Immunoglobulin G4-related retroperitoneal fibrosis: clinical, laboratory, imaging, and histopathological features in a Russian single-center cohort

Full Text

Список сокращений

АНА – антинуклеарные антитела

АССЗ – атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания

ИГХ – иммуногистохимическое

ИМВП – инфекция мочевыводящих путей

КТ – компьютерная томография

КУ – контрастное усиление

ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография

РПФ – ретроперитонеальный фиброз

СД – сахарный диабет

СД 2 – сахарный диабет 2-го типа

СОЭ – скорость оседания эритроцитов

CРБ – C-реактивный белок

ФР – факторы риска

С3/C4 – белки системы комплемента C3 и С4

CD138+ – положительные по CD138 (кластеру дифференцировки 138)

Ig – иммуноглобулин

IgG4+ – положительные по иммуноглобулину G4

IgG4-СЗ – иммуноглобулин G4-связанное заболевание

IgG4-РПФ – иммуноглобулин G4-связанный ретроперитонеальный фиброз

Введение

Иммуноглобулин (Ig)G4-связанное заболевание (IgG4-СЗ) – это системная иммуноопосредованная патология, характеризующаяся образованием воспалительно-фиброзного инфильтрата, богатого IgG4-положительными плазмоцитами, в различных тканях и органах, среди которых наиболее характерными являются поджелудочная железа (аутоиммунный панкреатит 1-го типа), слюнные и слезные железы (IgG4-сиалоаденит, IgG4-дакриоаденит, болезнь Микулича), орбиты, желчные протоки (IgG4-склерозирующий холангит), забрюшинное пространство (ретроперитонеальный фиброз – РПФ) [1]. По данным американских исследователей, распространенность IgG4-СЗ составляет 5,3 на 100 тыс. населения [2], данные о распространенности заболевания в России отсутствуют.

Диагностика IgG4-СЗ сложна и требует обязательного исключения ряда состояний, схожих по клиническим и лабораторным параметрам [3, 4]. В соответствии с существующими на данный момент критериями IgG4-СЗ устанавливается при сочетании характерных клинико-инструментальных признаков, повышения сывороточного IgG4 и типичных патоморфологических признаков, включающих плотный лимфоплазмоцитарный инфильтрат с высоким содержанием IgG4+ плазматических клеток, иногда с образованием вторичных лимфоидных фолликулов и примесью эозинофилов, «муароподобный» (storiform) фиброз и облитерирующий флебит [4–7].

IgG4-связанный РПФ (IgG4-РПФ, болезнь Ормонда) проявляется формированием периаортальной воспалительно-фиброзной массы, распространяющейся на подвздошные артерии и на соседние структуры – мочеточники и вены. Вследствие компрессии мочеточников возникает мочевой блок с последующим развитием острого почечного повреждения и гидронефротической деформации почки. Клиническая картина заболевания неспецифична (боль в пояснице/животе, конституциональные проявления, отеки). Кроме типичной периваскулярной локализации, описаны редкие варианты РПФ с преимущественным поражением других отделов забрюшинного пространства, которые требуют тщательной дифференциальной диагностики со злокачественными, инфекционными и другими заболеваниями [6].

Сывороточный IgG4 при IgG4-РПФ, по данным исследований, нередко повышается умеренно или остается в пределах референсных значений, а выполнение биопсии вследствие труднодоступной периаортальной локализации фиброзного конгломерата в реальной клинической практике часто затруднено, что значительно осложняет верификацию диагноза [8]. Учитывая частое вовлечение мочеполовой системы и риск жизнеугрожающих осложнений, помимо механического устранения мочевого блока большинству пациентов требуется системная иммуносупрессивная терапия, в первую очередь глюкокортикоидами, нередко в сочетании с анти-B-клеточными препаратами (ритуксимабом, инебилизумабом), однако оптимальная роль стероид-сберегающих режимов и длительность терапии до конца не определены.

Традиционно РПФ являлся предметом изучения урологов, а лечение оставалось преимущественно хирургическим. Однако высокая частота IgG4-связанной формы заболевания, иммуноопосредованный характер патологии, положительный ответ на иммуносупрессивную терапию обусловливают необходимость участия ревматолога в ведении таких пациентов. В настоящее время IgG4-СЗ может рассматриваться как системный васкулит сосудов различного калибра. IgG4-РПФ не является исключением: в большинстве наблюдений речь идет о хроническом периаортите, а по данным гистологического исследования нередко обнаруживается облитерирующий флебит [1].

Настоящее исследование представляет первую российскую одноцентровую когорту пациентов с IgG4-РПФ с детальной клинико-лабораторной, инструментальной и морфологической характеристикой.

Цель исследования – описать клинико-лабораторные, инструментальные и морфологические особенности IgG4-РПФ.

Материалы и методы

В ретроспективное обсервационное описательное исследование включены 36 пациентов, проходивших обследование и лечение на базе ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой» с 2014 по 2025 г. Критерием включения в исследование являлось соответствие диагнозу IgG4-СЗ по критериям Umehara 2011 г. (пересмотр от 2020 г.) [5], а именно:

1. Диффузный или локализованный отек, образование или узелки, характерные для IgG4-СЗ (за исключением лимфоузлов).
2. Уровень IgG4 в сыворотке крови >135 мг/дл.
3. Позитивность по двум из следующих трех гистологических критериев:

1) плотный лимфоплазмоцитарный инфильтрат с фиброзом;

2) соотношение IgG4+/IgG+ плазматических клеток >40% или >10 IgG4+ в поле зрения;

3) типичный «муароподобный» фиброз и облитерирующий флебит.

При сочетании всех трех критериев диагноз считался достоверным (definite), I+III – предполагаемым (probable), I+II – вероятным (possible). Пациенты с редкими локализациями РПФ (без вовлечения аорты и подвздошных артерий) включены в исследование при наличии гистологических критериев. Пациенты с воспалительной аневризмой брюшной аорты и перианевризматическим фиброзом также включены в исследование (не являются формами РПФ, а наряду с РПФ входят в спектр хронического периаортита) при наличии критериев II и/или III. В исследование не включены пациенты с высокой вероятностью других причин РПФ в отсутствие гистологической верификации. Инструментальная диагностика проводилась посредством компьютерной томографии с контрастным усилением (КТ с КУ), магнитно-резонансной томографии или позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ-КТ) с фтордезоксиглюкозой. Медикаментозная терапия заболевания в основном включала применение низких (до 15 мг/сут в преднизолоновом эквиваленте) или средних доз (от 15 до 30 мг/сут) пероральных глюкокортикоидов преимущественно в сочетании с ритуксимабом (по 1000 мг 0–14-й дни, далее – 500–1000 мг 1 раз в 6 мес) и/или циклофосфамидом (6 курсов по 600–1000 мг, далее – 200 мг/нед).

Количественные данные при любом виде распределения представлены в формате: медиана (процентиль 25; процентиль 75). Для проверки распределения на соответствие нормальному использован тест Шапиро–Уилка. Для статистического анализа и графического отображения материала использованы Microsoft Excel Версия 16.100.1, GraphPad Prism Version 10.1.1.

Результаты

Общая характеристика

Большую часть пациентов составляли мужчины, примерное соотношение мужчин к женщинам составило 4:1, медиана возраста дебюта – 52 года. Время от появления первых симптомов до постановки диагноза (если установить затруднительно – до точки начала терапии) – 8 мес. У 10 (28%) пациентов помимо забрюшинного пространства являлись пораженными другие характерные для IgG4-СЗ органы: поджелудочная железа (n=2 – аутоиммунный панкреатит, 1 – с развитием обструкции холедоха), легкие (n=4 – узелки или очаги «матового стекла» без морфологической верификации), почки (n=2 – гиподенсные очаги или тубулоинтерстициальный нефрит), пазухи (n=2 – синусит, полипоз), поднижнечелюстная слюнная железа (n=1), часто встречалась лимфаденопатия (n=7). Изолированное поражение забрюшинного пространства наблюдалось у 26 (72%) пациентов. Достоверный диагноз IgG4-СЗ выявлен у 8 (22,22%) пациентов, предполагаемый – у 7 (19,44%), вероятный – у 21 (58,33%). В структуре сопутствующей патологии обращают внимание атеросклеротические заболевания сердца и сосудов – АССЗ (n=7) и язвенно-воспалительные поражения желудка и пищевода (n=4); реже встречались сахарный диабет (СД) 2-го типа – СД 2 (n=3), мочекаменная болезнь (n=2), бронхиальная астма (n=1). У 1 пациента наблюдалось сочетание IgG4-РПФ с аутоиммунным тиреоидитом и псориазом. Длительный стаж курения отмечали 54% пациентов (13 из 24 пациентов с данными об анамнезе курения), значимые факторы риска (ФР) АССЗ (гиперхолестеринемия или метаболический синдром) в отсутствие сердечно-сосудистой патологии отмечали 4 пациента. Общая характеристика пациентов приведена в табл. 1.

 

Таблица 1. Общая характеристика пациентов с IgG4-РПФ

Table 1. General characteristics of IgG4-RPF patients

Признак	Значение
Пол, мужчины : женщины	29:7
Возраст дебюта, лет	52 (45,5; 60,5)
Время до диагноза, мес	8 (3,75; 12)
Другие локализации IgG4-СЗ, абс. (%)	10/36 (28)
Курение, абс. (%)	13/24 (54)
АССЗ, СД или ФР, абс. (%)	11/36 (31)

 

Клинико-лабораторная характеристика

Наиболее частой жалобой пациентов в дебюте заболевания являлась боль, преимущественно локализованная в поясничной области или нижних отделах живота. Как правило, боль носила тянущий характер, сопровождалась кратковременным эффектом от приема нестероидных противовоспалительных препаратов и в ряде случаев иррадиировала в паховую область.

У 9 (25%) пациентов заболевание дебютировало острым нарушением функции почек, проявлявшимся резким повышением уровня креатинина и развитием олигоанурии; в 1 случае отмечалась бессимптомная азотемия. Хроническая болезнь почек стадии С3а по классификации KDIGO и выше (или наличие гидронефротической деформации – сморщенной почки) впоследствии диагностирована у 12 (33%) больных, при этом у 5 из них острое почечное повреждение ранее не отмечалось. К признакам почечной дисфункции можно также отнести впервые возникшую артериальную гипертензию, зарегистрированную у 6 пациентов.

По данным методов визуализации, гидронефроз выявлен у 25 (69%) пациентов: у 16 – двусторонний, у 9 – односторонний. Мочевой блок, требовавший срочного вмешательства (установка мочеточниковых стентов, нефростомия, уретеролиз), отмечался у 19 больных; впоследствии у 16 (44% всех пациентов) из них развилась симптоматическая инфекция мочевыводящих путей – ИМВП (в соответствии с критериями Европейского общества урологов [9]).

Реже наблюдались симптомы, обусловленные компрессией соседних структур псевдоопухолевым образованием. У 3 мужчин диагностировано гидроцеле, еще 1 пациент предъявлял жалобы на отсутствие эякуляции. Тромбоз крупных вен (почечной и подвздошной) зарегистрирован в 2 случаях. У 1 пациента отмечались боли и судороги в нижних конечностях при физической нагрузке, однако достоверной связи с артериальной компрессией не установлено.

Конституциональные проявления наблюдались у 22% пациентов и включали субфебрилитет, немотивированную потерю массы тела, слабость и повышенную утомляемость. Анемия также являлась частой находкой, выявленной у 22% больных с IgG4-РПФ. Частота клинических проявлений в дебюте заболевания представлена в виде гистограммы (рис. 1).

 

Рис. 1. Проявления IgG4-РПФ в дебюте.

Fig. 1. Symptoms of IgG4-RPF at the onset.

 

Среди лабораторных параметров измерялись сывороточный IgG4 (n=34), IgE (n=13), скорость оседания эритроцитов – СОЭ (n=28), С-реактивный белок – СРБ (n=30), C3 (n=19), С4 (n=19), γ-глобулины (n=24), антинуклеарные антитела – АНА (n=20). Лабораторная характеристика представлена в табл. 2.

 

Таблица 2. Лабораторная характеристика пациентов с IgG4-РПФ на момент обследования

Table 2. Laboratory characteristics of IgG4-RPF patients

Параметр	Значение
IgG4>1,35, абс. (%)	28/34 (82)
IgG4>1,35, абс. (%; у морфологически верифицированных IgG4-положительных пациентов)	8/12 (67)
IgG4, г/л*	2,6 (1,89; 3,85)
IgE>100 МЕ/мл, абс. (%)	4/13 (31)
IgE, МЕ/мл*	121; 145; 332; 647**
СОЭ>20 мм/ч, абс. (%)	14/28 (50)
CОЭ, мм/ч*	53,85 (36; 86,25)
СРБ>5 мг/л, абс. (%)	17/30 (57)
СРБ, мг/л*	20,9 (14,8; 32)
С3< 0,9 г/л, абс. (%)	0/19 (0)
C4< 0,1 г/л, абс. (%)	0/19 (0)
γ-Глобулины >19,8%, абс. (%)	5/24 (21)
АНА (Hep2), абс. (%)
≥1/160	11/20 (55)
≥1/320	5/20 (25)
≥1/640	4/20 (20)

*Подсчет медианы осуществлен в группе с повышенным значением показателя, **ввиду небольшого объема данных (n=4) указаны все значения.

 

Данные методов визуализации

По данным инструментальных исследований у всех пациентов выявлено забрюшинное образование мягкотканной плотности без признаков инфильтративного роста. У 21 (58%) пациента образование муфтообразно антеролатерально охватывало инфраренальный сегмент нерасширенной аорты (рис. 2, а) часто с переходом на подвздошные сосуды и в область пресакральной клетчатки ниже бифуркации, значительно реже описывалось изолированное поражение подвздошных артерий. Отмечались и менее типичные локализации РПФ: пресакральная (рис. 2, c), околопочечная, периуретерит, периаортит более высоких сегментов брюшной аорты. У 6 (17%) пациентов отмечались атипичные локализации без периаортального поражения. Кроме того, описаны воспалительная аневризма брюшной аорты и перианевризматический фиброз (рис. 2, d). Частота различных локализаций представлена в табл. 3. У 9 пациентов проводилась ПЭТ/КТ с фтордезоксиглюкозой, медиана SUV_max до начала терапии составила 6 (3,62; 8,15).

 

Рис. 2. КТ-картина различных локализаций IgG4-РПФ. На аксиальном снимке на уровне L_III визуализируется образование (стрелки) мягкотканной плотности, муфтообразно антеролатерально охватывающее нерасширенную аорту и не распространяющееся за пределы поясничных мышц (a, КТ с КУ, артериальная фаза), на фронтальном снимке того же пациента – гидронефротически деформированная левая почка (стрелки) и компенсаторно гипертрофированная правая (b, КТ с КУ). На нативном аксиальном КТ-снимке на уровне крестца справа отмечается пресакральное образование (стрелка) мягкотканной плотности (c, КТ натив). На уровне L_V визуализируется аневризматическое расширение брюшной аорты с кальцинированной стенкой и пристеночными тромботическими наложениями, частично облитерирующими просвет. Периаортально отмечается инфильтрат (стрелка) мягкотканной плотности (d, КТ с КУ, артериальная фаза).

Fig. 2. CT imaging patterns of different localizations of IgG4-RPF. On the axial CT image at the L_III level, a soft-tissue-density lesion (arrows) is visualized, forming a sleeve-like anterolateral encasement around the non-dilated aorta and not extending beyond the psoas muscles (a, contrast-enhanced CT, arterial phase). On the coronal image of the same patient, the left kidney is hydronephrotically deformed (arrows), while the right kidney shows compensatory hypertrophy (b, contrast-enhanced CT). On the non-contrast axial CT image at the sacral level, a presacral soft-tissue-density mass (arrow) is noted on the right side (c, non-contrast CT). At the L_V level, an aneurysmal dilatation of the abdominal aorta with a calcified wall and mural thrombotic deposits partially obliterating the lumen is visualized. A periaortic soft-tissue-density infiltrate (arrow) is also observed (d, contrast-enhanced CT, arterial phase).

 

Рис. 3. IgG4-СЗ (болезнь Ормонда). В фиброзно-жировой ткани определяются облитерация кровеносных сосудов венозного типа (стрелка), скопления зрелых плазматических клеток, участки «муароподобного» фиброза (*) (a – окраска гематоксилином и эозином, ×100), фолликул с нешироким герминативным центром (*), зрелые плазматические клетки (b – окраска гематоксилином и эозином, ×200); рыхлые скопления зрелых плазматических клеток, рассеяны эозинофильные гранулоциты (стрелки) (c – окраска гематоксилином и эозином, ×400). При реакции с антителами к IgG4 определяется большое количество позитивных плазматических клеток. IgG4/CD138>40% (d – иммуноферментный метод, ×200). При реакции с антителами к CD138 определяется большое количество позитивных плазматических клеток. IgG4/CD138>40% (e – иммуноферментный метод, ×200).

Fig. 3. IgG4-related disease (Ormond’s disease). In the fibro-adipose tissue obliteration of venous-type blood vessels (arrow), clusters of mature plasma cells, and areas of storiform fibrosis (*) are observed (a – hematoxylin and eosin staining, ×100), a follicle with a narrow germinal center (*) and mature plasma cells are noted (b – hematoxylin and eosin staining, ×200); loose aggregates of mature plasma cells and sparse eosinophilic granulocytes (arrows) are present (c – hematoxylin and eosin staining, ×400). Immunostaining with anti-IgG4 antibodies reveals numerous IgG4-positive plasma cells, with an IgG4/CD138 ratio >40% (d – immunostaining, ×200). Staining with anti-CD138 antibodies demonstrates abundant positive plasma cells; IgG4/CD138 ratio >40% (e – immunostaining, ×200).

 

Таблица 3. Локализации РПФ

Table 3. Localizations of RPF

Локализация (КТ с КУ, МРТ, ПЭТ)	Частота, абс. (%)
Типичные
Инфраренальный периаортит	21 (58)
Изолированный периартериит подвздошных артерий	2 (6)
Атипичные
Околопочечная (лоханка, нижний полюс почки)	3 (8)
Околомочеточниковая	2 (6)
Пресакральная	2 (6)
Периаортит с поражением супраренального отдела аорты	1 (3)
Другие формы хронического периаортита
Перианевризматический фиброз	3 (8)
Воспалительная аневризма брюшной аорты	3 (8)

 

Частота выявления гидронефроза (рис. 2, b), как упомянуто ранее, равнялась 69%.

Патоморфологическая характеристика

Биопсия забрюшинного образования выполнена у 23 пациентов, иммуногистохимическое (ИГХ) исследование проведено у 17 из них. Лимфоплазмоцитарный инфильтрат выявлялся во всех 23 случаях, у 5 (22%) описывалось формирование лимфоидных фолликулов. Формирование фиброза отмечалось у 20 больных, облитерирующий флебит выявлен у 6 пациентов, как и небольшая эозинофильная инфильтрация. При ИГХ-исследовании соотношение IgG4+ к CD138+ плазмоцитам составило более 40% у 12/17 (71%) больных. В ряде случаев отмечалась примесь гистиоцитов. Распределение признаков отражено в табл. 4.

 

Таблица 4. Патоморфологическая характеристика пациентов c IgG4-РПФ (n=23)

Table 4. Pathomorphological characteristics of IgG4-RPF patients (n=23)

Характеристика	Частота, абс. (%)
Лимфоплазмоцитарный инфильтрат (рис. 3)	23 (100)
В том числе лимфоидные фолликулы (рис. 3, b)	5 (22)
Фиброз (рис. 3, «муароподобный» – рис. 3, a)	20 (87)
Облитерирующий флебит (см. рис. 3, a)	6 (26)
Эозинофильная инфильтрация (рис. 3, c)	6 (26)
ИГХ-исследование (n=17)
IgG4+/CD138+ >40% (рис. 3, d, e)	12 (71)
Единичные гистиоциты/ксантомные клетки/ксантогранулемы	3 (18)

 

Обсуждение

В структуре IgG4-СЗ РПФ является одной из наиболее частых локализаций и встречается примерно у 20–30% общего числа больных. В крупнейшем зарубежном многоцентровом исследованиях число пациентов с IgG4-РПФ составило 114, что подчеркивает редкость патологии [10].

В представленном исследовании набраны 36 пациентов с диагнозом IgG4-РПФ. Чаще заболеванию подвержены мужчины (4:1) с медианой возраста 52 года, что соответствует данным литературы. Медиана времени от дебюта заболевания до постановки диагноза составила 8 (3,75; 12) мес. В зарубежных когортах время до диагноза варьирует от 2 до 26 мес [11–14]. Причинами поздней диагностики РПФ могут являться неспецифическая клиническая картина, редкость патологии, низкая осведомленность специалистов о заболевании.

Патогенез РПФ может быть связан с атеросклерозом аорты, что может обусловливать ассоциацию с другими АССЗ или ФР их развития [15, 16]. Так, в исследованиях Р. Scheel и соавт. [11], Е. van Bommel и соавт. [12], K. Wang и соавт. [13] АССЗ и СД 2 наблюдались с частотой 16–40%. В нашем исследовании частота АССЗ и/или ФР (включая СД 2 и дислипидемии) составила 31%, что, однако, не позволяет сделать определенных выводов об их взаимосвязи с IgG4-РПФ, учитывая небольшой объем выборки и неподходящий дизайн исследования. Следует также учитывать достаточно высокую распространенность АССЗ среди мужчин 52 лет в популяции [17]. Среди прочих ФР обращает на себя внимание вполне типичное для данной патологии наличие анамнеза курения у большинства больных [18]. По данным литературы отмечаются профессиональные ФР, такие как, например, асбестоз или контакт с углеводородами, однако, к сожалению, данные профессионального анамнеза наших больных оказались недоступны [18, 19].

Среди других часто описываемых при IgG4-РПФ патологий выделяются аллергические заболевания [14]. На эту ассоциацию указывают тканевая эозинофильная инфильтрация и эозинофилия на гемограмме, а также повышение уровня сывороточного IgE, нередко отмечаемые при IgG4-СЗ [7]. В нашем исследовании эозинофилия периферической крови отсутствовала, а уровень IgE (измеренный у 11 пациентов) оказался повышен у 4 больных. В структуре коморбидной аллергической патологии лишь у 1 пациента выявлена бронхиальная астма.

В настоящей работе изолированное поражение забрюшинного пространства наблюдалось более чем в 70% случаев. Среди поражений других органов наиболее часто встречались лимфаденопатия и поражение легких по типу «матового стекла» или узелков. Аналогичное распределение вовлечения других органов при IgG4-РПФ описано и в ряде ранее опубликованных работ [10, 13, 14]. Вместе с тем данные о частоте поражения других органов являются противоречивыми [13, 14]. Расхождения, вероятно, могут быть связаны с отсутствием унифицированных критериев оценки органного вовлечения, а также с ревматологическим профилем нашего центра, где, например, пациенты с аутоиммунным панкреатитом практически не встречаются. Кроме того, не следует забывать и о возможных популяционных различиях.

Наиболее характерным клиническим проявлением IgG4-РПФ в дебюте заболевания являлся болевой синдром, преимущественно локализованный в поясничной области. Помимо этого отмечалась высокая частота обструкции мочевыводящих путей, нередко сопровождавшейся острым нарушением функции почек с последующим формированием гидронефротически измененной сморщенной почки. Впервые выявленная артериальная гипертензия у части пациентов, вероятно, имела нефрогенное происхождение; однако с учетом выраженного коморбидного фона и ретроспективного характера исследования установить ее истинную частоту затруднительно. Конституциональные проявления, анемия, а также симптомы компрессии крупных артерий и вен наблюдались значительно реже. Полученные результаты в целом соответствуют данным других описанных когорт, однако обращает на себя внимание более высокая частота анемии и гипокомплементемии в зарубежных выборках [13, 14]. В то же время в наших данных отсутствовали упоминания об отеках нижних конечностей. Причиной подобных различий может быть малый объем выборки, вероятная недооценка или переоценка ретроспективных данных, популяционные особенности когорты. Среди основных лабораторных проявлений примерно у 1/2 пациентов отмечается повышение СОЭ и СРБ в среднем до 54 и 21 соответственно, что согласуется с данными зарубежных когорт [11–14]. Повышение АНА также сопоставимо с данными литературы [≥1/320 (Hep2) у 25% больных] и может указывать на аутоиммунный характер поражения [14, 20]. Повышенный уровень сывороточного IgG4 наблюдался у 67% больных, а медиана составила 2,6 г/л; аналогичные результаты наблюдаются в зарубежных исследованиях [10, 21].

Традиционно РПФ описывают как периаортальное образование [6], однако органоспецифические критерии для IgG4-РПФ/ССЗ (I. Mizushima и соавт.) приравнивают поражения лоханки, мочеточников, пресакральной и паравертебральной клетчатки к периаортиту, признавая их редкими, но возможными проявлениями [22]. В нашем исследовании атипичное расположение (в отсутствие инфраренального периаортита) забрюшинного образования составило 17%, аналогичная частота в зарубежных исследованиях ниже – около 5% [12, 22].

Перианевризматический фиброз и воспалительная аневризма аорты, выявлявшиеся у 16% пациентов, в современной номенклатуре относятся к единому спектру хронического периаортита. Эти состояния наряду с «классическим» РПФ, при котором инфильтрат муфтообразно охватывает нерасширенный инфраренальный сегмент аорты, рассматриваются совместно ввиду сходных клинико-инструментальных, патоморфологических характеристик и подходов к терапии [23].

Морфологическая верификация играет одну из ключевых ролей в диагностике IgG4-РПФ. Однако выполнение биопсии забрюшинного периаортального образования ассоциировано с рядом трудностей. Лапаротомный доступ позволяет получить больший объем материала, при этом ассоциирован с повышенной частотой послеоперационных осложнений. Лапароскопические методы биопсии менее точны и в некоторых случаях не позволяют получить достаточный для патоморфолога объем материала [22]. Кроме того, инфильтрат при РПФ не является однородным, что также затрудняет его оценку. Значительная доля вероятных (possible) диагнозов как в нашем, так и в зарубежных исследованиях подчеркивает сложность морфологической верификации. К сожалению, ретроспективный характер исследования не позволил установить особенности фиброза у наших пациентов, однако, по данным литературы, характерный для IgG4-СЗ «муароподобный паттерн» фиброза не является абсолютно чувствительным признаком (60–80% в зависимости от объема биопсийного материала) [14, 22]. Следует отдельно отметить, что у 5 пациентов в нашем исследовании (29% от всех ИГХ-исследований) соотношение IgG4+/CD138+ оказалось меньше 40%, но повышенный уровень IgG4 сыворотки и типичное расположение образования позволили классифицировать диагноз как вероятное IgG4-СЗ. Аналогичные расхождения (9–16%) описаны в зарубежных когортах [14, 22]. Частота лимфоплазмоцитарного инфильтрата (100%), облитерирующего флебита (26%) и эозинофильной инфильтрации (26%) в нашей когорте сопоставима с данными литературы [14, 22].

ИМВП – частое осложнение при вмешательствах на почках и мочеточниках (у 16 из 19 больных в нашем исследовании) – практически не описывается в зарубежных когортах IgG4-РПФ, что затрудняет восприятие полной клинической картины заболевания. Персистирующая ИМВП часто ограничивает применение иммуносупрессивной терапии и, по нашему мнению, должна упоминаться при характеристике когорт. Кроме того, ИМВП может вносить вклад в повышение острофазовых показателей, хотя точная степень этого влияния остается неизвестной. Следует учитывать влияние ИМВП на диагностику IgG4-РПФ: пациенты с ИМВП нередко отмечают повышение температуры тела вплоть до фебрильных значений, что является критерием исключения по критериям Американской коллегии ревматологов /Европейской лиги против ревматизма 2019 г. [4].

На основании настоящего исследования можно сформировать «портрет» больного с IgG4-РПФ. Наиболее часто это мужчина 45–60 лет, отмечающий постоянную тянущую боль в нижней части спины (реже – живота) с возможной иррадиацией в паховую область и положительным эффектом от приема нестероидных противовоспалительных препаратов. Лабораторно у пациентов могут выявляться повышение креатинина, а также умеренное повышение острофазовых показателей, IgG4 (нередко при нормальном уровне общего IgG) и IgE. При инструментальном обследовании в инфраренальном отделе аорты обычно обнаруживается периаортальное образование с переходом на подвздошные артерии и вовлечением мочеточников. Нередко возникает мочевой блок, что может послужить поводом для стентирования мочеточников или выведения нефростом, в связи с чем пациенты впоследствии страдают персистирующей катетер-ассоциированной мочевой инфекцией.

Таким образом, патогномоничные признаки РПФ отсутствуют: клинико-лабораторная картина неспецифична, периаортальная локализация при визуализации является характерной, но не единственно возможной, а биопсия, если и выполнена, нередко недостаточно информативна. Существующие критерии несколько упрощают диагностику заболевания: японские критерии Н. Umehara и соавт. просты и удобны в использовании, их целесообразно комбинировать с органоспецифическими [4], а критерии Американской коллегии ревматологов/Европейской лиги против ревматизма 2019 г. дополняют критериями исключения, однако в большинстве случаев для установки диагноза требуют проведение морфологической верификации, что в условиях реальной клинической практики едва ли выполнимо, хотя и настоятельно рекомендуется [3]. В итоге ни одна диагностическая система не лишена ограничений, что подчеркивает необходимость комплексного мультидисциплинарного подхода врачей-ревматологов, патоморфологов, урологов и сосудистых хирургов к верификации диагноза и выбору тактики ведения.

Ограничения и перспективы

Данное исследование является первым подробным описанием российской когорты пациентов c IgG4-РПФ, дополняет зарубежные публикации и расширяет существующие данные по IgG4-СЗ в России, но имеет ряд ограничений, которые необходимо учитывать при интерпретации результатов.

Ретроспективный характер работы ограничивает качество данных полнотой и точностью медицинской документации, исследование является одноцентровым и включает относительно небольшое число пациентов. Кроме того, у значительной части пациентов не проведена морфологическая верификация диагноза, что, по нашему мнению, является если не необходимым, то крайне желательным диагностическим методом. В отсутствие результатов биопсии, например, происходит смещение выборки в пользу случаев с повышенным IgG4 сыворотки, что может ограничивать репрезентативность полученных данных.

В дальнейшем необходимыми представляются расширение когорты, длительное наблюдение за пациентами и унификация результатов гистологии и визуализации. Планируется анализ исходов терапии, а также выявление предикторов различных вариантов течения заболевания и ответа на терапию.

Заключение

В работе представлена подробная характеристика когорты пациентов с IgG4-РПФ, описаны и проиллюстрированы ключевые клинико-лабораторные, инструментальные и патоморфологические данные. По сравнению с зарубежными данными в российской когорте отмечается повышенная частота атипичных (не периаортальных) локализаций, а также высокая распространенность ИМВП, что необходимо учитывать при выборе терапевтической тактики.

Источник финансирования. Статья подготовлена в рамках научно-исследовательской работы ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой», государственное задание №125020501434-1.

Funding source. The article was conducted as part of the scientific research work of the Nasonova Research Institute of Rheumatology. State registration No. 125020501434-1.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Aleksei S. Veretennikov

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Author for correspondence.
Email: averetennikov03@gmail.com
ORCID iD: 0009-0003-7621-5833

аспирант

Russian Federation, Moscow

Anna V. Torgashina

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: averetennikov03@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8099-2107

канд. мед. наук, зав. лаб. редких ревматических заболеваний и болезни Шегрена

Russian Federation, Moscow

Bogdan D. Chaltsev

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: averetennikov03@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4188-3578

канд. мед. наук, науч. сотр. лаб. редких ревматических заболеваний и болезни Шегрена

Russian Federation, Moscow

Alla M. Kovrigina

National Medical Research Center for Hematology; Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: averetennikov03@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1082-8659

д-р биол. наук, зав. патологоанатомическим отд-нием, проф. Института клинической морфологии и цифровой патологии

Russian Federation, Moscow; Moscow

Julia I. Khvan

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: averetennikov03@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2314-1466

мл. науч. сотр. лаб. редких ревматических заболеваний и болезни Шегрена

Russian Federation, Moscow

Danil A. Dibrov

Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: averetennikov03@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3183-0464

мл. науч. сотр. лаб. редких ревматических заболеваний и болезни Шегрена

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files