Clinical and diagnostic significance of extracellular volume in different periods of left ventricular myocardial infarction. A review

Full Text

Введение

Инфаркт миокарда (ИМ) остается важнейшей причиной смертности и инвалидизации во всем мире. Ключевым звеном в прогнозе пациентов, перенесших ИМ, является патологическое постинфарктное ремоделирование сердца – комплекс структурных и функциональных изменений левого желудочка (ЛЖ), приводящих к дилатации полостей, снижению контрактильности миокарда и хронической сердечной недостаточности (СН) [1, 2]. Центральным компонентом ремоделирования остается миокардиальный фиброз [3], «золотым стандартом» неинвазивной оценки которого является магнитно-резонансная томография (МРТ) с контрастированием. Последние годы ознаменовались переменами в количественной оценке структуры миокарда, связанными с широким внедрением в практику и протоколы клинических исследований измерения экстрацеллюлярного объема (Extracellular Volume – ECV) [4–6].

Являясь интегральным количественным биомаркером, ECV отражает долю внеклеточного матрикса в общем объеме миокарда и служит универсальным инструментом оценки необратимого замещения фиброзной тканью и обратимого увеличения интерстициальной жидкости [6, 7]. При ИМ его фундаментальное клиническое значение заключается в том, что динамика глобальных и сегментарных значений показателя существенно различается в остром и позднем (спустя 1 мес и более) периоде ИМ. Это отражает последовательную смену патофизиологических и патоморфологических процессов: от острого повреждения и воспаления к хроническому фиброзному ремоделированию [8, 9].

Для понимания клинического значения ECV на всех этапах течения ИМ необходимо освещение патофизиологического обоснования, прогностической ценности, методических аспектов его измерения, а также перспектив интеграции в клинические алгоритмы ведения пациентов.

Патофизиологическая основа и динамика ECV при ИМ

Гистологический субстрат ECV состоит из внеклеточного матрикса миокарда, включающего коллаген, неколлагеновые гликопротеины, протеогликаны, а также ферменты и цитокины, участвующие в дифференцировке, пролиферации и метаболизме кардиомиоцитов [5, 10].

В остром периоде ИМ ECV служит интегральным биомаркером повреждения, отражая сложный каскад патологических процессов: отек миокарда как одно из самых ранних проявлений ишемического повреждения [3, 11]; реперфузионное повреждение, повышающее проницаемость капилляров [12]; некроз кардиомиоцитов с потерей целостности мембран [13, 14]; интенсивный воспалительный ответ с последующей миграцией нейтрофилов и моноцитов [15], а также выделение матриксных металлопротеиназ, разрушающих коллагеновую сеть [3, 15, 16].

Начальные процессы фиброза в острой фазе ИМ запускают фибробласты под действием трансформирующего фактора роста β, ангиотензина II и провоспалительных цитокинов [17, 18]. Активированные миофибробласты начинают синтезировать коллаген I и III типа, протеогликаны и другие компоненты внеклеточного матрикса, напрямую увеличивая объем интерстиция и показатель ECV уже в 1-ю неделю после ИМ [3, 18]. Таким образом, в острой фазе ИМ повышенный ECV отражает сумму отечного, некротического, воспалительного и раннего фиброзного компонентов повреждения [3, 11].

В поздние сроки по мере разрешения отека и затухания острого воспаления повышенный ECV отражает формирование зрелого коллагенового рубца в зоне инфаркта и, что не менее важно, развитие диффузного интерстициального фиброза в удаленном миокарде [4, 19]. Именно этот хронический прогрессирующий фиброз становится одной из детерминант долгосрочного прогноза ИМ [11], являясь ключевым морфологическим субстратом нарушения систоло-диастолической функции [1, 19] и аритмогенеза [1, 3]. Повышенный ECV является надежным неинвазивным маркером именно фиброза миокарда, демонстрируя более высокие значения у пациентов с различной сердечной патологией [5].

Клиническое значение ECV в остром периоде ИМ

ECV служит высокоточным количественным маркером для определения зоны риска и окончательного размера инфаркта [20, 21]. Он превосходит традиционное отсроченное контрастирование гадолинием в предсказании окончательного размера фиброзных изменений [22]. В то же время по альтернативной точке зрения отсроченное контрастирование гадолинием превосходит T1-картирование в прогнозировании ремоделирования ЛЖ в течение полугода после ИМ [23]. Также ECV позволяет определять области риска инфаркта (периинфарктная зона) и объем поражения с большей точностью, чем T2-взвешенные изображения [24], и его значения коррелируют с массой некроза и окончательным размером рубца [22].

Прогнозирование функционального восстановления и ремоделирования основывается на способности ECV дифференцировать жизнеспособный и нежизнеспособный миокард, что делает его независимым предиктором нормализации сократительной функции [5, 25]. Установлено, что в острой фазе ИМ сегменты с ECV в диапазоне 33–46% соответствовали зоне отека («оглушенный» и «гибернирующий» миокард), а сегменты с ECV>46% – зоне необратимого некроза [26]. Показано, что сегменты миокарда с низким ECV имеют высокий потенциал функционального восстановления через 3–6 мес, тогда как высокий ECV указывает на фиброзное замещение [22, 26]. Повышенные значения глобального ECV (средний объем во всем миокарде ЛЖ) и регионального ECV (в отдельных сегментах), измеренные в острой фазе, являются мощным предиктором неблагоприятного ремоделирования ЛЖ в последующие месяцы [4, 27].

Также показано, что ECV в зоне инфаркта >46% является предиктором основных неблагоприятных кардиальных событий с коэффициентом риска 4,04 (p=0,02), превосходя по прогностической способности фракции выброса (ФВ) ЛЖ и уровень тропонина [22]. В другом исследовании с неблагоприятными кардиальными событиями оказались независимо связаны глобальный EVC (относительный риск – ОР 1,07; р=0,023), EVC в области инфаркта (ОР 1,03; р=0,024) и непораженного отдаленного миокарда (ОР 1,07; р=0,039), что подчеркивает важность оценки всего миокарда [28].

Клиническое значение ECV в постинфарктном периоде

Количественная оценка диффузного интерстициального фиброза в отдаленном неповрежденном миокарде с помощью ECV имеет несомненную прогностическую ценность. Исследования последних лет убедительно доказали, что именно этот, часто клинически немой компонент фиброза является независимым предиктором неблагоприятных исходов [19, 28]. Очень слабая связь между размером инфаркта и отдаленным фиброзом свидетельствует о независимом характере этого фактора риска [29]. Кроме того, с помощью ECV возможны верификация коморбидных заболеваний миокарда и исключение неишемических причин при дифференциальной диагностике ИМ [30]. Крупное проспективное многоцентровое исследование показало, что повышенный уровень ECV в интактном миокарде является сильным предиктором общей смертности и госпитализаций по поводу СН, а его прогностическая ценность превосходит даже традиционные факторы риска и ФВ ЛЖ [31].

Кроме того, ECV предоставляет уникальную информацию об электрофизиологическом ремоделировании сердца в отдаленном постинфарктном периоде. Продемонстрировано, что повышенный ECV в удаленном миокарде ассоциирован с высоким риском желудочковых аритмий и внезапной сердечной смерти [31]. В другом исследовании интегральный ECV оказался независимым предиктором впервые возникшей фибрилляции предсердий у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST [32].

Оценка эффективности реваскуляризации и новых методов лечения возможна с помощью измерения ECV при компьютерной томографии (КТ-ECV), что открывает новые возможности для отдаленного анализа эффективности реперфузионной терапии. Показано, что при посегментном анализе более низкие значения ECV до реваскуляризации коррелировали с лучшим восстановлением миокарда через 6 мес после реваскуляризации как на сегментарном, так и на глобальном уровне [33]. Это актуально, так как определение жизнеспособности миокарда отражает потенциал его восстановления и может служить маркером успешности реперфузии [25]. Благодаря своей способности к точной количественной оценке динамики фиброза ECV начинает активно использоваться в качестве суррогатной конечной точки в клинических исследованиях новых кардиопротективных и антифибротических препаратов (ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа, ингибиторов рецептора трансформирующего фактора роста β и др.) [34, 35] и для оценки антиремоделирующей терапии [36]. В качестве новой области применения отмечается использование КТ-ECV для мониторинга кардиотоксичности противоопухолевой терапии [37].

Использование ECV как универсального маркера подтверждается исследованиями, демонстрирующими, что его атипичная динамика или распределение на фоне ИМ может указывать на сопутствующее неишемическое поражение, например амилоидоз или миокардит, что меняет тактику ведения пациента [5, 31, 38].

Методики измерения ECV: сравнительный анализ МРТ и КТ

Эндокардиальная биопсия – «золотой стандарт» выявления повреждения миокарда, но ее применение крайне ограничено из-за инвазивности и риска осложнений [39]. Поэтому количественную оценку внеклеточного матрикса обычно проводят с помощью измерения ECV, который напрямую коррелирует со степенью гистологически подтвержденного фиброза [20].

МРТ остается референсным методом для оценки ECV [6], основанным на T1-картировании до и после введения контраста с поправкой на гематокрит по формуле:

ECV = (1 - Hematocrit) × (ΔR1_myocardium/ΔR1_blood),

где ΔR1 – изменение релаксации (1/T1) до и после введения контраста [21].

Давно установлена сильная корреляция между гистологией и ECV при МРТ: r=0,78 (p< 0,001) [20]. Преимуществом МРТ является высокое контрастное разрешение для мягких тканей, отсутствие ионизирующего излучения, возможность мультипараметрической оценки. Комбинация T2-картирования и ECV позволяет дифференцировать острый инфаркт (повышение T2 и ECV) и хронический фиброз (повышение только ECV) [30]. Возможности Т1-картирования и ECV ценны для выявления раннего и специфического поражения миокарда при сопутствующих системных и эндокринных заболеваниях [40].

КТ-ECV стала доступной альтернативой МРТ [5, 28], особенно при наличии противопоказаний к МРТ [41] или при выполнении КТ-коронарографии по другим показаниям [5, 7]. Метод основан на том же принципе: измерении изменения ослабления показателей единиц Хаунсфилда (HU) до и после введения йодсодержащих контрастных веществ по формуле [7]:

ECV = (1 - Hematocrit) × (ΔHU_myocardium/ ΔHU_blood).

Использование КТ-ECV потенциально привлекательно, так как требует меньше времени и затрат при аналогичной надежности. Систематический обзор продемонстрировал высокую корреляцию КТ-ECV с МРТ-измерениями и гистологическими данными (r=0,82) [42]. Метод легко интегрируется в КТ-коронароангиографию без значительного увеличения времени или лучевой нагрузки [43].

Современные технические усовершенствования ECV включают технологию двухэнергетической КТ, позволяющую рассчитать ECV без нативного сканирования, снижая лучевую нагрузку [44]. Не выявлено значительной разницы в суммарных средних различиях между одно- и двухэнергетической КТ для количественной оценки ECV [7, 45]. Технология КТ с подсчетом фотонов знаменует собой значительный прорыв, позволяя проводить количественную оценку ECV при исключительно низкой лучевой нагрузке – около 1,2 мЗв [46, 47] против 2,2–6,8 мЗв – для традиционной КТ [48].

Ограничения метода и пути их преодоления

Основное ограничение ECV – его неспецифичность. Повышенные значения показателя могут быть обусловлены отеком, фиброзом, воспалением, амилоидной инфильтрацией или их комбинацией [21], что требует сопоставления с клиникой и другими методами визуализации. Стандартный подход не позволяет дифференцировать активные/неактивные или воспалительные/невоспалительные фенотипы фиброза, поэтому выделение «горячего» и «холодного» фенотипов открывает пути для таргетной терапии. Однако на сегодняшний день не существует стандартизированных клинических алгоритмов для прямой диагностики этих фенотипов in vivo [49].

Необходима унификация протоколов измерения для МРТ и КТ. Временной интервал для первичного сканирования рекомендуется ограничить 7–10 днями после ИМ [5, 21, 22, 26]. Значительная вариабельность протоколов подтверждается широким разбросом значений ECV у здоровых (21,6–35,1%) [42]. Актуальной задачей остается унификация протоколов для утверждения надежных диагностических и прогностических пороговых значений [5]. На точность влияют сопутствующие факторы колебания гематокрита [21], артефакты от кальция и металлических имплантов при КТ.

Перспективным направлением для преодоления ограничений является использование алгоритмов машинного обучения и искусственного интеллекта для автоматического анализа ECV, что может повысить скорость и объективность. Однако внедрению препятствуют фундаментальные проблемы, такие как необходимость в больших размеченных наборах данных (data hunger) и недостаточная прозрачность моделей («черный ящик») [50].

Практическое применение и будущие направления исследований

Прогностическая роль методов визуализации, в частности МРТ, в определении исходов после ИМ с подъемом сегмента ST подтверждена в ряде работ [51]. Стратификация риска и планирование терапии на этапе госпитализации являются наиболее перспективными трендами использования ECV. МРТ или КТ с расчетом ECV в остром периоде ИМ могут способствовать выявлению групп пациентов очень высокого риска, например с глобальным ECV>46% [4, 22]. Такие данные объективно обосновывают необходимость активного диспансерного наблюдения и многокомпонентной медикаментозной терапии [34].

Мониторинг эффективности лечения и динамики ремоделирования возможен с помощью ECV, который обладает уникальным потенциалом в качестве инструмента объективного контроля. Плановое повторное измерение ECV через 6−12 мес после индексного события позволяет количественно оценить эффективность назначенной терапии, в частности ее антифибротический эффект [36]. Снижение или стабилизация глобального ECV, особенно в отдаленном миокарде, может свидетельствовать об успешном торможении патологического ремоделирования, а прогрессирующий рост ECV служит сигналом неэффективности избранной тактики лечения.

Для интеграции в клинические рекомендации требуются разработка и валидация универсальных, воспроизводимых пороговых значений ECV, специфичных для метода визуализации и времени после ИМ, указывающих на высокий риск развития осложнений [4, 31].

Количественная оценка диффузного фиброза (высокий глобальный ECV) может стать дополнительным критерием при принятии решения об имплантации кардиовертера-дефибриллятора для первичной профилактики внезапной сердечной смерти, дополняя традиционные показания, основанные на ФВ ЛЖ [31, 32]. Кроме того, картирование зон повышенного ECV может помочь в планировании процедур катетерной аблации у пациентов с постинфарктными желудочковыми тахикардиями.

Роль ECV в клинических исследованиях при изучении медикаментозной терапии уже утвердилась, так как методика активно используется в качестве ценной суррогатной конечной точки в клинических исследованиях, ускоряя разработку антифибротических и антиремоделирующих препаратов [35].

Заключение

Таким образом, ECV является комплексным высокоинформативным показателем, клиническое значение которого исключительно велико на всех этапах течения ИМ. В острой фазе ECV выступает как интегральный маркер острого повреждения, суммируя вклад отека, некроза и воспаления. Он является мощным предиктором функционального восстановления, неблагоприятного ремоделирования ЛЖ и ранних сердечно-сосудистых событий, вероятно, превосходя по прогностической ценности традиционные параметры. В постинфарктном периоде ECV трансформируется в ключевой индикатор фиброзного ремоделирования, независимо прогнозируя развитие СН, жизнеугрожающих аритмий и смертности. Особое значение имеет его способность количественно оценивать исключительно важный с клинической точки зрения диффузный интерстициальный фиброз в отдаленном миокарде. Несмотря на ограничения (неспецифичность, необходимость стандартизации), современные технологии визуализации делают оценку ECV более доступной и точной. МРТ остается референсным методом, в то время как КТ с новыми протоколами (двухэнергетическая, КТ с подсчетом фотонов) предлагает высоконадежную, быструю и менее затратную альтернативу.

Внедрение ECV в клинические алгоритмы требует преодоления барьеров стандартизации, определения универсальных пороговых значений и адаптации рабочих процессов, однако оно открывает прямой путь к персонализированной медицине. Включение ECV в стандарты ведения пациентов позволит оптимизировать выбор и интенсивность терапии на основе индивидуального риска, объективно контролировать ее эффективность в динамике и, как следствие, улучшать долгосрочные клинические исходы после перенесенного ИМ.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Список сокращений

ИМ – инфаркт миокарда

КТ – компьютерная томография

КТ-ECV – измерение экстрацеллюлярного объема при компьютерной томографии

ЛЖ – левый желудочек

МРТ – магнитно-резонансная томография

ОР – относительный риск

СН – сердечная недостаточность

ФВ – фракция выброса

ECV (Extracellular Volume) – экстрацеллюлярный объем

About the authors

Valentin E. Oleynikov

Penza State University

Author for correspondence.
Email: v.oleynikof@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7463-9259

д-р мед. наук, проф., зав. каф. терапии

Russian Federation, Penza

Alexandr V. Vdovkin

Burdenko Penza Regional Clinical Hospital

Email: v.oleynikof@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0142-381X

врач-рентгенолог отд-ния лучевой диагностики

Russian Federation, Penza

Natalia A. Donetskaya

Burdenko Penza Regional Clinical Hospital

Email: v.oleynikof@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6423-6889

канд. мед. наук, зав. отд-нием лучевой диагностики, врач-рентгенолог

Russian Federation, Penza

Ludmila I. Salyamova

Penza State University

Email: v.oleynikof@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7130-0316

канд. мед. наук, доц. каф. терапии

Russian Federation, Penza

Angelina A. Chernova

Penza State University

Email: v.oleynikof@gmail.com
ORCID iD: 0009-0002-7957-8034

аспирант каф. терапии

Russian Federation, Penza

References

Supplementary files