Contemporary approaches to the treatment of acute respiratory viral infections and influenza. A review

Full Text

Список сокращений

ВДП – верхние дыхательные пути

НДП – нижние дыхательные пути

ОРВИ – острая респираторная вирусная инфекция

РПККИ – рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование

Инфекции верхних дыхательных путей (ВДП), такие как ларингит, фарингит, назофарингит и ринит, – одни из наиболее распространенных заболеваний, с которыми сталкиваются врачи первичного звена здравоохранения [1]. Наиболее часто встречаются такие симптомы инфекций ВДП, как кашель, боль в горле, заложенность носа и головная боль [2]. Хотя эти состояния часто разрешаются самостоятельно и не приводят к осложнениям или летальному исходу, они могут значительно ухудшить качество жизни пациентов. В некоторых случаях инфекции ВДП все же вызывают серьезные осложнения, такие как пневмония, средний отит, гломерулонефрит и миокардит, что дополнительно и значимо увеличивает финансовые затраты и нагрузку на систему здравоохранения. Основной этиологический фактор указанных инфекций – вирусы, включая риновирус, коронавирус, респираторно-синцитиальный вирус и пр. [3]. После вирусных инфекций в некоторых случаях может происходить и бактериальная колонизация, которая дополнительно увеличивает степень тяжести заболевания и удлиняет период выздоровления.

Вирусы гриппа влияют на течение респираторных заболеваний во всем мире, включая заболевания нижних дыхательных путей (НДП), повышают риск госпитализации и смертельных исходов. Самые высокие показатели заболеваний, обусловленных вирусом гриппа, и госпитализаций, как правило, фиксируют среди пожилых людей и лиц с сопутствующими заболеваниями [4]. Для снижения заболеваемости гриппом Стратегическая консультативная группа экспертов по иммунизации Всемирной организации здравоохранения рекомендует странам начинать или расширять вакцинацию против гриппа в первую очередь среди беременных, детей в возрасте от 6 до 59 мес, взрослых старше 65 лет, лиц с заболеваниями высокого риска и медицинских работников [5, 6]. Вакцинация все чаще признается эффективной профилактической мерой не только против специфических инфекций, но и для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов групп высокого риска. В частности, все больше данных свидетельствует о том, что вакцины против гриппа, SARS-CoV-2, респираторно-синцитиального вируса, опоясывающего герпеса и других вирусов уменьшают клинические проявления инфекции, а при гриппе – частоту серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у вакцинированных лиц [7]. Однако вирусы гриппа по-прежнему представляют серьезную угрозу для общественного здравоохранения, вызывая ежегодные сезонные эпидемии, а иногда и всемирные пандемии. Чтобы ограничить последствия эпидемий вируса гриппа, особенно среди групп высокого риска, и подготовить арсенал препаратов для будущих потенциально возможных пандемий, исследователи по всему миру трудятся над разработкой различных противовирусных медикаментозных стратегий еще с 80-х гг. прошлого века. Одно из главных препятствий для сохранения высокой эффективности прямых противовирусных средств – значительная геномная изменчивость вирусов гриппа, которая приводит к формированию лекарственной устойчивости и уклонению от механизмов иммунного ответа [8–10].

Лечение гриппа тяжелого течения сопряжено с многочисленными трудностями. Основа терапии больных гриппом – максимально раннее начало приема противовирусных препаратов. Доступные в настоящее время противовирусные препараты, одобренные FDA (Food and Drug Administration – Управление по контролю пищевых продуктов и и лекарств в США), включают ингибиторы нейраминидазы (например, пероральный прием осельтамивира, ингаляционный занамивир и внутривенное введение перамивира), ингибитор CAP-зависимой эндонуклеазы (балоксавир марбоксил) и адамантаны (например, амантадин и римантадин) [11]. Быстрое появление резистентности к осельтамивиру, зафиксированное в период с 2008 по 2009 г., демонстрирует, что устойчивость к ингибиторам нейраминидазы может развиваться без ущерба для вирулентности и патогенности вируса, и эти мутации могут легко распространяться в дальнейшем среди населения. Помимо опасений в отношении резистентности, эффективность ингибиторов нейраминидазы ограничена в том случае, если препарат вводится более чем через 48 ч после появления первых симптомов. Действительно, многочисленные систематические обзоры показали, что применение осельтамивира не приводит к снижению числа госпитализаций и что в настоящее время существует мало данных о снижении частоты осложнений при внутривенном варианте инфицирования [12–15]. Однако в другом метаанализе показано, что осельтамивир эффективен для профилактики гриппа индивидуально и в домашних условиях [16]. Применение осельтамивира и других ингибиторов нейраминидазы продемонстрировало необходимость разработки препаратов для лечения инфекций с внутривенным путем передачи, которые могли бы повысить эффективность лечения, особенно в случае применения на более поздних стадиях заболевания, и имели бы низкую вероятность вирусной резистентности [17]. Важно обращать внимание, что одобренные FDA противовирусные препараты рекомендованы для раннего лечения неосложненного гриппа у амбулаторных пациентов на основе рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований (РПККИ), проведенных среди ранее здоровых амбулаторных пациентов. Метаанализ РПККИ раннего лечения гриппа осельтамивиром у детей и взрослых амбулаторных пациентов показал клиническую пользу в виде сокращения продолжительности заболевания и снижения риска развития некоторых осложнений, связанных с гриппом [18, 19].

Пока не завершены РПККИ среди госпитализированных больных гриппом, которым проводилось противовирусное лечение с целью установления эффективности осельтамивира или других ингибиторов нейраминидазы. Безусловно, эта категория больных высокого риска требует особого внимания. Вакцинация против гриппа может снизить риск осложнений, связанных с инфекцией, включая тяжесть заболевания и частоту госпитализации в блок интенсивной терапии, и смерти. Пожилые люди, маленькие дети, беременные и лица с сопутствующими заболеваниями в наибольшей степени подвержены риску серьезных осложнений гриппа. Диагноз гриппа следует рассматривать у пациентов в критическом состоянии, поступивших с такими осложнениями, как обострение сопутствующих хронических заболеваний, внебольничная пневмония и дыхательная недостаточность, во время сезонных всплесков заболеваемости гриппом. Тестирование на вирус гриппа рекомендуется для пациентов без признаков заболеваний НДП. Однако, поскольку у пациентов в критическом состоянии с заболеваниями НДП вирус гриппа может уже мигрировать из ВДП на момент проведения теста, в НДП порой наблюдается длительная репликация вируса гриппа. Образец эндотрахеального аспирата (предпочтительно) или жидкости после проведения бронхоальвеолярного лаважа (если он берется для других диагностических целей) нужно исследовать с помощью молекулярного анализа. Противовирусное лечение осельтамивиром пациентам с подозрением на грипп рекомендуется начинать как можно скорее, не дожидаясь результатов анализов. Кортикостероиды не следует назначать рутинно для лечения гриппа, они могут быть рекомендованы только по другим показаниям (например, при обострении бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких или септическом шоке) из-за риска продленного выделения вируса гриппа и пневмонии, связанной с искусственной вентиляцией легких, у больных гриппом с дыхательной недостаточностью [20, 21]. Будущие направления изучения оптимальных подходов к лечению гриппа у пациентов в критическом состоянии включают разработку новых противовирусных препаратов, комбинированного противовирусного лечения препаратами с различными механизмами действия, иммуномодулирующими средствами и стратегии комплексной противовирусной и иммуномодулирующей терапии.

Таким образом, дополнительные методы иммуномодулирующей терапии заслуживают дальнейшего изучения и обладают широкими перспективами, поскольку воспаление играет решающую роль в тяжелых случаях как гриппа, так и острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) [22–24].

Широко известен плейотропный эффект статинов, в том числе для профилактики контраст-индуцированного острого повреждения почек [25, 26]. Статины – конкурентные ингибиторы фермента 3-гидрокси-3-метил-глутарил-кофермента А (ГМГ-КоА) редуктазы и обычно назначаются для лечения гиперхолестеринемии. Эти препараты обладают противовоспалительным и иммуномодулирующим действием (например, подавляют индукцию основного комплекса гистосовместимости II класса интерфероном γ и последующую активацию Т-лимфоцитов) [27, 28]. Таким образом, высказано предположение, что статины могут иметь потенциал в лечении тяжелой формы гриппа [29]. Однако прием статинов также связан с повышенной восприимчивостью к гриппу [30, 31], особенно у женщин и пожилых людей [32].

Наблюдательные исследования демонстрируют неоднозначные данные о том, улучшает ли применение статинов исходы гриппа. Например, J. Kwong и соавт. обнаружили, что у пожилых пациентов, принимавших статины, умеренно снизилось число госпитализаций от пневмонии и смертность, что указывает на возможные преимущества в плане иммуномодуляции, хотя эти эффекты могут частично отражать сопутствующие факторы, влияющие на анализ и погрешности дизайна, например, предвзятое отношение к здоровым пациентам [33].

Аналогичным образом, S. Brett и соавт. сообщили, что прием статинов перед госпитализацией во время пандемии A(H1N1) в 2009 г. связан с менее тяжелыми исходами в стационаре [34]. Дополнительные исследования, проведенные E. Mortensen и соавт. [35] и F. Frost и соавт. [36], указывают на дозозависимый защитный эффект от тяжелой пневмонии и смертности, связанной с гриппом, вероятно, благодаря противовоспалительным свойствам статинов. Метаанализ лонгитюдных исследований с участием 2,9 млн участников выявил более высокий риск заражения гриппом среди лиц, принимающих статины, независимо от статуса вакцинации [32]. Поскольку все эти выводы основаны на данных наблюдений, сохраняется вероятность того, что преимущества могут объясняться трудноизмеримыми факторами, что подчеркивает необходимость проведения РПККИ, прежде чем можно будет сделать какие-либо окончательные выводы. Побочные эффекты этой группы препаратов достаточно серьезны и включают миопатию, рабдомиолиз, повреждение печени и сахарный диабет 2-го типа [37].

Широко доказано, что использование комбинированной терапии высокоэффективно и безопасно, особенно у пациентов с большим количеством сопутствующих заболеваний и факторов риска [38–40].

В поисках ответа на вопрос об оптимальной комбинации для лечения пациентов с ОРВИ и гриппом, которая могла бы быть назначена как детям, так и взрослым, включая пожилых членов семьи, стоит вспомнить об исследованиях эффективности витамина С: 14 исследований, посвященных витамину С и риску простудных заболеваний, показали значительный защитный эффект применения данного соединения. Витамин С защищал от простуды 49% среди 90 сотрудников и студентов университета в Великобритании, 57% среди 112 солдат в Канаде и 45% среди 28 мужчин с низким уровнем витамина С в США [41]. Среди 305 человек в деревне с высокой смертностью от рака желудка в Японии прием 500 мг витамина С в день в течение 5 лет привел к снижению риска простудных заболеваний на 64% [42].

Установлено, что витамин С оказывает умеренное влияние на профилактику ОРВИ и сокращает продолжительность симптомов. Это согласуется с данными ранее опубликованных метаанализов [43]. Витамин С – важный кофактор ферментов, участвующих в восстановлении тканей после инсульта или травмы [44]. Витамин С также обладает ценными антиоксидантными свойствами, тем самым ограничивая воспаление и улучшая восстановление. Этот эффект особенно выражен у людей, находящихся в состоянии дефицита витамина С, а также у пребывающих в стрессовых ситуациях. Хотя явный дефицит витамина С, или цинга, – это редкие находки, недавние исследования продемонстрировали, что субоптимальные значения витамина С также можно считать фактором риска осложнений в случае развития инфекции. Примечательно, что эффект витамина С для профилактики ОРВИ значительно сильнее в странах со средним уровнем дохода по сравнению со странами с высоким уровнем дохода.

Отечественными учеными разработан комбинированный препарат Цитовир®-3. Реализация идеи этой фиксированной комбинации стала возможной в результате сочетанного применения трех известных и хорошо изученных ранее фармакологических веществ: бендазола, α-глутамил-триптофана (тимогена) и аскорбиновой кислоты (витамина С). Комплексное применение этих трех составляющих обладает аддитивным эффектом, что достоверно увеличивает эффективность лечения. Многочисленные проведенные ранее исследования показали стойкое сохранение достигнутых результатов лечения и снижение частоты развития осложнений. Лекарственные формы бендазола гидрохлорида зарегистрированы в России под торговым названием Дибазол; α-глутамил-триптофан выпускается под торговым наименованием Тимоген; торговое и международное непатентованное названия аскорбиновой кислоты совпадают. Комплексный препарат, в котором реализована идея сочетанного применения этих трех веществ, получил название Цитовир®-3.

5 июля 2025 г. в Санкт-Петербурге состоялся Российский совет экспертов, целью которого было обсуждение современных методов профилактики и комплексной терапии респираторных заболеваний у взрослых, в том числе с факторами риска и сопутствующими заболеваниями [45]. В нескольких РПККИ установлено, что поликомпонентный препарат Цитовир®-3, имеющий в составе 3 активные фармакологические субстанции (α-глутамил-триптофан, бендазол и аскорбиновую кислоту), благодаря оптимальному сочетанию иммунотропной, адаптогенной и антиоксидантной активности, а также разнообразию лекарственных форм способен оказывать выраженное лечебно-профилактическое действие в отношении многих возбудителей ОРВИ и гриппа в широкой возрастной популяции людей, в т.ч. в условиях эпидемического подъема заболеваемости, при минимальном количестве побочных эффектов, что свидетельствует о высоком профиле безопасности препарата. Ключевая особенность применения такой фиксированной комбинации – то, что она способствует формированию выраженного адаптивного иммунитета у лиц, перенесших как манифестные, так и инаппарантные формы инфекции, предупреждая таким образом развитие повторных заболеваний в течение всего эпидсезона.

Во всех областях медицины надежные данные, которыми можно руководствоваться в клинической практике, лучше всего получить в ходе проведения крупных РПККИ, которые оценивают влияние терапии на результаты лечения и прогноз пациента. Как подробно описано в этой статье, исследования гриппа и ОРВИ имеют ряд особенностей, поскольку заболевание носит сезонный характер, а различные штаммы приводят к разной степени тяжести заболевания, а также к быстрому развитию резистентности. Существует постоянная угроза новой пандемии, но сроки ее возникновения предсказать невозможно. Поскольку инфекционные заболевания становятся интернациональной угрозой, необходимо проведение многоцентровых исследований, особенно среди лиц с сопутствующими заболеваниями и в группах повышенного риска.

Раскрытие конфликта интересов. Автор заявляет об отсутствии личных, профессиональных или финансовых отношений, которые могли бы быть расценены как конфликт интересов в рамках данного исследования. Независимость научной оценки, интерпретации данных и подготовки рукописи сохранялась на всех этапах работы, включая этап финансирования проекта со стороны компании АО «Медико-биологический научно-производственный комплекс “Цитомед”».

Disclosure of conflict of interest. The author declares no personal, professional, or financial relationships that could be regarded as a conflict of interest for this study. The independence of the scientific assessment, data interpretation, and manuscript writing was maintained at all stages of work, including the stage of financing by the company JSC «Medico-biological research and production complex “Cytomed”».

Вклад автора. Автор декларирует соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.

Author’s contribution. The author declare the compliance of her authorship according to the international ICMJE criteria.

Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке компании АО «Медико-биологический научно-производственный комплекс “Цитомед”». Спонсор не участвовал в сборе, анализе данных, интерпретации результатов. При подготовке рукописи автор сохранил независимость мнений.

Funding source. The paper was prepared with the financial support of the company JSC «Medico-biological research and production complex “Cytomed”». The sponsor was not involved in the data collection and analysis and the interpretation of results. In preparing the manuscript, the author maintained the independence of opinion.

About the authors

Olga Iu. Trushina

Author for correspondence.
Email: mironova_o_yu@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-5820-1759

д-р мед. наук, проф. каф. факультетской терапии №1 Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского

References

Supplementary files