The role of the ubiquitin-proteasome system in the development of acute myocardial injury. Case report

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Background. Acute myocardial injury (AMI) is a universal pathological process that complicates both cardiac and non-cardiac pathologies. However, understanding of the molecular mechanisms underlying the various types of AMI remains insufficient. One of the current concepts for the development of AMI is the regulation of the ubiquitin-proteasome system (UPS), which mediates apoptosis and the adaptive response to injury. However, the patterns of its activation in the myocardium in various clinical situations remain poorly understood.

Aim. To evaluate and compare the expression of ubiquitin and the deubiquitinating enzymes USP28/USP40 in patients who have suffered acute myocardial injury of various etiologies.

Materials and methods. As part of a single-center prospective cohort study (RNF-NSFC "Assessment of the Role of Deubiquitinating Enzymes in Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury and Development of Cardioprotective Agents", 2024–2026), three clinical cases were analyzed at the Clinic of the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Bashkir State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Ufa) during the period 2024–2025. The analysis assessed and compared the dynamics of UPS activity depending on the mechanism of myocardial injury.

Results. Different causes of acute myocardial infarction demonstrate differential involvement of UPS components in the pathogenesis of coronary and non-coronary myocardial injury. IHC staining of ubiquitin in clinical cases demonstrates overexpression in the perifocal necrotic zone compared to areas more distant from necrosis, and moderate cytoplasmic and nuclear expression in myocardium without acute ischemic injury.

Conclusion. The prospects for further study of ubiquitin and deubiquitinating enzymes (USP28, USP40) in the search for potential targets for differential diagnosis and targeted therapy of AMI of various etiologies have been determined.

Full Text

Список сокращений

АД – артериальное давление

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АСТ – аспартатаминотрансфераза

БАК – биохимический анализ крови

ДПК – двенадцатиперстная кишка

ИГХ – иммуногистохимический

ИМ – инфаркт миокарда

КАГ – коронарография

ЛЖ – левый желудочек

ОАК – общий анализ крови

ОПМ – острое повреждение миокарда

ПКА – правая коронарная артерия

УПС – убиквитин-протеасомная система

ЭКГ – электрокардиография

BE (Base Excess) – дефицит или избыток оснований

cLac – лактат

Hb – гемоглобин

Ht – гематокрит

PLT – тромбоциты

RBC – эритроциты

Ub – убиквитин

WBC – лейкоциты

Введение

В 2018 г. современные дефиниции и классификация инфаркта миокарда (ИМ) дополнены результатами Четвертого международного консенсуса между европейскими и американскими кардиологами (Joint ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force for the Universal Definition of Myocardial Infarction), однако разделение некоронарогенных инфарктов (ИМ 2-го типа) и повреждения миокарда остается весьма неоднозначным [1].

Острое повреждение миокарда (ОПМ) – типовой патологический процесс, который может быть индуцирован различными этиологическими факторами [2], включая экстракардиальную патологию (травмы, сепсис, гипоперфузию и т.д.) с развитием кардиомиопатии [1, 3]. Анализ клинических рекомендаций демонстрирует отсутствие единой концепции ОПМ, а традиционная диагностика, основанная на определении тропонина и инструментальных методах [4], не позволяет дифференцировать лежащие в его основе патофизиологические процессы.

Ключевым механизмом развития ОПМ, независимо от этиологии, считается активация убиквитин-протеасомной системы (УПС), регулирующей апоптоз и адаптационный ответ на повреждение [5, 6]. Несмотря на активное изучение роли УПС в экспериментальных моделях [7, 8], данные о ее регуляции при различных клинических вариантах ОПМ, в частности исследования, описывающие экспрессию убиквитина и деубиквитинирующих ферментов USP28 и USP40, остаются крайне ограниченными.

Изучение молекулярных механизмов убиквитинирования белков в кардиомиоцитах открывает перспективы для разработки стратегий диагностики ОПМ [7] в сложных клинических случаях и может быть использовано для ретроспективной оценки причины смерти у коморбидных пациентов.

Цель исследования – оценка и сравнение экспрессии убиквитина и деубиквитинирующих ферментов USP28/USP40 у пациентов, перенесших ОПМ различной этиологии.

Материалы и методы

В рамках одноцентрового проспективного когортного исследования (РНФ-NSFC «Оценка роли деубиквитинирующих ферментов в ишемически-реперфузионном повреждении миокарда и разработка средств кардиопротекции», 2024–2026 гг.) на базе Клиники ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России в период 2024–2025 гг. проведен анализ 2 клинических случаев с оценкой активности УПС в зависимости от механизма повреждения миокарда. Исследование одобрено этическим комитетом ФГБОУ ВО БГМУ (протокол №1 от 20.01.2024).

Диагностика и терапия проводились всем пациентам согласно актуальным клиническим рекомендациям. Помимо рутинных методов обследования [электрокардиографии (ЭКГ), эхокардиографии, ультразвукового исследования, исследования общего анализа крови (ОАК), биохимического анализа крови (БАК), коагулограммы, тропонинового профиля], проводилась оценка содержания убиквитина в сыворотке крови с помощью иммуноферментного анализа с использованием стандартных наборов «Убиквитин» (Cloud-Clone Corp., КНР, референсные значения 4,5–13,0 нг/мл) [6, 9, 10]. Забор крови проводился в момент поступления пациентов в приемное отделение, а также через 1 ч после операции с использованием системы вакуумного забора крови BD Vacutainer® (Dickinson and Company, США).

В случае летального исхода проводили иммуногистохимическое (ИГХ) исследование аутопсийных образцов миокарда. Препараты изымали в рамках патологоанатомического исследования и фиксировали в течение 48 ч в 10% забуференном нейтральном формалине, проводили стандартный гистотехнический цикл проводки и заливки в парафиновые блоки, нарезки на микротоме и окрашивания срезов гематоксилин-эозином («Биовитрум», РФ). Для оценки экспрессии убиквитина и деубиквитинирующих ферментов проводили ИГХ-окрашивание миокарда в аппарате Autosteiner 360 (Thermo Fisher Scientific, Великобритания). Применялись первичные антитела к desmin (clone SI18-00, Huabio, Китай), anti-ubiquitin (Cat#A19686, ABclonal, Китай), USP40 (HPA005821, Sigma-Aldrich, США), USP28 (HPA006778, Sigma-Aldrich, США) и система детекции Elabscience (2 step plus Poly-HRp anti Rabbit/mouse IgG with DAB solution, Китай). Стеклопрепараты оцифрованы на сканирующем микроскопе Pannoramic 250 (3DHISTECH Ltd., Венгрия).

Результаты

Клинический случай №1

Мужчина С., 58 лет, доставлен по скорой медицинской помощи в приемное отделение с жалобами на боли давящего характера за грудиной, с иррадиацией в левую руку.

Объективно: сознание ясное, по шкале Глазго 15 баллов. Кожные покровы и видимые слизистые бледные, отмечается цианоз носогубного треугольника. Дыхание спонтанное, дыхательная недостаточность 2-й степени, частота дыхательных движений 25 в минуту, SpO2 92% на воздухе. Гемодинамика стабильная, артериальное давление (АД) 80/60 мм рт. ст. Пульс 109 уд/мин, аритмичный.

Данные лабораторно-инструментальных исследований: ЭКГ: фибрилляция предсердий с частотой сокращений желудочков 109 уд/мин, очаговые изменения нижней стенки левого желудочка (ЛЖ). ОАК: гемоглобин (Hb) – 135 г/л, эритроциты (RBC) – 4,3×109/л, гематокрит (Ht) – 43%, лейкоциты (WBC) – 12,6×109/л, тромбоциты (PLT) – 187×109/л. БАК: мочевина – 9,75 мкмоль/л, К+ – 5,0 ммоль/л, Na+ – 144 ммоль/л, глюкоза – 7,7 ммоль/л, холестерин – 5,3 ммоль/л, билирубин – 16,4 мкмоль/л, аланинаминотрансфераза (АЛТ) – 16,2 Ед/л, аспартатаминотрансфераза (АСТ) – 23,9 Ед/л, тропонин I – 2,2 нг/мл, креатинфосфокиназа-МВ – 297,0 Ед/л. Коагулограмма: активированное частичное тромбопластиновое время – 30,9 с, протромбиновое время – 14,5 с, фибриноген – 6,9 г/л. Показатели кислотно-основного состояния крови: pH – 7,31, cLac – 2,4 ммоль/л, BE – 13 ммоль/л. Ub – 41,4 нг/мл. По шкале CHA2DS2VASc – 3 балла, по шкале HAS-BLED – 2 балла, по шкале GRACE – 186 баллов, SOFA – 14 баллов, SCAI C, по шкале Killip – класс IV.

Коронарография (КАГ): визуализируется окклюзия правой коронарной артерии (ПКА) в сегменте III. Катетером произведена аспирация тромботических масс из ПКА и многократные попытки транслюминальной баллонной ангиопластики без восстановления кровотока. Во время выполнения КАГ произошла остановка сердечной деятельности, реанимационные мероприятия через 20 мин с эффектом, КАГ завершена, через 1 ч зафиксирована повторная остановка сердечной деятельности, реанимационные мероприятия без эффекта, констатирована биологическая смерть. Ub интраоперационно – 59,1 нг/мл.

Результаты патологоанатомического вскрытия: сердце увеличено, размерами 20×16×12 см, массой 768 г. Толщина ЛЖ – 1,7 см, правого желудочка – 0,4 см, межжелудочковой перегородки – 0,9 см. Устье левой и ПКА несколько сужено за счет фиброзных бляшек. При продольном исследовании ход артерий извитой, вся стенка с атеросклеротическими изменениями в виде жировых полосок и фиброзных бляшек. В ПКА от устья в 4 см участок атеротромбоза. На разрезе миокарда по нижней стенке отмечается свежий участок желто-бурого цвета 2×2 см.

Микроскопически визуализируется некроз сердечной мышцы трансмурального характера с лейкодиапедезом. Сохранные участки кардиомиоцитов с волнообразным ходом, вакуольной и ячеистой дистрофией, липофусцином в цитоплазме и липосклерозом.

На основании анализа истории болезни, макро-, микроскопической картины выставлен патологоанатомический диагноз: ишемическая болезнь сердца, стенозирующий коронаросклероз (3-й степени, стеноз трех основных артерий 25–50%), атеротромбоз ПКА 4 см от устья. Острый ИМ нижней стенки 2×2 см. Осложнение основного заболевания: хроническая сердечная недостаточность, венозное полнокровие внутренних органов, острая ЛЖ-недостаточность с отеком легких и головного мозга. Сопутствующее заболевание: гипертоническая болезнь, концентрическая гипертрофия миокарда (масса 768 г, толщина стенки ЛЖ 1,7 см).

ИГХ-окрашивание срезов (рис. 1) к убиквитину пропадает в самой зоне некроза и сверхэкспрессируется в цитоплазме кардиомиоцитов и ядрах по периферии инфаркта, а также отмечается в эндотелиальных клетках, причем заметно снижение интенсивности экспрессии дальше от зоны некроза. Отмечается потеря экспрессии ферментов USP28 и USP40 в зоне некроза, около нее и даже по периферии гистологического среза.

 

Рис. 1. Микрофото участка острого ИМ: a – некроз кардиомиоцитов (черная стрелка) с демаркационной линией, окраска гематоксилин-эозином, ×5; b – в зоне некроза отсутствует окраска (черная стрелка), видна четкая линия разграничения сохранного миокарда (зеленая стрелка), ИГХ к Ubiquitin, ×200; с – потеря экспрессии к ферментам в зоне некроза и около нее, ИГХ к USP28, ×400; d – потеря экспрессии в цитоплазме кардиомиоцитов и ядрах клеток в зоне некроза и около нее, ИГХ к USP40, ×400.

Fig. 1. Micrograph of the site of acute myocardial infarction: a – necrosis of cardiomyocytes (black arrow) with a demarcation line, hematoxylin-eosin staining, ×5; b – absent in the necrosis zone (black arrow), a clear line of demarcation of preserved myocardium (green arrow), IHC to Ubiquitin, ×200; c – loss of expression to enzymes in and around the necrosis zone, IHX to USP28, ×400; d – loss of expression in the cytoplasm of cardiomyocytes and cell nuclei in and around the necrosis zone, IHX to USP40, ×400.

 

Клинический случай №2

Мужчина Х., 65 лет, поступил в приемное отделение с жалобами на боли в животе, слабость, тошноту. Из анамнеза: туберкулез легких 5 лет назад.

Объективно: состояние средней тяжести. Сознание ясное, по шкале Глазго 15 баллов. Кожные покровы и видимые слизистые розовые, влажные. Дыхание спонтанное, частота дыхательных движений – 20 в минуту, SpO2 99% на воздухе. Аускультативно дыхание везикулярное, проводится по всем легочным полям, хрипов нет. Гемодинамика стабильная. АД 130/90 мм рт. ст. Пульс 92 уд/мин, аритмичный. Температура 38,0°C. Живот правильной формы, в акте дыхания не участвует. При пальпации напряжен, не вздут, резко болезненный. Перитонеальные знаки положительные.

Данные лабораторно-инструментальных исследований: ЭКГ: фибрилляция предсердий с частотой сокращений желудочков 109 уд/мин. ОАК: Hb – 167 г/л, RBC – 4,9×109/л, Ht – 53,2%, WBC – 7,1×109/л, PLT – 282×109/л. БАК: амилаза крови – 74 Ед/л, креатинин – 113 мкмоль/л, С-реактивный белок – 209,8 мг/л, мочевина – 6,3 мкмоль/л, К+ – 4,62 ммоль/л, Na+ – 137,4 ммоль/л, глюкоза – 4,32 ммоль/л, АЛТ – 4,2 Ед/л, АСТ – 11,5 Ед/л. Ub – 29,4 нг/мл. По шкале SOFA – 14 баллов, APACHE II – 34 балла, MPI – 22 балла. Рентген органов брюшной полости и малого таза: признаков кишечной непроходимости и свободного газа в брюшной полости не выявлено.

Интраоперационно в подпеченочном пространстве, в правом боковом канале и малом тазу обнаружено до 300 мл серозного выпота с фибрином. Экссудат эвакуирован. При ревизии обнаружено перфорационное отверстие диаметром 4 мм по передней стенке луковицы двенадцатиперстной кишки (ДПК). Дефект ушит. Брюшная полость санирована, дренирование подпеченочного пространства и малого таза.

В анестезиолого-реанимационном отделении: состояние крайне тяжелое. Через 1 ч после операции Ub – 35,5 нг/мл. Сознание – сопор, по шкале Глазго 9 баллов. Кожные покровы и видимые слизистые бледные, влажные. При аускультации дыхание жесткое, ослаблено в нижних отделах, хрипов нет. Проводится искусственная вентиляция легких. Гемодинамика нестабильная. АД 80/64 мм рт. ст. Пульс 110 уд/мин, ритмичный. Живот при пальпации напряжен. Печень по краю реберной дуги. Желчный пузырь не пальпируется. Перистальтика не выслушивается. Температура 38,7°C. ОАК: Hb – 153 г/л, RBC – 4,63×109/л, Ht – 46,7%, WBC – 9×109/л, PLT – 161×109/л. БАК: амилаза крови – 1099 Ед/л, креатинин – 373 мкмоль/л, С-реактивный белок – 262,9 мг/л, мочевина – 15,4 мкмоль/л, К+ – 6,2 ммоль/л, Na+ – 134,7 ммоль/л, глюкоза – не определяется, АЛТ – 1031,9 Ед/л, АСТ – 2180,7 Ед/л, общий билирубин – 66 мкмоль/л, тропонин I – 1,5 нг/мл. Показатели кислотно-основного равновесия крови: pH – 6,95, cLac – 11,0 ммоль/л, BE – -17,3 ммоль/л. Коагулограмма: международное нормализованное отношение – 3,01, протромбиновое время – 34,5 с, активированное частичное тромбопластиновое время – 64,7 с, фибриноген – 5,3 г/л. Спустя сутки госпитализации зафиксирована остановка сердечной деятельности, реанимационные мероприятия в полном объеме без эффекта, констатирована биологическая смерть.

Результаты патологоанатомического исследования: визуализируется ушитая язва ДПК с плотными краями, герметична, стенка грязно-зеленого цвета. Верхние сегменты легких плотно спаяны с плевральными листками, на разрезе ткань плотная, структуры легкого не прослеживаются. Сердце не увеличено, масса – 478 г. Устье коронарных артерий зияет, по интиме визуализируются жировые полоски. Миокард однородный, эластичный, на разрезе отмечается неравномерность кровенаполнения.

Микроскопическая картина: в ДПК язвенный дефект до мышечного слоя с формированием клеточного детрита; в легких гистологическая картина разнообразная – поля организации просвета альвеол с соединительной тканью и участками плоскоклеточной метаплазии, другие участки плотной фиброзной ткани, окруженные эпителиоидными и многоядерными клетками, внутриальвеолярный эритро-, лейкодиапедез c нарушением целостности межальвеолярной перегородки и формированием крупных полостей.

Патологоанатомический диагноз: язвенная болезнь ДПК, прободение язвы луковицы ДПК. Верхнесрединная лапаротомия, ушивание перфорации, санация, дренирование брюшной полости. Фоновое заболевание: цирротический туберкулез легких.

Осложнение основного заболевания: разлитой перитонит, воспалительная и эндогенная интоксикация. Очаговая геморрагическая и абсцедирующая пневмония. Респираторная недостаточность.

При ИГХ-окрашивании ткани миокарда (рис. 2) отмечается интенсивное окрашивание десмином с экспрессией на вставочных Z-дисках. Умеренная экспрессия убиквитина в цитоплазме и ядрах кардиомиоцитов противопоставляется выраженной экспрессии USP28, отмечается общая ядерная экспрессия и очаги снижения фонового окрашивания цитоплазмы сердечных клеток. Наибольшее количество экспрессированных USP40 наблюдается на крупных зернистых клетках, вероятно, тучных клетках. Также визуализируется экспрессия в цитоплазме около ядра на липофуциновых гранулах.

 

Рис. 2. Микрофото миокарда: a – интенсивное окрашивание десмина во всех кардиомиоцитах, вставочных дисках, ИГХ к desmin, ×630; b – умеренная цитоплазматическая и ядерная экспрессия кардиомиоцитов и эндотелиальных клеток, ИГХ к Ubiquitin, ×630; с – выраженная экспрессия в цитоплазме кардиомиоцитов с участками снижения, общая ядерная экспрессия, ИГХ к USP28, ×400; d – экспрессия отмечается на крупных зернистых клетках периваскулярно и на зернах липофусцина в цитоплазме около ядра кардиомиоцитов, ИГХ к USP40, ×630.

Fig. 2. Micrograph of the myocardium: a – intense desmin staining in all cardiomyocytes, insertion discs, IHC to desmin, ×630; b – moderate cytoplasmic and nuclear expression of cardiomyocytes and endothelial cells, IHC to Ubiquitin, ×630; c – pronounced expression in the cytoplasm of cardiomyocytes with areas of decrease, total nuclear expression, IHC to USP28, ×400; d – expression is noted on large granular cells perivascularly and on lipofuscin grains in the cytoplasm near the nucleus of cardiomyocytes, IHC to USP40, ×630.

 

Обсуждение

При сепсисе ОПМ носит название сепсис-индуцированной кардиомиопатии, однако универсальные диагностические критерии этого состояния отсутствуют [11]. Другой вариант ОПМ – периоперационное повреждение миокарда – часто не диагностируемое осложнение после некардиальных хирургических вмешательств, протекающее без типичных симптомов ишемии.

УПС играет важную роль в патогенезе ОПМ, участвуя в регуляции ряда клеточных событий, таких как антиоксидантный ответ, воспалительная реакция и апоптоз [4, 12–14]. Показано, что активность протеасом при сердечной недостаточности нарушается, а уровни убиквитинированных белков и убиквитин-положительных агрегатов в цитозоле повышаются [13].

Также в ряде исследований сообщается, что фармакологическое ингибирование генов УПС и активности протеасом предотвращает прогрессирование сердечной недостаточности [3, 12, 14, 15]. Однако существуют и обратные данные, демонстрирующие ухудшение течения сердечной недостаточности в условиях ингибирования активности протеасом [16, 17].

Убиквитин в норме определяется в некоторых жидкостях организма (плазме крови, моче и спинномозговой жидкости). В плазме крови человека содержание убиквитина колеблется в пределах 30–120 нг/мл, в сыворотке крови мыши – 16 нг/мл [9, 14, 18], его концентрация повышается при патологиях, таких как ишемическая болезнь сердца [9, 10, 12, 19]. В отличие от традиционных маркеров (тропонины и креатинфосфокиназа-МВ), не отражающих патофизиологические механизмы повреждения [20], оценка экспрессии убиквитина позволит детектировать ОПМ при неоднозначной клинической картине заболевания.

ИГХ-окрашивание убиквитина при анализе клинических случаев демонстрирует сверхэкспрессию в перифокальной некротической зоне в сравнении с более отдаленными участками от некроза, умеренную цитоплазматическую и ядерную экспрессию в миокарде без острых ишемических повреждений. Противопоставляется убиквитину фермент USP28, который, напротив, не экспрессируется в некротизированных участках и около них, имеет сверхэкспрессию в сохранном миокарде. Деубиквитинирующий фермент USP40 экспрессируется на крупных зернистых клетках, схожих с тучными клетками, в измененном миокарде и полностью пропадает при некротических изменениях и их окружении.

Заключение

Продемонстрирована дифференциация паттернов экспрессии УПС в зависимости от механизма повреждения миокарда. Несмотря на ограничения исследования, связанные с недостаточной выборкой, отсутствием статистического анализа, диктующие необходимость дополнительных исследований, представленные предварительные результаты подчеркивают перспективность дальнейшего изучения компонентов УПС в качестве потенциальных таргетных диагностических и терапевтических целей при повреждении миокарда.

Раскрытие конфликта интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Исследование выполнено за счет средств гранта Российского научного фонда №24-45-00071 (грант-партнер NSFC №82361138563).

Funding source. The study was supported by the Russian Science Foundation grant No. 24-45-00071 (NSFC partner grant No. 82361138563).

Соответствие принципам этики. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО БГМУ (протокол №1 от 20.01.2024). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской декларации.

Compliance with the principles of ethics. The study protocol was approved by the local ethics committee of Bashkir State Medical University (Minutes No. 1, 20.01.2024). Approval and protocol procedure was obtained according to the principles of the Declaration of Helsinki.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

×

About the authors

Dmitry A. Kudlay

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Lomonosov Moscow State University

Email: AVSamorodov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1878-4467

чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф. каф. фармакологии Института фармации им. А.П. Нелюбина, зам. декана по научно-технологическому развитию фак-та биоинженерии и биоинформатики, проф. каф. фармакогнозии и промышленной фармации фак-та фундаментальной медицины

Russian Federation, Moscow; Moscow

Vadim V. Tarasov

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: AVSamorodov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9394-7994

д-р фарм. наук, проф. каф. фармакологии Института фармации им. А.П. Нелюбина

Russian Federation, Moscow

Elena A. Smolyarchuk

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: AVSamorodov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2615-7167

канд. мед. наук, доц., зав. каф. фармакологии Института фармации им. А.П. Нелюбина

Russian Federation, Moscow

Vlas S. Shchekin

Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Bashkir State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: AVSamorodov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2202-7071

канд. мед. наук, зав. научно-морфологической лаб.

Russian Federation, Ufa

Ksenia A Zavadich

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: AVSamorodov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4792-7132

канд. мед. наук, доц. каф. фармакологии Института фармации им. А.П. Нелюбина

Russian Federation, Moscow

Vladislav I. Korunas

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: AVSamorodov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6809-5892

аспирант каф. фармакологии Института фармации им. А.П. Нелюбина

Russian Federation, Moscow

Irina D. Krylova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: AVSamorodov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8979-9135

аспирант каф. фармакологии Института фармации им. А.П. Нелюбина

Russian Federation, Moscow

Aleksandr V. Samorodov

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Bashkir State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: AVSamorodov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9302-499X

д-р мед. наук, проф. каф. фармакологии Института фармации им. А.П. Нелюбина, гл. науч. сотр. Центральной научно-исследовательской лаборатории

Russian Federation, Moscow; Ufa

References

  1. Algoet M, Janssens S, Himmelreich U, et al. Myocardial ischemia-reperfusion injury and the influence of inflammation. Trends Cardiovasc Med. 2023;33(6):357-66. doi: 10.1016/j.tcm.2022.02.005
  2. Аверков О.В., Барбараш О.Л., Бойцов С.А., и др. Дифференцированный подход в диагностике, формулировке диагноза, ведении больных и статистическом учете инфаркта миокарда 2 типа (согласованная позиция). Российский кардиологический журнал. 2019;24(6):7-21 [Averkov OV, Barbarash OL, Boytsov SA. Differentiated approach in diagnostics, diagnosis formulation, case management and statistical accounting of type 2 myocardial infarction (position paper). Russian Journal of Cardiology. 2019;24(6):7-21 (in Russian)]. doi: 10.15829/1560-4071-2019-6-7-21
  3. Chen Y, Zhou D, Yao Y, et al. Monoubiquitination in homeostasis and cancer. Int J Mol Sci. 2022;23(11):5925. doi: 10.3390/ijms23115925
  4. Kavsak PA, Belley-Cote EP, Whitlock RP, Lamy A. Cardiac troponin testing in cardiac surgery. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2023;21(11):729-31. doi: 10.1080/14779072.2023.2283123
  5. Dalal S, Shook PL, Singh M, Singh K. Cardioprotective Potential of Exogenous Ubiquitin. Cardiovasc Drugs Ther. 2021;35(6):1227-32. doi: 10.1007/s10557-020-07042-5
  6. Li Y, Reverter D. Molecular Mechanisms of DUBs Regulation in Signaling and Disease. Int J Mol Sci. 2021;22(3):986. doi: 10.3390/ijms22030986
  7. Ikeda F. Protein and nonprotein targets of ubiquitin modification. Am J Physiol Cell Physiol. 2023;324(5):C1053-60. doi: 10.1152/ajpcell.00069.2023
  8. Li D, Ma Q. Ubiquitin-specific protease: an emerging key player in cardiomyopathy. Cell Commun Signal. 2025;23(1):143. doi: 10.1186/s12964-025-02123-0
  9. Makaros Y, Raiff A, Timms RT, et al. Ubiquitin-independent proteasomal degradation driven by C-degron pathways. Mol Cell. 2023;83(11):1921-35. doi: 10.1016/j.molcel.2023.04.023
  10. Shook PL, Singh M, Singh K. Macrophages in the Inflammatory Phase Following Myocardial Infarction: Role of Exogenous Ubiquitin. Biology (Basel). 2023;12(9):1258. doi: 10.3390/biology12091258
  11. Диль С.В., Кирилин В.В., Иванов Н.М., Рябов В.В. Диагностика и лечение сепсис-индуцированной кардиомиопатии с использованием гемосорбционной терапии. Клинический случай. Российский кардиологический журнал. 2023;28(7):5355 [Dil SV, Kirilin VV, Ivanov NM, Ryabov VV. Diagnosis and treatment of sepsis-induced cardiomyopathy using hemosorption therapy: a case report. Russian Journal of Cardiology. 2023;28(7):5355 (in Russian)]. doi: 10.15829/1560-4071-2023-5355 EDN:HHPBKK
  12. Cai J, Qian X, Qi Q, et al. Extracellular ubiquitin inhibits the apoptosis of hepatoma cells via the involvement of macrophages. Transl Cancer Res. 2020;9(4):2855-64. doi: 10.21037/tcr.2020.03.12
  13. Guo X, Liu L, Zhang Q, et al. E2F7 Transcriptionally Inhibits Microrna-199b Expression to Promote Usp47, Thereby Enhancing Colon Cancer Tumor Stem Cell Activity and Promoting the Occurrence of Colon Cancer. Front Oncol. 2021;10:565449. doi: 10.3389/fonc.2020.565449
  14. Cai J, Zhang Q, Qian X, et al. Extracellular ubiquitin promotes hepatoma metastasis by mediating M2 macrophage polarization via the activation of the CXCR4/ERK signaling pathway. Ann Transl Med. 2020;8(15):929. doi: 10.21037/atm-20-1054
  15. Chen S, Liu Y, Zhou H. Advances in the development ubiquitin-specific peptidase (USP) inhibitors. Int J Mol Sci. 2021;22(9):4546. doi: 10.3390/ijms22094546
  16. Семенюта В.В., Максимов Н.И., Анисимов С.В., и др. Динамика креатинфосфокиназы МВ в контексте реперфузионного повреждения миокарда. Российский кардиологический журнал. 2022;27(10):4954 [Semenyuta VV, Maksimov NI, Anisimov SV. Changes of creatine phosphokinase mb levels in the context of myocardial reperfusion injury. Russian Journal of Cardiology. 2022;27(10):4954 (in Russian)]. doi: 10.15829/1560-4071-2022-4954
  17. Lai KP, Chen J, Tse W. Role of deubiquitinases in human cancers: potential targeted therapy. Int J Mol Sci. 2020;21(7):2548. doi: 10.3390/ijms21072548
  18. Затейщиков Д.А., Фаворова О.О., Чумакова О.С. Молекулярная кардиология: от расшифровки генетической природы и механизмов развития заболевания до внедрения в клиническую практику. Терапевтический архив. 2022;94(4):463-6 [Zateyshchikov DA, Favorova OO, Chumakova OS. Molecular cardiology: from decoding the genetic nature and mechanisms of the diseases development to the introduction into the clinic. Terapevticheskii arkhiv (Ter. Arkh.). 2022;94(4):463-6 (in Russian)]. doi: 10.26442/00403660.2022.04.201467
  19. Lu X, Yang B, Qi R, et al. Targeting WWP1 ameliorates cardiac ischemic injury by suppressing KLF15-ubiquitination mediated myocardial inflammation. Theranostics. 2023;13(1):417-37. doi: 10.7150/thno.77694
  20. Окишева Е.А., Трушина О.Ю. Биомаркеры острого коронарного синдрома: от истоков до наших дней. Терапевтический архив. 2024;96(9):914-8 [Okisheva EA, Trushina OIu. Biomarkers in acute coronary syndromes: from the origins to the present. Terapevticheskii arkhiv (Ter. Arkh.). 2024;96(9):914-8 (in Russian)]. doi: 10.26442/00403660.2024.09.202854

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Micrograph of the site of acute myocardial infarction: a – necrosis of cardiomyocytes (black arrow) with a demarcation line, hematoxylin-eosin staining, ×5; b – absent in the necrosis zone (black arrow), a clear line of demarcation of preserved myocardium (green arrow), IHC to Ubiquitin, ×200; c – loss of expression to enzymes in and around the necrosis zone, IHX to USP28, ×400; d – loss of expression in the cytoplasm of cardiomyocytes and cell nuclei in and around the necrosis zone, IHX to USP40, ×400.

Download (244KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. Micrograph of the myocardium: a – intense desmin staining in all cardiomyocytes, insertion discs, IHC to desmin, ×630; b – moderate cytoplasmic and nuclear expression of cardiomyocytes and endothelial cells, IHC to Ubiquitin, ×630; c – pronounced expression in the cytoplasm of cardiomyocytes with areas of decrease, total nuclear expression, IHC to USP28, ×400; d – expression is noted on large granular cells perivascularly and on lipofuscin grains in the cytoplasm near the nucleus of cardiomyocytes, IHC to USP40, ×630.

Download (214KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2026 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 

Address of the Editorial Office:

  • Alabyan Street, 13/1, Moscow, 127055, Russian Federation

Correspondence address:

  • Alabyan Street, 13/1, Moscow, 127055, Russian Federation

Managing Editor:

  • Tel.: +7 (926) 905-41-26
  • E-mail: e.gorbacheva@ter-arkhiv.ru

 

 © 2018-2021 "Consilium Medicum" Publishing house