Non-respiratory lung function (problem status)

Full Text

Список сокращений

АК – арахидоновая кислота

АП – альвеолярный протеиноз

БА – бронхиальная астма

ГКС – глюкокортикостероиды

КВВ – конденсат выдыхаемого воздуха

НС – нитрозативный стресс

НФЛ – нереспираторная функция легких

ОС – окислительный стресс

ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких

ЦОГ – циклооксигеназа

ЕРО – Европейское респираторное общество

Ig – иммуноглобулин

NO – оксид азота

sIgA – секреторный иммуноглобулин А

8-ИП – 8-изопростан

Введение

Научное направление по изучению нереспираторной функции легких (НФЛ) исторически сформировалось значительно позже исследований вентиляционной, газообменной и гемодинамической функций. Можно выделить три этапа изучения НФЛ. Гиппократ и его последователи обращали внимание на запах выдыхаемого больным человеком воздуха и считали прогностически неблагоприятным признаком появление foetor ex ore (гнилостного запаха). Он появлялся у больных с плохой гигиеной полости рта и при гнойно-деструктивных заболеваниях органов дыхания (гангрене легкого, абсцессе легкого и др.); запах аммиака отмечен при уремии; ощущение сладковатого запаха ацетона наполняло воздух помещения, в котором находился больной с декомпенсированным сахарным диабетом. Так прошел эмпирический этап изучения НФЛ, а первые научные исследования по химическому составу выдыхаемого воздуха произведены A. Lavoisier в начале 1780 г. [1]. Однако как научное направление оно сформировано после работы B. Marshall (1973 г.) [2]. Данному этапу респираторной медицины предшествовала пионерская работа группы L. Pauling и соавт. (1971 г.) [3], которая применила хроматографический метод и установила, что в выдыхаемом воздухе можно определить более 300 летучих органических соединений; в настоящее время их число превышает 3 тыс. [1]. В последние два десятилетия стремительно развивались научные исследования НФЛ, о чем свидетельствует число публикаций, которое выросло до 140 тыс.

Анализ исследований НФЛ, который проведен с помощью искусственного интеллекта, позволил установить наиболее активные области в изучении НФЛ. К ним относятся в первую очередь методология и стандартизация сбора конденсата выдыхаемого воздуха (КВВ), а также анализ его газового состава. Область активного изучения НФЛ связана с исследованиями его метаболической функции. Особое внимание уделено значению дыхательной системы в обмене липидов, учитывая уникальную способность альвеолоцитов 2-го типа синтезировать сурфактант, а также макрофагальной системы легких в его утилизации и ресинтезе. Следует подчеркнуть особую роль эндотелиоцитов капиллярного ложа легких в регуляции системы ренин-ангиотензин, о чем речь пойдет ниже, что оказалось особенно актуальным в свете пандемии, вызванной вирусом SARS-CoV-2. Легочная ткань как эндокринный орган играет важную роль в регуляции гомеостаза. Большое внимание на протяжении всего периода изучения НФЛ уделяется участию легких в иммунологических реакциях, что нашло отражение в клинических проявлениях иммунопатологических процессов. Наконец, хотелось бы подчеркнуть роль легочной ткани в регуляции водно-электролитного обмена. Физиология респираторной системы – это ключ к пониманию разнообразных форм участия легких в гомеостазе, и в частности в обмене электролитов и воды, что имеет ключевое значение в диагностической трактовке параметров КВВ (рис. 1).

 

Рис. 1. Процесс образования конденсата выдыхаемого воздуха.

Fig. 1. The process of formation of exhaled breath condensate.

 

Диагностическая роль КВВ

В нормальных физиологических условиях, когда дыхательный объем не превышает 500 мл, в условиях комнатной температуры человек выдыхает за сутки около 0,5 л воды, из которых на «мертвое пространство» приходится 150 мл. Таким образом, легочная ткань после почек играет важную роль в регуляции водно-электролитного обмена у человека. Волна воздуха, проходя через дыхательные пути, где она подвергается турбулентности, начинает содержать капельки влаги, т.е. идет процесс образования КВВ [4, 5]. На химический состав КВВ и его количество оказывают влияние такие факторы, как внешняя температура воздуха, пол, возраст, характер приема пищи, табакокурение, профессиональная деятельность человека и его физическая активность. Необходимо учитывать также вид табакокурения, использование электронных сигарет, вейпинг, употребление опиоидных субстанций; особое внимание следует уделить фоновому заболеванию человека. Патологические процессы легких, сердца, печени, почек, нейродегенеративные заболевания и многие другие оказывают существенное влияние на качественные изменения в составе как газовой фазы, так и летучих органических субстанций, входящих в состав КВВ. Стало очевидным: чтобы обеспечить эффективную трансляцию новых научных данных по исследованию НФЛ в клиническую практику, необходимо стандартизировать методы сбора и анализа как газового состава выдыхаемого воздуха, так и конденсата в определении летучих органических соединений.

Европейское респираторное общество (ЕРО) и его экспертная группа под руководством I. Horvath выпустили технические методические рекомендации по исследованию биологических маркеров при легочных заболеваниях в выдыхаемом воздухе (2017 г.), включая и методические подходы по исследованию конденсата. В этом всеобъемлющем документе [6] описаны стандарты исследования оксида азота (NO); сбор и хранение конденсата; температурный режим и его влияния на субстанции, которые подвергаются химическому исследованию; влияние качества материала, используемого для изготовления канистры для сбора конденсата, на получаемые результаты. Особое внимание в этом документе обращено на протокол исследования рН. Для того чтобы получить истинные показатели рН конденсата, необходимо провести предварительную его дегазификацию, что достигается с помощью аргона. Инертный газ устраняет влияние диоксида углерода на параметры рН. Необходимо подчеркнуть высокую специфичность и чувствительность определения рН как диагностического и прогностического теста. В российских лабораториях не проводится дегазификации аргоном экссудата плеврального выпота, асцитической жидкости, поэтому идет потеря диагностического значения показателя рН в решении таких клинически значимых вопросов, как характеристика воспалительного процесса, онкологическая природа выпота, оценка эффективности проводимых лечебных мероприятий. Группа экспертов ЕРО утвердила некоторые нормативные показатели биологических маркеров, и при целом ряде заболеваний показана их диагностическая ценность. Прогресс в области аналитической химии позволил определять как в воздушной среде, так и в конденсате химические элементы в большом разведении, т.е. они присутствуют в биологическом материале в очень низких концентрациях, поэтому единицей их измерения являются ppb, ppm. Такими методами явились: высокоэффективная жидкостная хроматография с тандемной масс-спектрометрией, магнитно-резонансная спектроскопия, тандемная масс-спектрометрия, мультиплексная амплификация легированных зондов, хемилюминесценция, биологические сенсоры.

Химический состав выдыхаемого воздуха у человека (ниже приводятся физиологические показатели): азот составляет 78,04%, кислород – 16%, диоксид углерода– 4–5%, на долю молекулярного водорода приходится 5%, инертные газы – менее 1%. С позиций диагностической роли биологических маркеров большое внимание при патологии легочной ткани уделяется исследованиям неорганических соединений: установлена концентрация NO – от 10 до 50 ppb, динитрогена (веселящего газа) – 1–20 ppb, аммиака – 0,5–2 ppm, монооксида углерода – 0–6 ppm, сероводорода – 0–1,3 ppm. Летучие органические соединения: ацетон – 0,3–1 ppm, этанол, изопрен – 105 ppb, этан – 0–10 ppb, метан – 2–10 ppm, пентан – 10 ppb.

Метаболическая функция легких

Легочная ткань играет особую роль в метаболизме NO (рис. 2).

 

Рис. 2. Схема метаболизма NO.

Fig. 2. Scheme of nitric oxide metabolism.

 

В организме человека самая высокая концентрация NO установлена в гайморовых пазухах, в которых она превышает 30 000 ppb, в то время как в альвеолярной порции воздуха NO содержится в пределах 2–5 ppb. Высокая метаболическая активность NO в эпителии слизистой гайморовой пазухи и носа обусловлена ее иммунобиологической защитной функцией: каждый респираторный цикл, когда в дыхательные пути поступает новая порция воздуха, он должен быть увлажнен, его температура должна соответствовать физиологической норме, поллютанты должны быть элиминированы, осуществлен активный фагоцитоз бактерий, грибов и вирусов. Таким образом, верхний отдел дыхательных путей играет важную роль в формировании гомеостаза человеческого организма.

Согласно техническим стандартам ЕРО в оценке метаболизма NO рекомендуется определять фракцию верхнего отдела дыхательных путей, среднего отдела и альвеолярную. Подобный методический подход позволяет рассматривать NO как диагностический маркер таких заболеваний, как аллергический ринит, пансинусит, поражение ЛОР-органов при муковисцидозе, бронхиальной астме (БА), грибковых заболеваний дыхательных путей. Клинический опыт указывает, что при первичной цилиарной дискинезии и эссенциальной форме легочной гипертензии отмечено резкое снижение NO в выдыхаемом воздухе или даже его полное отсутствие. Существует несколько методов, модифицирующих хемилюминесценцию, которая лежит в основе определения NO. В настоящее время обсуждается вопрос о разработке микросенсорной технологии с использованием лазера [6]. С метаболизмом NO тесно связано формирование окислительного (ОС) и нитрозативного (НС) стресса. Гипотеза об участии респираторной системы в регуляции ОС основана на ее газобменной функции; в альвеолокапиллярной мембране происходит диссоциация кислорода из воздуха внешней среды в эритроциты, т.е. происходит процесс образования оксигемоглобина. Ни один орган человеческого организма не имеет контакт с таким повышенным содержанием кислорода, как респираторная система, но это означает и способность легких регулировать процесс функциональной активности системы «оксидант – антиоксидант». На рис. 3 представлены схемы ОС (с участием кислорода и его активных форм) и НС (с участием NO и его метаболитов, включая пероксинитрит).

 

Рис. 3. Схема ОС и НС.

Fig. 3. Scheme of oxidative and nitrosative stress.

 

Активные формы кислорода образуются под внешним воздействием таких триггеров, как табачный дым, поллютанты, инфекционные заболевания и другие, а также вследствие естественных процессов метаболизма. Маркерами этого процесса являются перекись водорода и образование гидроксильного радикала. Повышение концентрации перекиси водорода отражает конверсию аниона супероксида при участии супероксиддисмутазы, что и служит диагностическим критерием ОС. В клинической практике стали применять исследования перекиси водорода в КВВ при таких заболеваниях, как рак легкого, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), бронхит при табакокурении и др. [7].

В отечественной литературе мало внимания уделяется анализу НС. NO относится к числу высоко реактивных молекул, его кинетическая жизнь не превышает нескольких секунд. В это короткое мгновение он трансформируется в диоксид азота, и, наконец, окончательным продуктом трансформации NO является пероксинитрит. Диоксид азота и пероксинитрит приводят к деструкции биологических мембран не только патогенов, но и клеток человеческого организма. Молекулярный водород регулирует как ОС, так и НС (см. рис. 3). При ОС он вступает в химическое взаимодействие с гидроксильным радикалом, таким образом образуется Н₂О, т.е. вода. Молекулярный водород реализует свое антиоксидантное свойство в условиях ОС. Что касается НС, то молекулярный водород удлиняет кинетическую жизнь NO. В клинической практике он определяется в дыхательном тесте; в норме Н₂ не превышает 5%, однако как превышение концентрации водорода, так и ее снижение свидетельствуют о патологических изменениях в организме человека. Чаще всего это происходит при нарушении микробиоты толстой кишки – места, где происходит эндогенный синтез водорода.

ОС и НС затрагивают метаболизм арахидоновой кислоты (АК). Метаболиты АК рассматриваются в качестве маркеров ОС. АК высвобождается из фосфолипидов под действием фосфолипазы А2 и метаболизируется циклооксигеназами (ЦОГ), липоксигеназами и цитохромом Р450. ЦОГ метаболизируют АК до простагландинов, простациклина и тромбоксанов. Лейкотриены являются конечными метаболитами АК в метаболическом пути, опосредованном 5-липоксигеназой (5-ЛОГ). Эпоксигеназы метаболизируют АК до эпоксиэйкозатриеновой кислоты, а гидролазы – до гидроксиэйкозатриеновых кислот. 8-Изопростан (8-ИП) может образовываться in vivo в результате свободнорадикального перекисного окисления АК.

8-ИП имеет диагностическое значение, так как повышение его концентрации в выдыхаемом воздухе свидетельствует о развитии ОС с вовлечением в этот процесс метаболитов АК. На рис. 4 представлена схема метаболизма фосфолипидов и метаболический путь образования 8-ИП из АК под действием активных форм кислорода. Таким образом 8-ИП может рассматриваться в качестве биологического маркера ОС [8].

 

Рис. 4. Метаболизм АК.

Примечание. АФК активные – формы кислорода, ГЛ – гидролазы, 5-ГПЭТК – 5-гидроперокситетраеновая кислота, ЭГ – эпоксигеназы, ГЭТК – гидроксиэйкозатриеновые кислоты, ЛТ – лейкотриены, ТХ – тромбоксаны, ПГ – простагландины, ПГ I2 – простациклин, ЭЭТ – эпоксиэйкозатриеновые кислоты.

Fig. 4. Arachidonic acid metabolism.

 

В реализации газообменной функции легких метаболизму липидов отведена особая роль. Легочная ткань участвует во многих метаболических процессах липидов: синтез жирных кислот de novo, их окисление, эстерификация липидов, гидролиз липопротеинов, синтез фосфатидилхолина, синтез и секреция простагландинов и эйкозаноидов из АК. Силы натяжения, которые действуют на уровне «альвеола – капилляр», направлены на предотвращение коллапса альвеол, т.е. реализуется антиателектатическая функция сурфактанта. Другой функцией сурфактанта является редукция жидкости, которая могла бы депонироваться в альвеолярном пространстве. Однако в физиологических условиях этого не происходит. Так, за счет липидов, входящих в состав сурфактанта, силы натяжения препятствуют экссудации жидкости из капиллярного ложа на поверхность альвеол. В настоящее время идентифицировано четыре формы сурфактанта: SP-A, SP-B, SP-C, SP-D. Они синтезируются полирибосомами и модифицируются эндоплазматическим ретикулом и аппаратом Гольджи [9]. Резорбция сурфактанта происходит с участием альвеолоцитов 2-го порядка. В этом процессе также участвуют альвеолярные макрофаги. Все больше данных накапливается о роли сурфактанта в формировании врожденного иммунитета [10, 11].

С нарушением метаболизма липидов в легочной ткани связывают целую группу заболеваний, некоторые из которых зависят от возраста. Так, в неонатологии активно проводятся исследования по дефициту сурфактанта. Клиническим проявлением этого дефицита является развитие респираторного дистресс-синдрома новорожденного (старое название – «болезнь гиалиновых мембран»). Заместительной терапией, которая позволяет преодолеть гипоксемию и гиперкапнию, являются инстилляция сурфактанта в дыхательные пути и активная респираторная поддержка. В период беременности с целью профилактики дефицита сурфактанта рекомендуется назначать глюкокортикостероиды (ГКС). Диагностическим критерием дефицита сурфактанта является изменение соотношения лецитина и сфингомиелина, с этой целью исследуется амниотическая жидкость. Другим диагностическим тестом является исследование соотношение сурфактанта к альбумину [12].

Нарушение метаболизма липидов наблюдается при альвеолярном протеинозе (АП); выделяют две формы данного заболевания: врожденную (неонатальную) и идиопатическую (приобретенную). Последняя, в свою очередь, подразделяется на аутоиммунную и вторичную, развивающуюся на фоне существующего заболевания (например, ревматизма, БА и других болезней). Подобный вариант АП можно наблюдать у больных с постковидным синдромом. Около 90% АП приходится на аутоиммунную и идиопатическую форму. Аутоиммунная природа АП характеризуется продукцией аутоантител к гранулоцит-моноцит-колониестимулирующему фактору, которые блокируют их рецепторы на мембране макрофагов, что и является причиной нарушенного клиренса сурфактанта. Диагностическим критерием АП является особый вид жидкости, которую получают при проведении бронхоальвеолярного лаважа, – она имеет опалесцирующий характер (по цвету напоминает молоко) [13].

Особая форма воспалительной реакции со стороны паренхимы легких наблюдается при проникновении в дыхательные пути липоидсодержащих субстанций. В клинической практике жироподобные субстанции применяют в виде инстилляций при патологии орофарингеальной области. Капельки липидов, проникая в нижние отделы дыхательных путей, приводят к воспалительной реакции паренхимы легких, которая протекает с участием альвеолярных макрофагов. «Пенистые» макрофаги, содержащие частицы липидов, рассматривают в качестве биологического маркера липоидной пневмонии. Особый интерес к этой форме пневмонии возник при курении вейп-содержащих смесей. Повышенная температура дыма, исходящего при вейпинге, и содержание в нем жирорастворимого витамина Е, входящего в состав флавоноидов, стали причиной развития у молодых людей липоидной пневмонии. Вспышка этой формы пневмонии предшествовала развитию пандемии, вызванной вирусом SARS-CоV-2. Кроме экзогенного пути проникновения липидов в дыхательные пути, существует и эндогенный. Классический пример – липидная пневмония, вызванная приемом антиаритмического лекарственного средства, каким является амиодарон («амиодароновое» легкое); выделяют как острую, так и хроническую форму этой пневмонии. Исходом развития «амиодаронового» легкого является развитие фиброза с формированием синдрома дыхательной недостаточности.

Лекарственное повреждение легких наблюдается при приеме антинеопластических лекарственных средств (паклитаксел, доксорубицин), а также при назначении их липосомальных форм, антиоксидантов, биологических препаратов [14]. При назначении моноклональных антител с целью лечения БА, заболеваний ревматической природы, многих онкологических заболеваний описываются наблюдения с индукцией легочной инфекции, вызванной Mycobacterium tuberculosis. Таким образом, реакция легочной ткани на различные внешние и внутренние факторы является областью интенсивного изучения и активного поиска биологических маркеров разнообразных по своей природе патологических процессов респираторной системы. Особое место занимают исследования метаболизма липидов легочной тканью [15]. Нерешенным вопросом остается связь между системным метаболизмом липидов и его локальным (легочным) профилем. Здесь актуальным остается вопрос о назначении антилипидемических лекарственных средств для лечения ХОБЛ и других форм легочной патологии [16].

Учитывая тот факт, что органы дыхания являются путем для доставки в организм человека самых разнообразных по механизму своего действия лекарственных субстанций: наночастиц, генетического материала и др., исследование НФЛ считается одним из актуальных.

Метаболическая функция легочной паренхимы проявляется в регуляции системы «ренин – ангиотензин». Конвертирующий фермент трансформации ангиотензина-1 в ангиотензин-2 широко представлен в эндотелиальных клетках, но наибольшая его активность связана с функциональной активностью эндотелиоцитов легочных капилляров [17]. Время циркуляции крови по легочным капиллярам составляет менее 1 с, но за это короткое время конвертирующий фермент переводит декапептид (ангиотензин-1) в вазоактивный октапептид (ангиотензин-2). Метаболизм ангиотензина-2 особенно активно изучался в связи с пандемией, вызванной вирусом SARS-CoV-2, так как установлена его аффинность к изоформам конвертирующего фермента. В этой связи возник вопрос о лечебной эффективности лекарственных средств группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Репликация вируса не затрагивала функциональное состояние 2-й формы изофермента, поэтому данная группа препаратов продолжала оказывать антигипертензивный эффект. Необходимо подчеркнуть роль данной энзиматической системы в регуляции метаболизма брадикинина и предсердного натрийуретического пептида.

Эндотелий легочных капилляров метаболически активен в отношении норадреналина, серотонина, допамина, что достигается за счет таких энзиматических систем, какими являются моноаминоксидаза и О-метилтрансфераза. Более 30% аминов и 70% серотонина элиминируются из крови, прошедшей малый круг кровообращения. Метаболизм серотонина тесно связан с мегакариоцитами, из которых при прохождении по сосудам малого круга кровообращения отшнуровываются тромбоциты, обогащенные серотонином.

Иммунологическая функция легких

Иммунологическая активность органов дыхания проявляется в формировании врожденного, приобретенного иммунитета, и, что существенно отличает респираторную систему от других органов человеческого организма, – это его способность активно поддерживать мукозальный иммунитет. На протяжении всей дыхательной трубки как в ее проксимальных, так и дистальных отделах расположена под базальной мембранной эпителиального покрова бронх-ассоциированная лимфоидная ткань. Она морфологически оформлена в виде фолликул, плазматические клетки которых синтезируют иммуноглобулин (Ig)A. Он, в свою очередь, соединяется с гликопротеином и уже виде секреторного IgА (sIgA) формирует одно из звеньев мукозального иммунитета. Н.О. Крюкова и соавт. изучали его роль у больных с постковидным синдромом, установив дефицит sIgA [18]. Новое поколение вакцин против вируса SARS-CoV-2 направлено на повышение иммунологической активности мукозального иммунитета.

Иммунологические реакции респираторной системы носят гетерогенный характер. При таких заболеваниях, как БА, аллергический ринит и некоторые другие, формируется гиперчувствительность реагиновой природы, протекающая с участием IgE. Этот класс Ig является маркером аллергических реакций немедленного типа. При инфекционном процессе, вызванном M. tuberculosis, можно наблюдать замедленный тип аллергических реакций, что демонстрируется в реакции Манту или же Диаскин-тесте. Гетерогенная природа иммунопатологических реакций респираторной системы дополняется ее склонностью формировать гранулемы, как это можно наблюдать при саркоидозе, бериллиозе и ингаляционном проникновении в дыхательные пути других солей тяжелых металлов.

Макрофагическая система органов дыхания представлена альвеолярными и интерстициальными макрофагами с доминированием первых. Альвеолярные макрофаги в свою очередь делятся на две подгруппы. М1 участвуют в фагоцитозе частиц, достигших альвеолярного пространства. Они их фагоцитируют и элиминируют при участии лимфатической системы. С поляризацией М2 связывают процесс фиброза легочной ткани. М1 относятся к числу антиген-презентующих клеток, приводящих к активации Т-лимфоцитов [17].

Воспалительная активация нейтрофилов сопровождается высвобождением энзимов с протеазной активностью (трипсин и нейтрофильная эластаза). Они чрезвычайно эффективны в разрушении патогенов, но также и нарушают целостность тканей: например, нейтрофильная эластаза приводит к деградации эластических волокон альвеол, являясь причиной развития эмфиземы. Прогрессирование эмфиземы особенно часто наблюдается в случаях дефицита α-1-антитрипсина. Маркером этого патологического процесса является развитие панацинарной эмфиземы.

Воспалительный статус оценивали по профилю провоспалительных цитокинов (интерлейкины 6, 8, 10, 12, фактор некроза опухоли α, интерлейкин 1b) в КВВ у больных в период обострения ХОБЛ [19]. Маркером тяжести течения заболевания стал фактор некроза опухоли α; при более тяжелом течении ХОБЛ возрастала концентрация этого цитокина в КВВ, в то время как концентрация других цитокинов снижалась у больных с тяжелым обострением ХОБЛ. Особенно это оказалось заметно у тех больных, которые получали терапию ГКС. Таким образом, профиль цитокинов в КВВ отражает иммунодепрессивное состояние иммунитета у этой категории больных.

Нейроэндокринная функция легких

Респираторная система может рассматриваться и как орган с нейроэндокринной функцией [20]. Легочные нейроэндокринные клетки широко представлены в слизистой респираторного тракта; они содержат нейроэндокринные тельца (neuroepithelial bodies) и в совокупности формируют пульмонарную нейроэндокринную систему. Она играет важную биологическую роль в синтезе аминов (серотонин и др.), пептидов (бомбензин и др.), оказывая влияние на дифференцировку клеток, морфогенез легочной ткани. Дегрануляция нейроэндокринных клеток происходит в условиях гипоксии; в патологический процесс включаются хеморецепторы и центральные механизмы нервной системы, регулирующие респираторный цикл. Однако следует подчеркнуть, что данная функция легких недостаточно изучена.

Биологические маркеры заболеваний легких

Трансляция данных о НФЛ позволила сформировать в респираторной медицине новое направление – биологические маркеры болезней органов дыхания. Наибольшие успехи достигнуты при изучении NO при целом ряде легочных заболеваний [21]. Как уже выше обсуждалось, NO является высокочувствительным тестом в диагностике БА и аллергического ринита; его концентрация в выдыхаемом воздухе этой группы больных в несколько раз превышает физиологические параметры. При назначении ГКС отмечается прогрессирующее снижение концентрации NO. Таким образом, NO – биологический маркер аллергического воспаления при БА и маркер в оценке эффективности проводимой противовоспалительной терапии. При первичной цилиарной дискинезии, синдроме Картагенера (situs inversus) и эссенциальной легочной гипертензии, в отличие от БА и аллергического ринита, отмечаются предельно низкие концентрации NO в выдыхаемом воздухе вплоть до его полного отсутствия. Эти метаболические изменения NO могут интерпретироваться как дисфункция эндотелия сосудов малого круга кровообращения; эндотелий является местом синтеза NO. В последнее время принято производить раздельное измерение NO: фракция верхнего отдела дыхательных путей, альвеолярная и фракция проводящего отдела респираторного тракта. Высокая концентрация NO отмечается при исследовании порции воздуха из орофарингеальной области, а низкая концентрация газа – в альвеолярной порции, поэтому фракционное определение NO в респираторном цикле имеет диагностическое значение.

В патогенезе ХОБЛ лежат два механизма: ОС-НС и нарушение в системе «протеолиз – антипротеолиз» [22]. В работе Z. Borrili и соавт. [23] проведен сравнительный анализ биологических маркеров при ХОБЛ. Авторам удалось установить, что диагностическое значение имеет перекись водорода, отражающая состояние ОС. Этот показатель дополняется исследованием 8-ИП, концентрация которого повышается в КВВ. Нарушение метаболизма NO отмечено у больных с сочетанной патологией, когда ХОБЛ протекала на фоне БА. Нарушение в системе «протеолиз – антипротеолиз» определяется при изучении концентрации трипсина и его ингибитора α-1-антиприсина, детекция которых может быть произведена в КВВ.

Одним из направлении в изучении НФЛ явилось исследование белков в КВВ. Это научное направление получило название breath omics. А.М. Рябоконь и соавт. опубликовали данные по исследованию биомаркеров рака легких [24]. Авторы установили, что для рака легких характерно повышение концентрации серин/аргинин, которые предлагаются в качестве биологических маркеров рака легких. Однако следует подчеркнуть, что эти данные носят предварительный характер, но в то же время обнадеживают в создании нового диагностического алгоритма при раке легкого.

Заключение

Органы дыхания обеспечивают вентиляционную, газообменную и гемодинамическую функции респираторной системы, которые исторически являются наиболее изученными. В последние два десятилетия внимание исследователей привлечено к изучению метаболической, иммунологической и нейроэндокринной функций респираторной системы, данное направление обозначено как НФЛ. Метаболическая функция легких затрагивает такие чувствительные области обмена, как водно-электролитный баланс в гомеостазе организма человека; легочная паренхима участвует в обмене дериватов АК, аминов и многих биологически активных субстратов. Особую роль легочная ткань играет в регуляции ОС и НС; уникальная способность легких проявляется в регуляции липидного обмена. Альвеолярные макрофаги и альвеолоциты 2-го порядка осуществляют синтез и рециркуляцию сурфактанта, который обеспечивает функциональную способность альвеолокапиллярной мембраны в диссоциации кислорода и элиминации двуокиси углерода. Органы дыхания являются иммунологически активной системой; они участвуют в аллергических реакциях немедленного и замедленного типов. В легочной паренхиме может формироваться гранулематозный процесс, как это бывает при саркоидозе. Морфогенез иммуннокомпетентной легочной ткани включает и организацию бронх-ассоциированной лимфоидной ткани, с которой связывают формирование мукозального иммунитета, одним из маркеров которого является синтез плазматическими клетками лимфоидных узелков sIgA. Мукозальный иммунитет играет важную патогенетическую роль в формировании защиты слизистой респираторного тракта от репликации микроорганизмов, вирусов и грибов. Высокочувствительным биологическим маркером аллергического воспаления является повышение концентрации NO в выдыхаемом воздухе, что получило широкое распространение в диагностике БА и аллергического ринита.

Нейроэпителий слизистой респираторного тракта играет важную роль в дифференцировке клеток и морфогенезе легочной паренхимы. Гипоксическое состояние сопровождается дегрануляцией нейроэпителия и высвобождением аминов и целого ряда пептидов, оказывающих патогенетическое влияние на состояние альвеолокапиллярной мембраны. В последние годы большое внимание сконцентрировано на изучении протеома КВВ и активном поиске биологических маркеров, с помощью которых формируются новые подходы диагностических алгоритмов при таких заболеваниях как БА, ХОБЛ, пневмония и рак легкого. Трансляцию данных по изучению НФЛ возможно осуществить за счет стандартизации методов сбора КВВ, а также анализа воздушного потока при выдохе испытуемого человека.

Раскрытие интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The author declares that he has no competing interests.

Вклад авторов. Автор декларирует соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.

Author's contribution. The author declares the compliance of his authorship according to the international ICMJE criteria.

Источник финансирования. Автор декларирует отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The author declares that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Alexander G. Chuchalin

Pirogov Russian National Research Medical University (Pirogov University)

Author for correspondence.
Email: pulmomoskva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5070-5450

акад. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. госпитальной терапии Института материнства и детства

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files