The problem of osteoarthritis in patients with atopy

Full Text

Список сокращений

АР – аллергический ринит

АтД – атопический дерматит

БА – бронхиальная астма

ДИ – доверительный интервал

ИЛ – интерлейкин

мАТ – моноклональное антитело

ОА – остеоартрит

ОР – относительный риск

ОШ – отношение шансов

РА – ревматоидный артрит

СКВ – системная красная волчанка

ТК – тучные клетки

Ig – иммуноглобулин

IgG4-СЗ – иммуноглобулин G4-связанное заболевание

JAK-ингибитор – ингибитор янус-киназ

Остеоартрит (ОА) является гетерогенным заболеванием с разнообразием клинических фенотипов и высокой коморбидностью [1–4]. Значительный интерес представляет проблема атопии при ОА, поскольку хроническое воспаление рассматривают как один из важных механизмов развития и прогрессирования ОА [5–9], а у пациентов с атопическими заболеваниями значительно повышен риск ОА (на 36–58%) в сравнении с общей популяцией [6, 10, 11].

По данным опубликованного в 2020 г. метаанализа 42 исследований, вероятность наличия любого сопутствующего хронического заболевания у пациентов с ОА повышена в 1,2 раза, сочетания 3 заболеваний и более – в 2,5 раза [1]. Связь с атопическими заболеваниями в данном метаанализе прицельно не анализировали, а для объединенной группы бронхиальной астмы (БА) и хронической обструктивной болезни легких отношение шансов (ОШ) составило 1,35 (95% доверительный интервал – ДИ 1,10–1,66) [1].

В последующих исследованиях отмечено, что у пациентов с атопией ОА развивается раньше (средний возраст – 51 год), чаще у женщин (64%) [6], присутствует склонность к поражению суставов кистей [10] (рис. 1).

 

Рис. 1. ОА у пациенток с атопией (наблюдения авторов): a – пациентка 48 лет с атопией (поллинозом на пыльцу березы, БА легкого течения) и ОА: дефигурация дистального межфалангового сустава V пальца правой кисти; при рентгенографии кистей асимметричные дегенеративные изменения дистальных межфаланговых суставов 5 пальцев (другие причины артропатии исключены); b – пациентка 68 лет с атопией (непереносимостью ацетилсалициловой кислоты и анальгина, БА тяжелого течения), IgG4-СЗ (поражением орбиты, слезных и слюнных желез, склерозирующим холангитом) и распространенным ОА с ранним началом: выраженная дефигурация суставов кистей; при рентгенографии кистей признаки ОА.

Fig. 1. Osteoarthritis in patients with atopy (the authors’, own observations): a – a 48-year-old female patient with atopy (hay fever due to birch pollen, mild asthma) and osteoarthritis: defiguration of V finger’s distal interphalangeal joint of the right hand; X-ray of the hands reveals asymmetrical degenerative changes in the 5 fingers’ distal interphalangeal joints (other causes of arthropathy were excluded); b – a 68-year-old female patient with atopy (intolerance to acetylsalicylic acid and analgin, severe bronchial asthma), IgG4-related disease (lesions of the orbit, lacrimal and salivary glands, sclerosing cholangitis) and prevalent early-onset osteoarthritis: expressed deformity of the hands’ joints; X-rays of the hands show signs of osteoarthritis.

 

Атопические заболевания относят к расстройствам гиперчувствительности 1-го типа, которые включают БА, атопический дерматит (экзему) – АтД, аллергический ринит (АР), конъюнктивит. Ключевую роль в патогенезе атопии играют иммунные воспалительные реакции с участием T-хелперов (T-helper, Th) 2-го типа, гиперпродукцией интерлейкина (ИЛ)-4, 5, 13, повышением синтеза иммуноглобулина (Ig)E, дегрануляцией тучных клеток (ТК) и базофилов, высвобождением медиаторов немедленных аллергических реакций, активацией эозинофилов.

У пациентов с атопией наблюдают повышение риска развития различных ревматологических заболеваний, включая эозинофильный гранулематоз с полиангиитом, системную красную волчанку (СКВ), ревматоидный артрит (РА), синдром Шегрена, IgG4-связанное заболевание (IgG4-СЗ) [12]. Риск СКВ возрастает при АтД (ОШ 2,31) [13], при этом другие атопические заболевания в меньшей степени повышают риск СКВ (ОШ составляет при АР 1,52, при конъюнктивите – 1,53, при БА – 1,42) [14]. Риск РА, напротив, возрастает у пациентов с БА и АР, но не с АтД [14, 15]. При IgG4-СЗ выделяют особый фенотип, ассоциированный с аллергией (46%), характеризующийся поражением прежде всего орбиты и слезных желез, при котором выявляют олигоклональное повышение уровня специфического IgE в очагах поражения и относительное преобладание CD8+ Т-клеток в сравнении с другими фенотипами IgG4-СЗ [16, 17].

Атопия, традиционно рассматриваемая как полигенное заболевание, может быть проявлением моногенных иммунных нарушений. В настоящее время описано более 50 различных вариантов патогенных мутаций в генах, отвечающих за нарушения барьерной функции кожи (FLG, SPINK5, CDSN, DSG1, DSP, CARD14), дисрегуляцию гранулоцитов (KIT, PLCG2, ADGRE2), аномальную перестройку актинового цитоскелета (WAS, WIPF1, ARPC1B, DOCK8, NCKAP1L, CARMIL2, STK4, MSN), ослабление передачи сигналов антигенным рецептором (CARD11, CARD14, MALT1, CARMIL2, RFXANK), нарушения созревания и функционирования Т-клеток и/или ограничение репертуара Т-клеточных рецепторов (LIG4, DCLRE1C, RAG1, RAG2, ADA, IL7RA, IL2RG, ZAP70, CHD7, TBX1, 22q11.2 deletion syndrome, FOXP3, TBX21, IKZF1GOF), изменение передачи цитокиновых сигналов, включая клеточные рецепторы (IL2RALOF, IL4RAGOF, TGFBR1, TGFBR2, IL6ST, IL6R), внутриклеточные сигнальные молекулы (JAK1GOF, ERBB2IP) и факторы транскрипции (STAT1GOF, STAT3DN, STAT3GOF, STAT5BLOF, STAT5BGOF, STAT6GOF, ZNF341, FOXP3, TBX21), нарушения клеточного метаболизма (PGM3, CARD11, MALT1) [18]. Особенностями моногенной атопии являются начало в раннем возрасте и более тяжелое течение.

В свою очередь ОА также характеризуется значительным влиянием генетических факторов, а наследование ОА превышает 50% [19–21] с заметным преобладанием по материнской линии [20]. ОА рассматривают как одно из наиболее наследуемых ревматических заболеваний, например наследование при фибромиалгии оценивают в 23%, при спондилоартрите – в 63%, при коксартрозе – в 64%, при ОА коленного сустава и кисти у женщин – до 65% [19, 21]. По данным крупного шведского исследования, наследственность более выражена при ОА первого запястно-пястного сустава (относительный риск – ОР 2,60, 95% ДИ 2,45–2,76) в сравнении с коксартрозом (ОР 2,04, 95% ДИ 1,98–2,07) или гонартрозом (ОР 1,75, 95% ДИ 1,73–1,77) [22].

Показано влияние полиморфизма гена рецептора ИЛ-4 на развитие ОА тазобедренного сустава и кисти [23, 24], полиморфизма гена ИЛ-4 при гонартрозе [25], что свидетельствует в пользу возможного участия ИЛ-4 в механизмах ОА. Как отмечалось, полиморфизм гена рецептора ИЛ-4 тесно связан с атопией [18].

За последние годы проведен ряд крупных когортных исследований ОА при атопических заболеваниях. По данным недавно опубликованного исследования, включившего 880 300 человек старше 50 лет, у пациентов с атопическими заболеваниями (БА, АР, АтД) риск гонартроза был на 36% выше по сравнению с лицами без атопии (ОР 1,36, 95% ДИ 1,35–1,37), при этом риск ОА прогрессивно возрастал при наличии нескольких атопических заболеваний (ОШ составило для двух 1,44, для трех –1,51) и был особенно выражен в более молодом возрасте (в 50–59 лет) [11]. При анализе 50-летних пациентов с АтД выявлено повышение частоты ОА, причем в большей степени у женщин, чем у мужчин (ОШ 2,95, 95% ДИ 2,04–4,25; р< 0,001; ОШ 2,27, 95% ДИ 1,05–4,88; р=0,037 соответственно), при этом у женщин с АтД отмечена большая выраженность артралгий (ОШ 1,43, 95% ДИ 0,26–2,59; р=0,016) [26].

В ретроспективном когортном исследовании сравнивали частоту ОА у 117 346 пациентов с атопией (БА, АтД) и у 1 247 196 контрольных пациентов, при этом частота ОА была выше при наличии одного из атопических заболеваний (26,9 и 19,1 на 1000 человеко-лет соответственно, ОШ 1,58) и повышалась при сочетании БА и АтД (ОШ 2,15) [6]. Кроме того, риск ОА был выше у пациентов с БА по сравнению с теми, у кого имелась хроническая обструктивная болезнь легких (ОШ 1,83, 95% ДИ 1,73–1,95).

В 2025 г. опубликованы результаты проспективного когортного исследования, включавшего на исходном этапе 448 920 участников без ОА, медиана продолжительности наблюдения составила 12,5 года. На основании анализа 57 573 случаев ОА, диагностированного за время наблюдения, установлено, что БА явилась более сильным предиктором развития ОА, чем факторы риска, связанные с образом жизни (включая курение и употребление алкоголя), при этом присутствовала более выраженная связь между БА и ОА суставов кистей (ОР 1,62, 95% ДИ 1,42–1,85), чем коленного (ОР 1,21, 95% ДИ 1,16–1,25) или тазобедренного сустава (ОР 1,12, 95% ДИ 1,07–1,18) [10].

Результаты исследований Т-клеток при ОА предполагают ограниченное значение Th2, в отличие от Th1/Th17 [7]. Тем не менее накоплены свидетельства в пользу возможной общности механизмов атопии и ОА. Продемонстрирована связь уровня сывороточного IgЕ с ОА коленного сустава, при этом высокий уровень IgE (>150 кЕд/л) ассоциировался с повышением на 60% риска гонартроза [11]. В то же время другие исследователи не выявили значимой положительной связи между повышением уровня IgE и ОА [6]. Есть основания полагать, что неоднородность ОА, вариабельность его фенотипов могут способствовать противоречиям результатов исследований.

Показано, что отношение эозинофилов к лимфоцитам и абсолютное число эозинофилов периферической крови ассоциируются с риском развития ОА (ОР 3,26, 95% ДИ 1,49–7,14; ОР 1,79, 95% ДИ 1,12–2,88 соответственно), а также отмечена J-образная зависимость между этими параметрами и смертностью от всех причин у пациентов с ОА [27].

Q. Wang и соавт. (2019 г.) [5] выявили значительное повышение у пациентов с ОА по сравнению со здоровым контролем уровня активной триптазы в синовиальной жидкости и процента дегранулированных ТК в синовиальной оболочке, статистически значимое повышение в синовиальной оболочке экспрессии генов, связанных с ТК, участвующих в пролиферации и выживании KIT и IL3RA, обработке и/или стабилизации протеаз SRGN и CTSB, кодирующих триптазу TPSAB1, TPSB2 и TPSD1, а также субъединиц Fc-рецепторов FCER1A и FCER1G. На моделях мышей с дефицитом ТК, дефицитом IgE или дефицитом FcεRIα (рецептора тучных клеток и базофилов) авторы продемонстрировали ослабление развития ОА. Кроме того, показано, что фармакологическое ингибирование триптазы, подавление ТК иматинибом, истощение IgE с использованием нейтрализующего антитела или ингибирование Syk (фосфорилирование которого критически важно для передачи сигналов IgE/FcεRI) у мышей уменьшают синовит и образование остеофитов [5].

Таким образом, при ОА присутствующие в синовиальной оболочке ТК транскрипционно активны, а триптаза, продуцируемая ТК, способна индуцировать воспаление, апоптоз хондроцитов и разрушение хряща. Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о важном значении для ОА сигнальной оси IgE/FcεRI/Syk, при этом фармакологическое истощение IgE или блокада IgE-опосредованной сигнализации FcεRI с помощью ингибитора Syk снижают ремоделирование костной ткани и образование остеофитов [5].

Концепция общности механизмов атопии и ОА предполагает возможные перспективы репозиционирования фармакотерапии, применяемой при атопических заболеваниях, для предотвращения или замедления прогрессирования ОА. Так, по предварительным данным, у пациентов c ОА кистей рук лечение селективным антагонистом рецепторов цистеинил-лейкотриена (CysLT) монтелукастом способствовало улучшению клинических симптомов с уменьшением артралгий и повышением функциональной активности кисти, а также торможению рентгенологического прогрессирования [28]. Примечательно, что монтелукаст демонстрирует противовоспалительный эффект в экспериментальной модели подагрического артрита [29]. При РА монтелукаст может подавлять воспаление за счет снижения индуцированной ИЛ-1β секреции синовиоцитами ИЛ-6, 8, матриксной металлопротеиназы (matrix metalloproteinase – MMP) 3 и MMP-13 [30]. Отмечено, что прием антигистаминных препаратов способствует замедлению структурного прогрессирования ОА коленного сустава [31].

Рассматриваются возможные клинические преимущества назначения препаратов витамина D, оказывающего влияние на механизмы врожденного и адаптивного иммунитета [32, 33]. Накоплены данные о том, что низкий уровень в крови витамина D способствует повышению тяжести атопии [32] и ассоциируется с более тяжелым течением ОА коленных суставов [33].

Вместе с тем лечение дупилумабом – моноклональным антителом (мАТ), блокирующим передачу сигналов ИЛ-4 и 13, напротив, в некоторых случаях может сопровождаться развитием артрита [34]. Так, по данным систематического обзора и метаанализа у пациентов с АтД, получавших лечение дупилумабом, распространенность артралгий составила 1,74% (95% ДИ 1,12–2,68) [35].

В обзоре, посвященном эффективности и безопасности для лечения БА омализумаба – мАТ, ингибирующего связывание IgE с соответствующими рецепторами на поверхности ТК и базофилов, в 3 исследованиях отмечены артралгии с частотой 2,2–4,4% [36].

У пациентов с БА, получавших лечение мАТ ингибиторами ИЛ-5 или его рецептора (бенрализумаб, меполизумаб), также описано развитие артрита [37]. Примечательно, что в экспериментальной модели БА и артрита на животных продемонстрированы протективное влияние на течение артрита специфической субпопуляции регуляторных эозинофилов и нивелирование этого эффекта при ингибировании ИЛ-5 [38]. Интересно, что в синовиальной оболочке у пациентов с ремиссией РА обнаруживают регуляторные эозинофилы, отличные от легочной субпопуляции этих клеток, способствующие разрешению артрита [39].

За последние годы арсенал терапии АтД дополнен ингибиторами янус-киназ (JAK-ингибиторами), включая селективные Jak1-ингибиторы упадацитиниб и аброцитиниб, Jak1/2-ингибитор барицитиниб [40]. Кроме того, JAK-ингибиторы рассматривают в качестве многообещающего направления лечения БА [41]. Принимая во внимание широкое применение JAK-ингибиторов при воспалительных заболеваниях суставов, а также накопленные данные о важном значении пути JAK/STAT в развитии ОА, возможности подавления JAK-ингибиторами структурных повреждений в суставах при ОА [42], изучение препаратов этой группы у пациентов с атопией и ОА, прежде всего с ранним началом, может открыть новые перспективы.

Представленные данные подтверждают концепцию взаимосвязи ОА и атопии, а также свидетельствуют о вариабельности фенотипов ОА. У пациентов с ОА следует выявлять наличие атопических заболеваний, эффективное лечение которых, вероятно, может контролировать развитие и прогрессирование ОА. Углубленное изучение взаимосвязи механизмов атопии и ОА должно способствовать уточнению патогенеза ОА и совершенствованию фармакотерапии.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациентки подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Tatiana V. Beketova

Nasonova Research Institute of Rheumatology; Central Clinical Hospital with Polyclinic; Moscow Polytechnic University

Author for correspondence.
Email: doc@tvbek.ru
ORCID iD: 0000-0003-2641-9785

д-р мед. наук, вед. науч. сотр., зав. отд-нием ревматологии с нефрологическими койками и кабинетом терапии генно-инженерными биологическими препаратами

Russian Federation, Moscow; Moscow; Moscow

Evgeny L. Nasonov

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: doc@tvbek.ru
ORCID iD: 0000-0002-1598-8360

акад. РАН, д-р мед. наук, проф., науч. рук.

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files