Dynamics of lipid metabolism parameters following the change of targeted therapy for hypercholesterolemia after acute coronary syndrome

Full Text

Список сокращений

ГЛТ – гиполипидемическая терапия

ЛО – липидный обмен

ОКС – острый коронарный синдром

ХС ЛНП – холестерин липопротеидов низкой плотности

PCSK9 – пропротеинконвертаза субтилизина/кексина типа 9

Введение

Острый коронарный синдром (ОКС) сопряжен с риском отдаленных сердечно-сосудистых осложнений. Их предиктором считают неэффективность гиполипидемической терапии (ГЛТ), что требует ее оптимизации при нецелевом холестерине липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) [1–3].

Особые перспективы в плане ГЛТ открываются благодаря таргетным препаратам, влияющим на пропротеинконвертазу субтилизина/кексина типа 9 (PCSK9) [2]. Есть две группы таких препаратов, нацеленных на один субстрат, но разных по механизму действия: моноклональные антитела к PCSK9 (алирокумаб, эволокумаб) и работающий по технологии малых интерферирующих РНК инклисиран. Оба варианта PCSK9-таргетной терапии эффективны, но имеют свои особенности.

Алирокумаб и эволокумаб являются прямыми блокаторами PCSK9 в крови, что обеспечивает быструю рециркуляцию рецепторов ХС ЛНП в гепатоцитах со снижением ХС ЛНП уже в первые сутки [4, 5]. Их применяют 1 раз в 2 или 4 нед. Минимальный ХС ЛНП на фоне алирокумаба фиксируется на 15-й день после инъекции [6]. Инклисиран, напротив, постепенно накапливается в гепатоцитах, где взаимодействует с матричной РНК PCSK9 с дальнейшим снижением PCSK9 в кровотоке и обновлением рецепторов ХС ЛНП. Развитие и угасание эффекта инклисирана происходят постепенно. Инклисиран применяют 1 раз в 6 мес после двух нагрузочных доз в течение 3 мес. Минимальный уровень ХС ЛНП в крови фиксируется к 60-му дню при однократном и к 150-му дню при двукратном введении препарата [7].

Помимо скорости PCSK9-таргетные средства различны по выраженности эффекта. Согласно метаанализу лидирующие позиции по снижению ХС ЛНП при комбинированной ГЛТ занимал алирокумаб (-64,8%) при меньшей эффективности инклисирана (-52,1%) [8]. Сходные результаты получены S. Khattak и соавт. (2025 г.) [9], наблюдавшими наибольшее снижение ХС ЛНП на фоне алирокумаба и эволокумаба: -62 и -58% за год. Далее следовали инклисиран (-47%) и бемпедоевая кислота (-36%).

Важной чертой моноклональных антител к PCSK9 является их позитивное влияние на сердечно-сосудистые исходы. Исследование ODYSSEY OUTCOMES с участием 18 924 переживших ОКС больных показало, что алирокумаб снижает риск сердечно-сосудистых событий на 15% (p < 0,001) [10, 11]. Данные о влиянии инклисирана на сердечно-сосудистые исходы неоднозначны [12].

Возможны ситуации, когда необходим переход с одного PCSK9-таргетного препарата на другой. Описаны результаты смены ингибитора PCSK9 на инклисиран, что в исследовании ORION-3 вело к умеренному росту ХС ЛНП [13]. В клинической практике после перехода с ингибиторов PCSK9 на инклисиран отмечали повышение ХС ЛНП на 38 и 59% через 3 и 9 мес соответственно [14]. Согласно другим данным при таком переходе за 1 мес ХС ЛНП недостоверно вырос на 3,8% [15].

В то же время мало исследованы потенциальная польза и риск смены инклисирана на алирокумаб, хотя такие ситуации и описаны в контексте клинических случаев [16].

Смена инклисирана на алирокумаб может быть нужна больным на комбинированной ГЛТ с инклисираном, не достигшим целевого ХС ЛНП. Такой переход возможен и у лиц с целевым ХС ЛНП, например при развитии повторного ОКС, что может вести к росту сердечно-сосудистого риска до экстремального и к более строгим целям ГЛТ. Благодаря большему гиполипидемическому эффекту [9, 13, 16] алирокумаб в таких случаях выглядит более предпочтительным.

В практической работе может возникнуть потребность смены PCSK9-таргетных препаратов по логистическим причинам, при проблемах с получением лекарственного средства по стандартным каналам [16]. В этой связи актуальны исследования, которые помогли бы оценить потенциальную пользу и риски замены инклисирана на алирокумаб.

Цель исследования – оценить динамику липидного обмена (ЛО) при смене инклисирана на алирокумаб в рамках ГЛТ после ОКС.

Материалы и методы

Проведено проспективное исследование с участием 26 пациентов липидного центра кардиологического диспансера ГБУЗ НО «ГКБ №5» г. Нижнего Новгорода.

Больные соответствовали ряду критериев:

1. в анамнезе имелся ОКС с выраженной гиперхолестеринемией (ХС ЛНП ≥ 4,0 ммоль/л во время госпитализации), что стало причиной обращения в липидный центр после выписки;
2. в течение 6 мес после выписки в рамках комбинированной ГЛТ был назначен инклисиран, который на момент включения в исследование вводили как минимум 2 раза;
3. ожидался переход с инклисирана на алирокумаб по логистическим причинам;
4. дано согласие на участие в исследовании.

Дизайн работы предполагал 8 визитов с оценкой ХС ЛНП и опросом: за 3 и 1 мес до окончания терапии инклисираном, в день первой инъекции алирокумаба и через 1, 2, 3, 4 и 5 мес от его старта. Детальное исследование липидного профиля проводили в день старта и на 5-м месяце применения алирокумаба. Опрос включал информацию о нежелательных явлениях, изменениях ГЛТ и сердечно-сосудистых осложнениях. Из 26 пациентов 21 (80,8%) получал алирокумаб ежемесячно, остальные – 1 раз в 2 нед. На момент включения в исследование все получали высокие дозы аторвастатина (80 мг/сут), а эзетимиб в дозе 10 мг применяли 24 (92,3%) пациента.

Исследование одобрено локальным этическим комитетом ГБУЗ НО «ГКБ №5» (протокол №6 от 29.11.2022).

Средний возраст больных составил 59,5 ± 8,33 года, индекс массы тела – 29,6 ± 5,17 кг/м², доля мужчин – 16 (61,5%). Диагноз инфаркта миокарда поставлен 12 (46,2%) больным, нестабильной стенокардии – 14 (53,8%). В стационаре всем проводили селективную коронарографию, 25 (96,2%) больным – стентирование коронарных артерий. Из сопутствующих заболеваний имелись артериальная гипертензия – у 26 (100,0%), сахарный диабет 2-го типа – у 3 (11,5%), атеросклеротические заболевания периферических артерий – у 6 (23,1%), хронические болезни легких – у 5 (15,4%), почек – у 10 (38,5%).

Кроме ГЛТ все больные получали ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, β-блокаторы и ацетилсалициловую кислоту. Антагонисты кальция принимали 9 (34,6%), блокаторы минералкортикоидных рецепторов – 13 (50,0%), ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера второго типа – 2 (7,6%), диуретики – 5 (19,2%) больных.

При статистическом анализе применяли пакет программ Statistica 8.0. Для сравнения количественных данных во множественных зависимых выборках применяли критерий Фридмена. Парное сравнение количественных данных в связанных выборках проводили с помощью теста Вилкоксона с поправкой Бонферрони. Качественные данные в двух зависимых выборках сравнивали посредством критерия χ² МакНемара с поправкой Йейтса. При описании количественных данных при нормальном распределении использовали среднее и квадратическое отклонение (М ± S), при отличном от нормального – медиану и интерквартильные интервалы (Me [Q1; Q3]). Различия считали статистически значимыми при р ≤ 0,05.

Результаты

Данные о динамике ХС ЛНП в разные периоды приведены в табл. 1. При их интерпретации следует учесть, что ХС ЛНП на визитах 1–3 измеряли на фоне воздействия инклисирана. Первое введение алирокумаба на визите 3 проводили уже после забора крови для оценки липидного профиля. На визитах 4–8 действующим компонентом PCSK9-таргетной терапии был алирокумаб.

 

Таблица 1. Динамика ХС ЛНП при применении инклисирана с переходом на алирокумаб

Table 1. LDL-C dynamics by the switch from inclisiran to alirocumab

Время измерения ХС ЛНП	ХС ЛНП, ммоль/л**
Визит 1: 3 мес до отмены инклисирана	1,34 [0, 55; 1, 41]
Визит 2: 1 мес до отмены инклисирана	1,44 [0, 53; 2, 00]
Визит 3: 0 мес до старта алирокумаба	1,67 [1, 08; 1, 96]
Визит 4: 1 мес терапии алирокумабом	1,10 [0, 61; 1, 55]
Визит 5: 2 мес терапии алирокумабом	0,95 [0, 69; 1, 40]
Визит 6: 3 мес терапии алирокумабом	1,01 [0, 86; 1, 55]
Визит 7: 4 мес терапии алирокумабом	0,88 [0, 71; 1, 53]
Визит 8: 5 мес терапии алирокумабом	0,87 [0, 70; 1, 22]
Р дин*	0,002

*Применен критерий Фридмена для множественных сравнений в связанных выборках; **Me [Q1; Q3]).

 

Медианы ХС ЛНП в период действия инклисирана (на визитах 1–3) были несколько выше, чем на этапе лечения алирокумабом (на визитах 4–8), что согласуется с данными о более мощном липидснижающем действии последнего [8, 9]. За время наблюдения (к визиту 8) отмечено снижение ХС ЛНП относительно старта исследования (визита 1) на 35,1%. При сопоставлении достигнутого к концу исследования ХС ЛНП со значениями на момент смены PCSK9-таргетного препарата (визит 3 vs визит 8) снижение достигало 47,9%. Ограничением исследования была невозможность оценки максимальной глубины липидснижающего эффекта алирокумаба, т.к. по этическим соображениям период «отмывки» после терапии инклисираном не был предусмотрен. При этом динамика ХС ЛНП в ходе исследования была статистически значимой (р = 0,002).

Наглядно тренд изменений ХС ЛНП при переходе от инклисирана к алирокумабу показан на рис. 1.

 

Рис. 1. Динамика ХС ЛНП до, во время и после перехода от инклисирана к алирокумабу у переживших ОКС пациентов.

Примечание. р_1–2 = 0,96, р_2–3 = 0,68, р_3–4 = 0,001, р_4–5 = 0,83, р_5–6 = 0,98, р_6–7 = 0,93, р_7–8 = 0,30 по методу Вилкоксона с поправкой Бонферрони; И. – инклисиран, А. – алирокумаб.

Fig. 1. Dynamics of LDL-C before, during and after the switch from inclisiran to alirocumab in patients survived ACS.

 

Обращало внимание увеличение ХС ЛНП от визита к визиту на заключительном этапе лечения инклисираном, что может объясняться постепенным угасанием его активности по мере выведения из организма. При этом изменения уровней ХС ЛНП между последовательными визитами не были статистически значимыми.

Первое введение алирокумаба на визите 3 ассоциировалось с наибольшим снижением ХС ЛНП в течение 1 мес – на 34,1% (р_3–4 = 0,001). Параллельно уменьшилась доля лиц, не достигших целевого ХС ЛНП, – 15 (57,7%) vs 7 (26,9%); р = 0,009.

Оценка ХС ЛНП на следующих визитах подтвердила его удержание на достигнутом низком уровне при продолжении терапии алирокумабом.

Помимо ХС ЛНП в день старта и на 5-м месяце применения алирокумаба оценивали другие параметры ЛО. Уровень общего ХС составил 3,2 ± 0,77 ммоль/л vs 2,9 ± 0,54 ммоль/л (р = 0,001), ХС липопротеидов высокой плотности – 1,2 ± 0,17 ммоль/л vs 1,25 ± 0,18 ммоль/л (р = 0,16), триглицеридов – 1,35 ± 0,62 ммоль/л vs 1,1 ± 0,43 ммоль/л (р = 0,21). Можно констатировать уменьшение гиперхолестеринемии. Изменения других показателей ЛО были недостоверны, хотя и благоприятно направлены.

В ходе исследования не зафиксировано нежелательных явлений и неблагоприятных исходов в виде смерти или госпитализаций по любым и сердечно-сосудистым причинам, что подтверждает безопасность PCSK9-таргетной терапии.

Обсуждение

Наши данные показали потенциал алирокумаба в плане дополнительного снижения ХС ЛНП при его старте после терапии инклисираном.

Фактор «иPCSK9-наивности» (отсутствие предшествующей терапии ингибиторами PCSK9) важен при выборе таргетной терапии. В литературе показано, что инклисиран обеспечил меньшее снижение ХС ЛНП у лиц, ранее получавших моноклональные антитела к PCSK9, по сравнению с иPCSK9-наивными больными (23,6% vs 41,1% через 3 мес) [17]. На конгрессе Европейского общества кардиологов 2025 г. представлен ретроспективный анализ данных 2 357 пациентов, показавший снижение ХС ЛНП на 38,7% при применении инклисирана. Однако у лиц, которые ранее получали моноклональные антитела к PCSK9, снижение ХС ЛНП на терапии инклисираном в те же сроки было меньшим, составив -21,7% [18].

В то же время в нашем исследовании при обратной смене терапии с инклисирана на моноклональные антитела схожего феномена не наблюдали.

Наибольшее снижение ХС ЛНП мы отметили после первого введения алирокумаба, что соответствует данным о его быстром эффекте [4–6] и должно учитываться в практике, особенно при угрожающих ишемических событиях.

Корректный выбор PCSK9-таргетной терапии важен в контексте оптимизации диспансерного наблюдения за пережившими ОКС больными, что является актуальной проблемой кардиологической практики [1, 19, 20].

Заключение

Смена инклисирана на алирокумаб в рамках комбинированной ГЛТ после ОКС способствовала дополнительному снижению ХС ЛНП, что позволило большему числу больных достичь целевого ХС ЛНП. В литературе описано снижение гиполипидемического эффекта при переходе с моноклональных антител к PCSK9 на инклисиран, однако в нашем исследовании при обратном переключении подобного феномена не наблюдали.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ГБУЗ НО «ГКБ №5» (протокол №6 от 29.11.2022). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской декларации.

Compliance with the principles of ethics. The study protocol was approved by the local ethics committee of City Clinical Hospital No. 5 (Minutes No. 6 dated 29.11.2022). Approval and protocol procedure was obtained according to the principles of the Declaration of Helsinki.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Aleksei A. Nekrasov

Privolzhsky Research Medical University; City Clinical Hospital No. 5, Nizhniy Novgorod

Email: tatnecrasova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3325-4405

д-р мед. наук, доц., зав. каф. факультетской терапии; консультант областного кардиологического диспансера и липидного центра

Russian Federation, Nizhniy Novgorod; Nizhniy Novgorod

Elena S. Timoshchenko

City Clinical Hospital No. 5, Nizhniy Novgorod

Email: tatnecrasova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2132-6467

канд. мед. наук, врач-кардиолог, зав. областным кардиологическим диспансером

Russian Federation, Nizhniy Novgorod

Svetlana G. Erofeeva

City Clinical Hospital No. 5, Nizhniy Novgorod

Email: tatnecrasova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1611-1621

канд. мед. наук, врач-кардиолог областного кардиологического диспансера

Russian Federation, Nizhniy Novgorod

Elena S. Kuzyakina

Privolzhsky Research Medical University

Email: tatnecrasova@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0003-1700-6767

ассистент каф. факультетской терапии

Russian Federation, Nizhniy Novgorod

Tatiana A. Nekrasova

Privolzhsky Research Medical University

Author for correspondence.
Email: tatnecrasova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3184-8931

д-р мед. наук, доц., проф. каф. эндокринологии и внутренних болезней

Russian Federation, Nizhniy Novgorod

References

Supplementary files