian Federation, Moscow

Bela B. Ogurlieva

City Clinical Hospital No. 24

Email: baybulatova-ea@rudn.ru
ORCID iD: 0000-0001-7201-096X

кардиолог, врач ультразвуковой и функциональной диагностики

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files