The history of ferroptosis development: from one type of cell death to a new target for antibacterial therapy

Valery I. Podzolkov; Подзолков Валерий Иванович; Anna E. Bragina; Брагина Анна Евгеньевна; Liubov A. Ponomareva; Пономарева Любовь Андреевна; Elena N. Popova; Попова Елена Николаевна; Andrey B. Ponomarev; Пономарев Андрей Борисович; Daria A. Petrova; Петрова Дарья Андреевна; Ksenia M. Ochalaeva; Очалаева Ксения Миньяновна; Islam M. Karov; Каров Ислам Мухамедович; Aida I. Tarzimanova; Тарзиманова Аида Ильгизовна

doi:10.26442/00403660.2026.06.203653

The history of ferroptosis development: from one type of cell death to a new target for antibacterial therapy

Authors: Podzolkov V.I.¹, Bragina A.E.¹, Ponomareva L.A.¹, Popova E.N.¹, Ponomarev A.B.¹, Petrova D.A.¹, Ochalaeva K.M.¹, Karov I.M.¹, Tarzimanova A.I.¹
Affiliations:
1. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
Issue: Vol 98, No 6 (2026): Issues of nephrology
Pages: 379-384
Section: History of medicine
Submitted: 05.12.2025
Accepted: 28.03.2026
Published: 27.07.2026
URL: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/697798
DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2026.06.203653
ID: 697798

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

To date, the role of various types of programmed cell death in the occurrence and progression of infectious diseases has been established. One such type, ferroptosis, which was recently discovered, is characterized by iron-dependent lipid peroxidation and is under investigation in relation to the development of disorders of various organ systems, including infections. Recent researches have revealed previously unknown mechanisms of bacterial damage associated with ferroptotic cell death. For instance, the involvement of ferroptosis in infections caused by multidrug-resistant pathogens such as Pseudomonas aeruginosa, Mycobacterium tuberculosis, Klebsiella pneumonia, and Escherichia coli has been demonstrated. The studied pathogenic mechanisms of these pathogens highlight ferroptosis as a potential therapeutic target for infectious diseases and suggest new possibilities for addressing the challenging problem of antibiotic resistance. In this review, we have summarized the main mechanisms of ferroptosis and highlighted new data on the pathogenic aspects of bacterial damage associated with this process. This information may be useful for developing new therapeutic strategies to combat this condition.

Keywords

ferroptosis, oxidative stress, infectious diseases

Full Text

Введение

Изучение различных типов регулируемой гибели клеток – актуальный вопрос современной медицины. Исследования в этой области позволяют более глубоко понять патологические процессы при многих заболеваниях и обозначить новые направления в лечении. Большой интерес представляет изучение механизмов ферроптоза – нового типа регулируемой гибели клеток, характеризующегося железозависимым перекисным окислением липидов (ПОЛ), который открыт в 2012 г. Ферроптоз морфологически и патофизиологически отличается от известных регулируемых типов гибели клеток, таких как апоптоз, аутофагия, пироптоз, некроптоз и др. Несмотря на многочисленные исследования механизма ферроптотической гибели клеток, некоторые патогенетические аспекты и связанные с ними регуляторные функции требуют более глубокого изучения [1].

В настоящее время продолжаются споры о том, представляет ли ферроптоз развитую форму клеточной смерти, как апоптоз, или это форма «клеточного саботажа», которая является проявлением аберрантных взаимодействий между различными внутриклеточными метаболическими путями, активирующимися только при патологических процессах, связанных с болезнью или нефизиологическими стимулами [2]. За последние несколько лет изучена роль ферроптоза в развитии онкологических, сердечно-сосудистых, неврологических и бронхолегочных заболеваний [3], однако относительно мало исследований, описывающих роль ферроптоза при инфекционных заболеваниях, которые остаются ведущими причинами смерти во всем мире. Современные данные о механизмах бактериального повреждения с участием ферроптотической гибели клеток делают ферроптоз потенциальной терапевтической мишенью для разработки более эффективных методов лечения бактериальных инфекций [4].

Механизмы регуляции ферроптоза

Можно выделить несколько механизмов, регулирующих ферроптоз: ПОЛ мембраны, аберрантное перемещение ионов через плазматическую мембрану, набухание клетки и разрыв плазматической мембраны [5]. Клеточная чувствительность к ферроптозу – вероятность того, что проферроптотический стимул вызовет разрыв плазматической мембраны посредством ферроптоза, – регулируется молекулами, контролирующими липидный обмен, гомеостаз железа, окислительно-восстановительную регуляцию и связанные с ними процессы. Следовательно, чувствительность к ферроптозу зависит от множества ферментов, реакций и молекул в клетке. Они распределены по всей плазматической мембране и цитозолю, а также находятся в различных органеллах. В зависимости от типа клетки и проферроптотических сигналов определенные метаболиты, ферменты и органеллы регулируют чувствительность к ферроптозу [6]. Наиболее известные индукторы ферроптоза – RSL3, эрастин, член семейства длинноцепочечной ацил-КоА-синтетазы (acyl-CoA synthetase long-chain family member 4 – ACSL4), а ингибиторы – глутатионпероксидаза 4 (ГП 4), система Xc-, ферростатин-1, белок-супрессор ферроптоза 1 (Ferroptosis Suppressor Protein 1 – FSP1).

История ферроптоза началась со скрининга и идентификации малых молекул, вызывающих неапоптотическую гибель RAS-мутантных опухолевых клеток, которые привели к открытию нового типа гибели клеток еще до появления термина «ферроптоз» [7]. В 2003 г. обнаружено, что молекула эрастина вызывает гибель фибробластов крайней плоти [клетки BJeLR (BJ fibroblasts + ENIGMA (hTERT) + Large T/Small T (LT/ST) + RAS)], экспрессирующих мутантный онкоген RAS [8]. Однако дальнейшие исследования не выявили мишеней для эрастин-индуцированной гибели клеток [9]. Позже, в 2008 г., RAS-селективные летальные малые молекулы RSL3 и RSL5 (RAS-selective lethal small molecule) идентифицированы как синтетические соединения, которые избирательно вызывали гибель клеток BJeLR неапоптотическим путем [10]. И только в 2012 г. S. Dixon и соавт. введен термин «ферроптоз» и установлено, что эрастин ингибирует поглощение цистина цистин-глутаматным антипортером (система Xc-) [11].

Система Xc- открыта в 1980 г., когда установлена ее основная функция: перенос цистина в клетку в обмен на глутамат [12]. В одном из первых исследований показано, что токсичность глутамата в линии клеток нейронов обусловлена ингибированием переноса цистина, что приводит к окислительному стрессу [13]. Впоследствии обнаружено, что добавки антиоксидантов, например α-токоферола, предотвращают вызванную глутаматом гибель клеток в линиях клеток нейронов, лишенных N-метил-D-аспартатных рецепторов к глутамату, что говорит об ином механизме повреждения [14]. Вскоре после этого показано, что ингибирование арахидонат-12-липоксигеназы, железосодержащей липидной диоксигеназы, эффективно подавляет гибель клеток, вызванную глутаматом, в клетках гиппокампа и первичных кортикальных нейронах. Последующее добавление к клеткам экзогенной арахидоновой кислоты, субстрата арахидонат-12-липоксигеназы, ускоряло гибель клеток [15].

В 2014 г. W. Yang и соавт. предположили, что глутатионпероксидаза 4 (ГП 4) играет важную роль в защите от ферроптоза путем снижения уровня липидных гидропероксидов и, следовательно, подавления опосредованного липоксигеназой ПОЛ [16]. ГП 4, селеноцистеинсодержащий и глутатион-зависимый фермент, катализирует восстановление липидных гидропероксидов до липидных спиртов. ГП 4 относится к семейству глутатионпероксидаз, но, в отличие от других ГП, не имеет интерфейса для димеризации и существует в виде мономера. ГП 4 – многофункциональный белок, способный восстанавливать окисленные липиды как в свободной форме, так и в комплексе с липидами, такими как фосфолипиды, с белками, такими как липопротеины, или внутри мембран. Способность останавливать ПОЛ внутри липидов мембраны определяет роль ГП 4 в предотвращении ферроптоза [7].

Кофактором ГП 4 является глутатион, который необходим для реакции, катализируемой ГП 4, поскольку служит донором электронов для восстановления токсичных липидных гидропероксидов (PE-AA-OOH/PE-AdA-OOH) до нетоксичных фосфолипидных спиртов (PE-AA-OH, PE-AdA-OH) [17]. Глутатион синтезируется из глутамата, цистеина и глицина в 2 этапа под действием цитозольных ферментов глутамат-цистеинлигазы и глутатионсинтетазы и участвует в регуляции ферроптоза. Цистеин – наиболее дефицитная аминокислота для синтеза глутатиона, и ингибирование его импорта через систему Xc- достаточно для активации ферроптоза [18].

В 2017 г. показано, что ACSL4 – биомаркер и критически важный фактор ферроптоза, который необходим для образования полиненасыщенных жирных кислот [19]. ACSL4 катализирует лигирование КоА в арахидоновую кислоту (АА) с образованием промежуточного продукта КоА-АА, который затем этерифицируется в фосфатидилэтаноламин с образованием арахидоновой кислоты – фосфатидилэтаноламина (PE-AA). Окисление образовавшегося PE-АА может происходить либо под действием липоксигеназы, либо путем аутоксидации с образованием PE-АА-OOH, что приводит к гибели клеток. Такая реакция может происходить на мембране митохондрий и эндоплазматического ретикулума [7].

Позднее, в 2018 г., I. Ingold и соавт. описали необходимость использования селена ГП 4 для подавления ферроптоза [20]. В 2019 г. продемонстрирован новый механизм ингибирования ферроптоза белком FSP1 и оксидоредуктазой CoQ10 независимо от глутатиона [21, 22]. В 2020 г. при исследовании гена чувствительности к ферроптозу с помощью скрининга супрессоров CRISPR-Cas9 обнаружено, что пероксисомы окислительных органелл помогают раковым клеткам избежать либо повышают чувствительность к ферроптозу посредством регуляции синтеза полиненасыщенных эфирных фосфолипидов (PUFA-ePL) [23] (рис. 1).

Рис. 1. История изучения ферроптоза.

Fig. 1. The history of research on ferroptosis.

Роль бактерий в развитии ферроптотической гибели клеток

Бактерии постоянно эволюционируют и приобретают новые механизмы антибиотикорезистентности (АБР). АБР стала одной из самых серьезных проблем мирового здравоохранения и все чаще становится причиной летального исхода. Кроме того, бактерии могут подвергаться постантибиотическому эффекту, что приводит к постоянным инфекциям из-за перепрограммирования метаболизма хозяина, вмешательства в пути деградации и ингибирования иммунных реакций [24]. К наиболее летальным патогенам относятся Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Acinetobacter baumannii и Pseudomonas aeruginosa. В 2019 г. на них приходилось 929 тыс. смертей, обусловленных устойчивостью к противомикробным препаратам, и 3,57 млн смертей, связанных с устойчивостью к противомикробным препаратам [25]. Согласно прогнозам к 2050 г. число летальных исходов от инфекций, вызванных АБР-бактериями, превысит число летальных исходов от онкологических заболеваний и составит 10 млн [26]. В связи с этим возникает необходимость в разработке новых антибиотиков или новых терапевтических стратегий с использованием инновационных методов для определения АБР и эффективной борьбы с инфекциями [27].

Pseudomonas aeruginosa

P. aeruginosa – грамотрицательная бактерия, которая часто становится причиной внутрибольничной инфекции различной локализации, инфекции у иммунокомпрометированных пациентов со структурными заболеваниями легких, такими как муковисцидоз. Эпидемиологические исследования показали рост резистентности P. aeruginosa к противомикробным препаратам, включая появление в последние годы изолятов с множественной лекарственной устойчивостью. У P. aeruginosa есть несколько механизмов вирулентности, которые повышают ее способность вызывать тяжелые инфекции, такие как секретируемые токсины, чувство кворума и образование биопленки [28].

В 2018 г. впервые опубликованы данные о ферроптотическом повреждении бронхиального эпителия, индуцированном P. aeruginosa. H. Dar и соавт. показали, что штамм бактерии, характеризующийся гиперпродукцией биопленки, не имея собственную арахидоновую кислоту, т.е. липида для окисления, экспрессирует липоксигеназу pLoxA и окисляет фосфолипиды хозяина до образования липидных гидропероксидов, что индуцирует ферроптоз [29]. Помимо экспрессии липоксигеназы P. aeruginosa активирует деградацию ГП 4 посредством шапероновой аутофагии.

Исследования по изучению ферроптотического повреждения клеток, вызванного P. aeruginosa, продемонстрировали новый механизм защиты от ферроптоза, ассоциированный с оксидом азота (NO). Показано, что макрофаги при переходе в провоспалительное состояние M1 начинают экспрессировать индуцибельную синтазу оксида азота (iNOS), предотвращая ферроптоз, индуцированный P. aeruginosa, независимо от уровня ГП 4. Газообразное свойство NO позволяет молекуле проникать от одной клетки к другой, реализуя межклеточный механизм защиты от ферроптоза, что доказано в эксперименте по совместному культивированию клеток бронхиального эпителия и макрофагов [30]. Таким образом, NO может стать новым лекарственным средством в лечении инфекций, вызванных P. aeruginosa.

Mycobacterium tuberculosis

Второй бактерией, у которой показана способность к индукции ферроптотической гибели клеток человека, стала микобактерия туберкулеза. В 2019 г. E. Amaral и соавт. продемонстрировали, что гибель макрофагов, вызванная M. tuberculosis, ассоциирована со снижением уровня глутатиона и ГП 4, с повышением уровня свободного железа и активности ПОЛ. Гибель клеток предотвращена ингибитором ферроптоза ферростатином-1. Дополнительные эксперименты in vivo показали, что поражение легких у мышей с острой инфекцией связано со снижением экспрессии ГП 4, повышением уровня ПОЛ и аналогичным образом подавляется ферростатином-1 [31].

Согласно многочисленным исследованиям механизм, лежащий в основе ферроптоза, вызванного инфекцией M. tuberculosis, сложен и включает ряд сигнальных путей и регуляторных молекул [32]. Хорошо известно, что фермент гемоксигеназа-1 (HMOX1), метаболизирующий гемовое железо до свободного железа, защищает клетки хозяина во время инфекционного процесса. Являясь антиоксидантом, при микобактериальной инфекции HMOX1 играет двойную роль: с одной стороны, HMOX1 служит цитопротектором на ранних стадиях заболевания, с другой – может быть потенциально цитотоксичным из-за накопления большого количества гема. В клетках, инфицированных M. tuberculosis, HMOX1 повышается, что увеличивает уровень внутриклеточного железа и количество АФК (активных форм кислорода), которые индуцируют ПОЛ и ферроптоз [33]. С помощью транскриптомного анализа C. Ma и соавт. (2022 г.) обнаружили, что в периферической крови пациентов с туберкулезом ГП 4 и другие факторы, препятствующие ПОЛ, снижены, тогда как HMOX1 и проферроптотические цитокины повышены. В макрофагах, инфицированных туберкулезной микобактерией (штамм Кальметта–Герена), подавление HMOX1 заметно увеличило внутриклеточные АФК и железо, одновременно снижая антиоксидантные факторы ГП 4 и FSP1, наряду с повышением высвобождения внутриклеточных бактерий и снижением выживаемости клеток [34]. Согласно другим исследованиям после заражения клеток хозяина M. tuberculosis может индуцировать реакцию Фентона, которая стимулирует образование липидных АФК и приводит к ферроптотической гибели клеток, ускоряя распространение бактерии. Этот механизм также регулируется HMOX1, что указывает на нее как на новую мишень терапии туберкулеза [32].

Klebsiella pneumoniae

K. pneumoniae присутствует преимущественно в кишечнике и верхних дыхательных путях человека и животных, обычно как безвредный комменсальный организм. Однако при определенных условиях, особенно при иммунодефиците, бактерия может стать оппортунистическим патогеном и вызвать бронхолегочные и кишечные инфекции, бактериемию, которые в дальнейшем могут привести к сепсису [35].

Проведенные исследования продемонстрировали проферроптотическое действие K. pneumoniae. Показано, что липрокстатин-1, ингибитор ферроптоза, может действовать синергетически с рифампицином, усиливая антибактериальный эффект против K. pneumoniae [36]. Учитывая связь ферроптоза с изменением метаболизма, другой возможный механизм связан с метаболическим стрессом. K. pneumoniae, вызывая метаболический стресс, создает среду, которая поддерживает поляризацию противовоспалительных макрофагов M2 и накопление иммуносупрессивных миелоидных супрессорных клеток. Эти клетки, в отличие от зрелых нейтрофилов и моноцитов, не являются активными участниками элиминации бактерий и производят итаконат, который дополнительно ограничивает воспаление. Таким образом, метаболическая среда и накопление миелоидных супрессорных клеток достаточны для подавления провоспалительного ответа, индуцированного липополисахаридами, что способствует развитию вялотекущей инфекции [37]. Однако неизвестно, приводят ли данные изменения метаболического профиля к ферроптозу.

Тем не менее доказана роль K. pneumoniae в развитии ферроптотической гибели эпителиальных клеток молочной железы крупного рогатого скота посредством ферритинофагии, опосредованной ядерным рецепторным коактиватором 4 (NCOA4), и подавления экспрессии ГП 4 и гена SLC7A11, кодирующего систему Хс-, что приводит к нарушению лактации и маститу [38].

Escherichia coli

E. coli – палочковидная грамотрицательная бактерия, заселяющая желудочно-кишечный тракт человека в первые часы после рождения. Большая часть штаммов E. coli комменсальные, и участвуют в формировании кишечного микробиома человека. К категории патогенных относят 9 патотипов, вызывающих диарейные и внекишечные заболевания. Патогенез их развития варьирует в зависимости от задействованных факторов вирулентности [39].

Среди факторов патогенности E. coli – иерсиниабактин (Ybt), сидерофор, играет решающую роль в усвоении железа и усилении кишечной колонизации. Показано, что Ybt способствует окислительному стрессу, ПОЛ, воспалению и накоплению железа в эпителиальных клетках кишечника, приводя к ферроптозу. Ybt подавляет антиоксидантный сигнальный путь Keap1/Nrf2, увеличивая количество АФК, и активирует провоспалительный сигнальный путь фактора некроза опухоли α / нуклеарного фактора каппа-би. Ybt индуцирует ПОЛ через метаболический путь арахидоновой кислоты, который усугубляет воспаление и ферроптоз. Ybt нарушает выведение железа из клетки, подавляя экспрессию ферропортина-1, что приводит к чрезмерному внутриклеточному накоплению железа [40]. Это исследование дает ранее неизвестное представление о факторах патогенности E. coli, которое в дальнейшем может стать основой для разработки новых терапевтических стратегий.

Таким образом, исследования показали ферроптоз как новый фактор патогенности бактерий и потенциальную терапевтическую мишень для лечения АБР-инфекций (рис. 2).

Рис. 2. Механизмы бактериальной индукции ферроптоза.

Примечание. NCOA 4 – ядерный рецепторный коактиватор 4, Keap1/Nrf2 – Kelch ECH associating protein 1 – рекомбинантный белок человека / nuclear factor erythroid 2-related factor 2 – ядерный фактор эритроидного происхождения, ФНО-α/NF-κB – фактор некроза опухоли α / нуклеарный фактор каппа-би.

Fig. 2. Mechanisms of bacterial-induced ferroptosis.

Заключение

Проблема АБР становится все более серьезной и требует разработки новых терапевтических стратегий. Ферроптоз – недавно открытая форма железозависимой клеточной гибели – привлекает все большее внимание в связи с его ролью как фактора патогенности бактерий. Исследования показали, что регуляция ферроптоза – перспективный подход к лечению инфекций, вызванных P. aeruginosa, M. tuberculosis, E. coli, K. pneumoniae. Новые данные представляют стратегии борьбы с бактериальной инфекцией, резистентной к противомикробным препаратам, основанные на модуляции ферроптотической гибели и/или гомеостаза железа.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. В.И. Подзолков – написание – рецензирование и редактирование; А.Е. Брагина – написание – рецензирование и редактирование; Л.А. Пономарева – написание – первоначальный вариант, рецензирование и редактирование; Е.Н. Попова – написание – рецензирование и редактирование; А.Б. Пономарев – написание – рецензирование и редактирование; Д.А. Петрова – написание – первоначальный вариант; К.М. Очалаева – написание – первоначальный вариант; И.М. Каров – написание – первоначальный вариант; А.И. Тарзиманова – написание – рецензирование и редактирование.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. V.I. Podzolkov – writing – review and editing; A.E. Bragina – writing – review and editing; L.A. Ponomareva – writing – original draft, review and editing; E.N. Popova – writing – review and editing; A.B. Ponomarev – writing – review and editing; D.A. Petrova – writing – original draft; K.M. Ochalaeva – writing – original draft, I.M. Karov – writing – original draft; A.I. Tarzimanova – writing – review and editing.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Список сокращений

АБР – антибиотикорезистентность

АФК – активная форма кислорода

ГП 4 – глутатионпероксидаза 4

ПОЛ – перекисное окисление липидов

ACSL4 (acyl-CoA synthetase long-chain family member 4) – ацил-КоА-синтетаза

FSP1 (Ferroptosis Suppressor Protein 1) – белок-супрессор ферроптоза 1

HMOX1 – гемоксигеназа-1

RSL3, RSL5 (RAS-selective lethal small molecule 3, 5) – RAS-селективные летальные малые молекулы

Ybt – иерсиниабактин