Effect of sodium-glucose cotransporter type 2 inhibitors on the course of heart failure in patients with amyloid cardiomyopathy: Results of a pilot single-center randomized trial

Full Text

Список сокращений

АКМП – амилоидная кардиомиопатия

ДИ – доверительный интервал

иНГКТ-2 – ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа

КДР – конечно-диастолический размер

ОДСН – острая декомпенсация сердечной недостаточности

ОР – отношение рисков

СД – сахарный диабет

СДЛА – систолическое давление в легочной артерии

СКФ – скорость клубочковой фильтрации

ТЗСЛЖ – толщина задней стенки левого желудочка

ТМЖП – толщина межжелудочковой перегородки

Т6МХ – тест с 6-минутной ходьбой

ФВ ЛЖ – фракция выброса левого желудочка

ФК – функциональной класс

ХБП – хроническая болезнь почек

ХСН – хроническая сердечная недостаточность

ХСНсФВ – хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса

ШОКС – шкала оценки клинического состояния

ЭхоКГ – эхокардиография

AL – амилоидоз легких цепей иммуноглобулинов

ATTR – транстиретиновый амилоидоз

ATTR-КМП – транстиретиновая амилоидная кардиомиопатия

MLHFQ – опросник Миннесотского университета специально для больных с ХСН

NT-proBNP – N-концевой мозговой натрийуретический пропептид

Введение

Хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса (ХСНсФВ) затрагивает до 56 млн людей по всему миру. Повторные госпитализации оказывают огромную нагрузку на систему здравоохранения, а ежегодная смертность достигает 15% [1, 2].

Наряду с артериальной гипертензией, клапанными пороками сердца, сахарным диабетом (СД) все большую значимость в развитии ХСНсФВ приобретает амилоидоз сердца [3]. Амилоидоз сердца, или амилоидная кардиомиопатия (АКМП) – это заболевание, вызванное отложением в интерстиции миокарда фибриллярного белка амилоида. Наиболее частыми типами амилоидоза сердца являются транстиретиновый амилоидоз (ATTR) и амилоидоз легких цепей иммуноглобулинов (AL) [4].

По данным мировой литературы, среди пациентов с ХСНсФВ на долю амилоидоза приходится от 13 до 17% случаев, однако его реальная распространенность остается недооцененной [5]. В исследовании ПРИОРИТЕТ-ХСН, включавшем 2001 пациента с ХСНсФВ, выявлено 4 (0,2%) случая АКМП [6]. В то же время по данным Экспертного центра по амилоидозу сердца ФГБУ «НМИЦК им. акад. Е.И. Чазова» за период с 2021 по 2023 г. верифицировано 63 случая АКМП [7].

Препаратами для лечения ХСНсФВ с доказанной эффективностью по результатам многочисленных рандомизированных исследований являются ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГКТ-2). Продемонстрировано, что терапия иНГКТ-2 снижает риск смерти и частоту госпитализаций, ассоциированных с сердечно-сосудистыми причинами, вне зависимости от фракции выброса левого желудочка (ЛЖ) и наличия/отсутствия СД [8, 9]. Однако эффективность и безопасность иНГКТ-2 ранее не изучались у пациентов с АКМП, поскольку наличие данной патологии являлось критерием невключения в данные исследования.

Опыт применения иНГКТ-2 при АКМП накапливался постепенно. В первых работах применение этой группы препаратов являлось скорее вынужденным по причине прогрессирования ХСН. S. Dobner и соавт. в 2023 г. опубликовали результаты анализа, в который включены пациенты со стабильным течением транстиретиновой АКМП (ATTR-КМП), получавшие специфическую терапию ATTR. Ретроспективно до начала терапии иНГКТ-2 и через 3 мес оценивался ряд параметров. В целом терапия иНГКТ-2 начата у 34 пациентов, 17 человек включены в анализ, а пациенты, не получающие иНГКТ-2, составили группу контроля. При 3-месячном наблюдении численное снижение уровня N-концевого мозгового натрийуретического пропептида (NT-proBNP) наблюдалось у 76,5% пациентов в группе иНГКТ-2 и у 67,5% пациентов – в контрольной группе. Данные результаты послужили первым шагом к изучению применения иНГКТ-2 у пациентов с АКМП [10].

В небольших нерандомизированных ретроспективных исследованиях данная группа препаратов демонстрирует хорошую переносимость. По данным M. Steinhardt и соавт. (2024 г.), на фоне терапии иНГКТ-2 в течение 8 мес у 79 пациентов с АКМП не зарегистрировано тяжелых нежелательных эффектов, у 5% пациентов выявлялась инфекция мочевыводящих путей. Применение иНГКТ-2 ассоциировано с некоторым ухудшением почечной функции в виде снижения скорости клубочковой фильтрации – СКФ (-2,7±8,0 мл/мин; p=0,006), по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) наблюдалось увеличение конечно-диастолического объема ЛЖ (+8,1±3,9 мл; p=0,04), уменьшение сердечного выброса (-0,5±0,2 л/мин; p=0,002) и ударного объема (-6,3±2,2 мл; p=0,006). Влияние иНГКТ-2 у пациентов с ХСН и АКМП на концентрацию NT-proBNP не оценивалось [11].

В исследовании A. Pillai и соавт. (2024 г.) изучали 53 пациента с АКМП. У 6% выявлена инфекция мочевыводящих путей, у 2 пациентов развилось острое почечное повреждение. Наблюдалась тенденция к улучшению клинико-функционального класса, снижению числа госпитализаций (отклонение от исходного с 1 до 0,6 на пациенто-лет: p=0,18), однако, несмотря на это, различия не являлись статистически значимыми [12].

Наша работа по дизайну представляла собой одноцентровое пилотное проспективное рандомизированное клиническое исследование, целью которого служило определение эффективности и безопасности раннего назначения иНГКТ-2 у пациентов с ХСН, развившейся вследствие амилоидного поражения сердца.

Материалы и методы

В исследование включены 50 пациентов с различными типами АКМП вне зависимости от белка-предшественника амилоида и явлениями ХСН. Исследование зарегистрировано на ресурсе ClinicalTrials.gov – ID NCT05795400. Протокол исследования одобрен Независимым этическим комитетом клинических исследований ФГБУ «НМИЦК им. акад. Е.И. Чазова» (номер протокола №294 от 30 октября 2023 г.). Все участники информированы о ходе исследования до включения, у всех получено письменное информированное согласие.

Пациенты рандомизированы в две группы в соотношении 1:1. В 1-й группе (n=25) к базисной терапии добавлен прием иНГКТ-2 – дапаглифлозина в дозе 10 мг. Во 2-й группе (n=25) пациенты получали только базисную терапию. К базисной терапии относились петлевые диуретики (частота назначения 72% в обеих группах; р=1), антагонисты минералокортикоидных рецепторов (частота назначения в 1-й группе – 84% и во 2-й – 76%; р=0,480), β-адреноблокаторы (44 и 56% соответственно; р=0,396), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (16 и 36% соответственно; р=0,107). Препарат группы иНГКТ-2 назначался в первые часы госпитализации пациента в стационар либо на амбулаторном визите. Срок наблюдения пациентов составил 6 мес. Исходно на момент включения в исследование и через 6 мес наблюдения оценивался клинико-функциональный статус, проводились лабораторные исследования и ЭхоКГ. Оценка клинико-функционального статуса включала проведение теста с 6-минутной ходьбой (Т6МХ), также оценивались функциональный класс (ФК) ХСН, выраженность одышки по шкале Борга, клиническое состояние согласно шкале оценки клинического состояния (ШОКС), качество жизни согласно опроснику Миннесотского университета специально для больных с ХСН (MLHFQ). Кроме того, через 6 мес определяли частоту повторных госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН, наличие сердечно-сосудистых событий за период наблюдения.

Статистический анализ

Статистический анализ выполнялся с использованием программного обеспечения IBM SPSS Statistics 26. Качественные величины представлены как абсолютные значения и проценты. С помощью критерия Шапиро–Уилка (n<50) оценивалось соответствие количественных показателей нормальному распределению. Количественные показатели описывались с помощью средних арифметических величин (M), стандартных отклонений (SD) при нормальном распределении и с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1–Q3) – при ненормальном. Сравнение групп по количественному показателю, имеющему нормальное распределение, выполнялось с применением метода t-критерия Стьюдента для независимых совокупностей, парного t-критерия – для зависимых. Сравнение групп по количественному показателю с ненормальным распределением выполнялось с помощью критерия Манна–Уитни для независимых совокупностей, критерия Уилкоксона – для зависимых. Анализ качественных показателей для оценки независимых совокупностей осуществлялся с использованием критерия хи-квадрата Пирсона, для оценки зависимых совокупностей – теста МакНемара. Статистически значимыми различия считались при значении p<0,05.

Результаты

Пациенты в обеих группах сопоставимы по основным клинико-демографическим характеристикам, типам АКМП, коморбидным фоновым заболеваниям. Полная клинико-демографическая характеристика групп представлена в табл. 1.

 

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика групп

Table 1. Clinical and demographic characteristics of the groups

Показатели		1-я группа (n=25)	2-я группа (n=25)	p
Возраст, полных лет, M±SD; 95% ДИ		61,2±15,0 (95% ДИ 55,1–67,4)	66,3±12,1 (95% ДИ 61,3–71,3)	0,197
Пол, абс. (%)	Женщины	13 (52)	8 (32)	0,152
	Мужчины	12 (48)	17 (68)
Возрастная группа, лет, абс. (%)	30–39	2 (8)	0 (0)	0,167
	40–49	3 (12)	2 (8)
	50–59	7 (28)	3 (12)
	60–69	7 (28)	10 (40)
	70–79	1 (4)	6 (24)
	>80 лет	5 (20)	4 (16)
Тип амилоидоза, абс. (%)	AL	12 (48)	15 (60)	0,743
	ATTRv	8 (32)	6 (24)
	ATTRwt	5 (20)	4 (16)
Специфическая терапия амилоидоза, абс. (%)		17 (68)	13 (52)	0,248
Наличие ХСН, абс. (%)		25 (100)	25 (100)	–
Наличие признаков отечного синдрома по БКК, абс. (%)		15 (60)	18 (72)	0,370
Наличие признаков отечного синдрома по МКК, абс. (%)		8 (32)	11 (44)	0,382
ФК ХСН, абс. (%)	1	2 (8)	4 (16)	0,849
	2	6 (24)	6 (24)
	3	16 (64)	14 (56)
	4	1 (4)	1 (4)
Вид визита, абс. (%)	Амбулаторный	6 (24)	2 (8)	0,123
	Стационарный	19 (76)	23 (92)
Наличие СД, абс. (%)		2 (8)	1 (4)	0,552
Наличие АГ, абс. (%)		11 (44)	7 (28)	0,239
Наличие ФП, абс. (%)		15 (60)	11 (44)	0,258
Наличие ХБП, абс. (%)		15 (60)	15 (60)	0,36
Стадия ХБП, абс. (%)	С2	4 (27)	2 (13)	0,53
	С3а	5 (33)	8 (54)
	С3б	6 (40)	3 (20)
	С4	0 (0)	2 (13)

Примечание. АГ – артериальная гипертензия, ФП – фибрилляция предсердий, ATTRv – наследственный тип ATTR, БКК – большой круг кровообращения, МКК – малый круг кровообращения; *здесь и далее в табл. 3–5: статистически значимые различия при значении p<0,05.

 

Терапия иНГКТ-2 хорошо переносилась и являлась безопасной. Нежелательных явлений, побочных явлений, в частности инфекций мочевыводящих путей, не зарегистрировано. Случаев досрочного прекращения терапии из-за непереносимости препарата не выявлено. Значимого влияния на уровень систолического артериального давления на фоне терапии иНГКТ-2 не отмечено (p=0,497).

Первые результаты наблюдались у пациентов уже на этапе стационарного лечения: длительность госпитализации в 1-й группе на фоне инициации терапии иНГКТ-2 оказалась статистически значимо меньше: 8,0 [5, 0–10, 0] и 10 [5, 0–10, 0] койко-дней соответственно (p=0,025).

В последующем за период наблюдения отмечалась тенденция к уменьшению потребности в диуретической терапии или снижению дозы петлевого диуретика, однако статистически значимых различий не достигнуто. На этапе включения в исследование в обеих группах 72% пациентов (18 человек) принимали терапию петлевым диуретиком. Медиана дозы фуросемида в обеих группах составила 40,0 [0, 0–40, 0] мг. Через 6 мес доля пациентов, принимающих петлевые диуретики, снизилась до 58,3% (14 человек) в 1-й группе, во 2-й группе осталась прежней – 72% (16 человек; p=0,655). Медиана доз фуросемида в 1-й группе снизилась до 20,0 [0, 0–60, 0] (p=0,599), во 2-й группе – до 30,0 [0, 0–80, 0] (p=0,629).

За 6 мес наблюдения частота повторных госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН оказалась значимо выше во 2-й группе (p=0,048). При этом случаи госпитализации во 2-й группе наступали статистически значимо раньше (p=0,017), медиана срока повторной госпитализации во 2-й группе составила 1,0 [0, 0–11, 0] мес, в 1-й группе – 6,0 [4, 5–13, 0] мес (табл. 2, рис. 1).

 

Таблица 2. Анализ бессобытийной выживаемости пациентов с ХСН на фоне АКМП в 1 и 2-й группе в зависимости от срока после начала наблюдения с 1-месячными временными интервалами

Table 2. Analysis of event-free survival of patients with chronic heart failure due to amyloid cardiomyopathy in groups 1 and 2 depending on the period after the start of observation with 1-month time intervals

Срок наблюдения, мес	Число пациентов, оставшихся под наблюдением		Бессобытийная выживаемость, %
	1-я группа	2-я группа	1-я группа	2-я группа
1	25	24	100	96
2	23	21	92	84
3	22	21	88	84
4	22	19	88	76
5	21	18	84	72
6	19	18	76	72

 

Рис. 1. Кривая Каплана–Мейера, демонстрирующая бессобытийную выживаемость в 1 и 2-й группе в зависимости от срока наблюдения.

Fig. 1. Kaplan–Meier curve showing event-free survival in groups 1 and 2 depending on the observation period.

 

Общая летальность в 1-й группе через 6 мес составила 4% (1 случай). Во 2-й группе летальность составила 16% (4 случая); рис. 2. В обеих группах летальность обусловлена прогрессирующими явлениями ХСН.

 

Рис. 2. Кривая Каплана–Мейера, демонстрирующая кумулятивную долю летальных исходов в 1 и 2-й группе в зависимости от срока наблюдения.

Fig. 2. Kaplan–Meier curve showing the cumulative proportion of fatal outcomes in groups 1 and 2 depending on the observation period.

 

За период наблюдения у пациентов в 1-й группе отмечалось достоверное повышение функциональных возможностей. На фоне приема иНГКТ-2 увеличилась проходимая дистанция согласно Т6МХ (p<0,001), повысилось качество жизни по опроснику MLHFQ (p<0,001), уменьшилась выраженность одышки (p<0,001) и улучшилось клиническое состояние согласно шкале ШОКС (p<0,001). В то же время во 2-й группе произошло статистически значимое уменьшение дистанции Т6МХ (p<0,001), ухудшение качества жизни (p<0,001), усилилась одышка (p=0,002). Клиническое состояние по шкале ШОКС – без значимых изменений (p=0,05). Полная характеристика представлена в табл. 3.

 

Таблица 3. Динамика показателей функционального статуса за 6 мес наблюдения

Table 3. Dynamics of functional status parameters over 6 months of observation

Показатели	1-я группа (n=25)		p	2-я группа (n=25)		p	p между группами исходно	p между группами через 6 мес
	исходно	через 6 мес		исходно	через 6 мес
Дистанция Т6МХ, м, Me [IQR]	202,0 [170, 0–289, 0]	300,5 [252, 0–368, 5]	<0,001*	256,0 [162, 0–359, 0]	198,5 [142, 0–366, 0]	<0,001*	0,491	0,09
Качество жизни согласно MLHFQ, баллов, Me [IQR]	65,0 [58, 0–76, 0]	53,5 [44, 0–63, 5]	<0,001*	74,0 [58, 0–82, 0]	76,5 [55, 0–86, 0]	0,001*	0,823	0,002*
Выраженность одышки по шкале Борга, баллы, Me [IQR]	5,0 [4, 0–7, 0]	3,5 [3, 0–5, 0]	<0,001*	6,0 [4, 0–7, 0]	7,0 [4, 0–8, 0]	0,002*	0,61	0,001*
ШОКС, баллы, Me [IQR]	6,0 [4, 0–8, 0]	4,0 [3, 0–5, 0]	<0,001*	6,0 [5, 0–8, 0]	6,0 [5, 0–8, 0]	0,05	0,702	0,001*

 

Улучшение клинического течения ХСН через 6 мес подтверждено динамикой уровня NT-proBNP и тропонина: положительной – в 1-й группе и отрицательной – во 2-й (p=0,001 и <0,001 соответственно). Значимых изменений при оценке почечной функции в виде динамики СКФ в 1-й группе не выявлено (p=0,475), однако во 2-й группе наблюдалось уменьшение СКФ (p<0,001). Другими изменениями на фоне приема иНГКТ-2 стали увеличение уровня гемоглобина и гематокрита, уменьшение концентрации белка в моче. Как следствие прямого механизма действия иНГКТ-2, в 1-й группе значимо снизилась концентрация глюкозы в крови (p<0,001). Динамика лабораторных показателей представлена в табл. 4.

 

Таблица 4. Динамика лабораторных показателей в 1 и 2-й группе за 6 мес наблюдения

Table 4. Dynamics of laboratory parameters in groups 1 and 2 over 6 months of observation

Показатели	Основная группа (n=25)		p	Группа контроля (n=25)		p	p между группами исходно	p между группами через 6 мес
	исходно	через 6 мес		исходно	через 6 мес
Концентрация NT-proBNP, пг/мл, Me [IQR]	3969,0 [1832, 0–7464, 0]	2100,7 [1191, 5–4388, 5]	0,001*	5142 [1959, 0–8998, 0]	6298,0 [2734, 0–10254, 0]	<0,001*	0,621	0,015*
Концентрация тропонина, нг/мл, Me [IQR]	48,6 [24, 0–107, 0]	44,9 [19, 4–102, 7]	0,004*	85,8 [34, 2–168, 0]	92,2 [45, 3–196, 5]	<0,001*	0,299	0,05
Концентрация креатинина, мкмоль/л, Me [IQR]	102,8 [76, 5–120, 2]	98,9 [72, 5–115, 5]	0,219	82,8 [67, 6–118, 0]	86,5 [70, 9–131, 3]	0,004*	0,222	0,93
СКФ, мл/мин/ 1,73 м2, M±SD; 95% ДИ	67,8±24,3 (57,8–77,9)	70,2±23,0 (60,5–79,9)	0,475	67,9±26,3 (57,1–78,7)	63,5±23,6 (53,0–74,0)	<0,001*	0,99	0,33
Концентрация общего билирубина, мкмоль/л, Me [IQR]	20,5 [15, 8–25, 9]	19,2 [13, 3–21, 1]	0,015*	15,7 [12, 6–20, 4]	17,9 [13, 4–28, 8]	0,004*	0,065	0,488
Концентрация глюкозы, ммоль/л, Me [IQR]	5,0 [4, 7–5, 2]	4,5 [4, 3–4, 8]	<0,001*	4,8 [4, 5–5, 2]	4,9 [4, 6–5, 2]	0,012*	0,377	0,001*
Концентрация гемоглобина, г/л, M±SD; 95% ДИ	131,7±10,6 (127,3–136,0)	137,2±11,7 (132,3–142,2)	<0,001*	129,1±14,8 (123,0–135,3)	125,9±15,5 (119,0–132,8)	0,217	0,497	0,008*
Гематокрит, %, M±SD; 95% ДИ	39,3±3,7 (37,7–40,8)	41,3±3,4 (39,9–42,7)	0,015*	38,0±3,5 (36,6–39,5)	37,2±3,9 (35,5–38,9)	0,324	0,23	<0,001*
Концентрация эритроцитов, 10×12/л, Me [IQR]	4,5 [4, 1–4, 6]	4,6 [4, 3–4, 9]	0,008*	4,4 [4, 1–4, 7]	4,4 [3, 8–4, 5]	0,054	0,516	0,036*
Концентрация лейкоцитов, 10×9/л, Me [IQR]	6,8 [5, 6–8, 8]	6,1 [5, 4–7, 8]	0,015*	6,8 [5, 2–9, 6]	6,1 [5, 3–7, 2]	0,172	0,977	0,725
Концентрация тромбоцитов, 10×9/л, Me [IQR]	253,0 [200, 0–299, 0]	259,0 [200, 0–289, 5]	0,753	207,0 [164, 0–266, 0]	187,0 [159, 0–252, 0]	0,445	0,043*	0,04*
Белок в моче, г/л, Me [IQR]	0,1 [0, 03–0, 5]	0,1 [0, 02–0, 2]	0,002*	0,3 [0, 03–1, 4]	0,1 [0, 05–1, 7]	0,044*	0,254	0,023*
Удельный вес мочи Me [IQR]	1016 [1011–1019]	1019 [1016–1021]	0,004*	1020 [1013–1022]	1017 [1013–1020]	0,623	0,366	0,102

 

По данным ЭхоКГ во 2-й группе отмечалось снижение ФВ ЛЖ – медиана уменьшилась с 55,0 [47, 0–60, 0] до 52,0 [43, 0–58, 0] % (p=0,001). В 1-й группе также отмечалась тенденция к снижению ФВ ЛЖ, однако значимых изменений не достигнуто (p=0,238). Вне зависимости от приема иНГКТ-2 наблюдалось уменьшение конечно-диастолического размера (КДР) ЛЖ (p=0,046 для 1-й группы и <0,001 – для 2-й), а также прогрессирующее утолщение стенок сердца (p=0,011 и <0,001 для толщины межжелудочковой перегородки – ТМЖП; p=0,004 и <0,001 для толщины задней стенки ЛЖ – ТЗСЛЖ соответственно).

При оценке систолического давления в легочной артерии (СДЛА) в обеих группах отмечались статистически значимые изменения: в 1-й группе – снижение СДЛА (p<0,001), во 2-й группе – увеличение (p=0,008). Динамика ЭхоКГ-параметров представлена в табл. 5.

 

Таблица 5. Динамика ЭхоКГ-параметров в 1 и 2-й группе за 6 мес наблюдения

Table 5. Dynamics of echocardiographic parameters in groups 1 and 2 over 6 months of observation

Показатели		Основная группа (n=25)		p	Группа контроля (n=25)		p	p между группами исходно	p между группами через 6 мес
		исходно	через 6 мес		исходно	через 6 мес
ФВ ЛЖ, %, Me [IQR]		60,0 [54, 0–60, 0]	59,0 [55, 0–60, 0]	0,238	55,0 [47, 0–60, 0]	52,0 [43, 0–58, 0]	0,001*	0,089	0,007*
КДР ЛЖ, см, M±SD; (95% ДИ		4,5±0,5 (4,2–4,5)	4,4±0,6 (4,1–4,6)	0,010*	4,3±0,6 (4,1–4,6)	4,2±0,6 (3,9–4,5)	<0,001*	0,481	0,433
ТМЖП, мм, Me [IQR]		17,0 [15, 0–18, 0]	17,0 [14, 0–18, 0]	0,011*	16,0 [13, 0–17, 0]	16,0 [14, 0–17, 0]	<0,001*	0,118	0,323
ТЗСЛЖ, мм, Me [IQR]		16,0 [13, 5–17, 0]	15,5 [13, 0–17, 0]	0,004*	15,0 [13, 0–16, 0]	15,5 [13, 0–16, 0]	<0,001*	0,088	0,196
СДЛА, мм рт. ст., Me [IQR]		37,0 [32, 0–46, 0]	30,0 [25, 5–39, 5]	<0,001*	37,0 [35, 0–46, 0]	40,0 [35, 0–53, 0]	0,008*	0,778	0,001*
Степень МР, абс. (%)	1	4 (16,7)	6 (24)	–	4 (16)	3 (13,6)	–	0,629	0,269
	2	18 (75)	17 (68)		17 (68)	13 (59,1)
	3	2 (8,3)	2 (8)		4 (16)	6 (27,3)
	4	0 (0)	0 (0)		0 (0)	0 (0)
Степень ТР, абс. (%)	1	8 (32)	6 (24)	–	10 (41,7)	6 (27,3)	–	0,230	0,476
	2	10 (40)	15 (60)		12 (50)	11 (60)
	3	7 (28)	3 (12)		2 (8,3)	4 (18,2)
	4	0 (0)	1 (4)		0 (0)	1 (4,5)
Тип диастолической дисфункции, абс. (%)	1	5 (20)	4 (16,7)	–	3 (12)	1 (4,5)	–	0,588	0,244
	2	9 (36)	9 (37,5)		7 (28)	6 (27,3)
	3	11 (44)	11(45,8)		15 (60)	15 (68,2)

Примечание. МР – митральная регургитация, ТР – трикуспидальная регургитация.

 

Обсуждение

На сегодняшний день вне зависимости от типа белка-предшественника АКМП остается грозным быстропрогрессирующим заболеванием чаще всего c плохим прогнозом. Очевидно, что реальным влиянием на прогноз пациентов с АКМП обладает лишь специфическая терапия в зависимости от типа амилоидоза: для AL – полихимиотерапия, а для ATTR – препараты, влияющие на синтез транстиретина/стабильность тетрамерной структуры транстиретина. Однако не менее остро стоит вопрос симптоматической терапии ХСН, являющейся основным осложнением течение АКМП. Более того, даже в случае успешной специфической терапии и прекращения прогрессирования амилоидной инфильтрации значимыми остаются явления амилоидной нагрузки на органы, что и объясняет сохраняющиеся в той или иной степени проявления ХСН.

иНГКТ-2 являются перспективными препаратами для лечения ХСН у пациентов с АКМП в первую очередь за счет минимального влияния их на гемодинамику. Стоит отметить, что прием препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую и симпатоадреналовую систему, при амилоидозе сердца ограничен ввиду крайне плохой переносимости. В ряде исследований иНГКТ-2 продемонстрировали хорошую переносимость и связаны с благоприятными эффектами у пациентов с ATTR-КМП [10, 13–15]. Однако эти работы по своему дизайну являлись нерандомизированными и в них включены пациенты только с ATTR. В нашем же рандомизированном исследовании принимали участие пациенты как с ATTR, так и с AL.

Мы отметили, что прием иНГКТ-2 у пациентов с АКМП и ХСН также не приводил к развитию нежелательных явлений и являлся безопасным. Отмены препарата ввиду развития нежелательных явлений не зарегистрировано (мочевые инфекции, гипотония, гипогликемия). Однако, по литературным данным, частота отмены иНГКТ-2 из-за побочных эффектов у пациентов с ATTR-КМП регистрировалась от 4,5 до 11% и, как правило, ввиду развития мочевых инфекций [15]. Необходимо соблюдать высокую настороженность относительно развития такого побочного эффекта, как инфекция мочевыводящих путей, особенно у пациентов с AL, находящихся на высокодозной полихимиотерапии и в связи с этим имеющих высокий риск развитием иммуносупрессивных состояний.

В нашем исследовании большая часть пациентов (92% в 1-й группе и 76% – во 2-й; p=0,123) включена на этапе стационарного лечения, причиной которого явилась острая декомпенсация сердечной недостаточности (ОДСН). Назначение иНГКТ-2 осуществлялось в ранние сроки госпитализации, что достоверно приводило к уменьшению срока нахождения в стационаре, а также к тенденции использования более низких доз петлевого диуретика. В ряде исследований продемонстрировано, что иНГКТ-2 не только хорошо переносятся и приводят к снижению ФК ХСН, уровня NT-proBNP, но и у некоторых пациентов ведут к коррекции доз сопроводительной терапии [10, 13]. В другом исследовании применение иНГКТ-2 связано со значительным снижением массы тела, дозы петлевых диуретиков и мочевой кислоты [14].

Кроме того, в нашем исследовании длительный прием иНГКТ-2 приводил к снижению частоты повторных госпитализаций по причине ОДСН в 2 раза (p=0,048). Летальность (в обеих группах обусловлена нарастающими явлениями СН) составила 4% в 1-й группе и 16% – во 2-й (p=0,165). Рандомизированные проспективные исследования влияния иНГКТ-2 на прогноз пациентов с АКМП отсутствуют. Тем не менее в референсном центре по гипертрофическим кардиомиопатиям проводили анализ проспективного реестра, в который включены 116 пациентов с подтвержденной ATTR-КМП. Терапия иНГКТ-2 ассоциирована с более низкой смертностью пациентов (отношение рисков – ОР 0,457, 95% доверительный интервал – ДИ 0,227–0,922; p=0,029), причем эта связь сохранялась после поправки на возраст и пол (ОР 0,479, 95% ДИ 0,235–0,977; p=0,043) и после дополнительной поправки на СКФ, NT-proBNP, ФВ ЛЖ и сопутствующую терапию тафамидисом (ОР 0,328, 95% ДИ 0,141–0,760; p=0,009) [16]. В наиболее крупное исследование по данной проблеме включены 2356 пациентов с ATTR-КМП (2014–2022 гг.), в окончательный анализ вошли 260 (11%) больных, получавших иНГКТ-2. При наблюдении в среднем в течение 28 мес (Q1–Q3: 18–45 мес) продемонстрировано снижение риска госпитализации по поводу СН, сердечно-сосудистой и общей смертности независимо от ФВ ЛЖ [15]. Результаты ретроспективного когортного анализа, в который включены пациенты с ненаследственным («диким») типом ATTR (ATTRwt), показали как факт снижения риска ОДСН (ОР 0,64, 95% ДИ 0,48–0,86; p<0,01), так и риска госпитализаций по всем причинам (ОР 0,72, 95% ДИ 0,58–0,91; p<0,01). Кроме того, наблюдалась статистически не значимая тенденция к снижению смертности от всех причин (ОР 0,83, 95% ДИ 0,63–1,08; p=0,165) [17]. И, наконец, в метаанализе (9766 пациентов), проведенном в 2024 г., продемонстрирован факт значительного снижения смертности от всех причин [ОР 0,54, 95% ДИ 0,44–0,66], сердечно-сосудистой смертности (ОР 0,39, 95% ДИ 0,23–0,65), серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (ОР 0,71, 95% ДИ 0,61–0,83) и госпитализаций из-за сердечной недостаточности (ОР 0,63, 95% ДИ 0,52–0,77) на фоне приема иНГКТ-2 по сравнению с группой пациентов, не принимающих иНГКТ-2. Исследователи предположили, что назначение иНГКТ-2 может быть связано с более благоприятным прогнозом у пациентов с ATTR-КМП [18].

Актуальным остается вопрос влияния иНГКТ-2 не только на прогноз пациентов с АКМП, но и на клинический статус и динамику биомаркеров. В нашем исследовании назначение иНГКТ-2 не только у пациентов с АКМП демонстрирует эффективность в отношении улучшения качества жизни, пройденной дистанции Т6МХ и выраженности одышки, причем улучшения в группе приема иНГКТ-2 фиксировались в то время, когда данные показатели ухудшались в группе пациентов, не принимающих иНГКТ-2. Улучшение клинического течения ХСН через 6 мес подтверждено динамикой уровня NT-proBNP и тропонина. Благоприятное влияние на уровень биомаркеров, в частности NT-proBNP, отмечено и в других работах [14, 15].

Опираясь на результаты ЭхоКГ, можно отметить, что, к сожалению, значимого замедления прогрессирования АКМП в обеих группах не отмечено. Данный факт является очевидным, так как такими возможностями обладает лишь специфическая терапия.

Еще одним важным аспектом является влияние иНГКТ-2 на функцию почек, нарушение которой у пациентов с амилоидозом развивается по причине как вовлечения почек в системный процесс, так и развития кардиоренального континуума у больных с ХСН. Мы не выявили значимых изменений СКФ на фоне приема иНГКТ-2, однако в группе контроля наблюдалось уменьшение СКФ (p<0,001), что заставляет предположить факт замедления прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) у пациентов с АКМП и ХСН ингибиторами НГКТ-2. A. Porcari и соавт. также отметили, что через 12 мес лечение иНГКТ-2 связано с более медленным снижением функции почек [15]. Кроме того, отмечается и снижение риска острого почечного повреждения у пациентов с АКМП на фоне приема иНГКТ-2 (ОР 0,53, 95% ДИ 0,35–0,79; p<0,01) [17].

Ограничения

В силу орфанности заболевания ограничением в данном исследовании является малая выборка пациентов, а также малый срок наблюдения.

Заключение

Назначение иНГКТ-2 у пациентов с ХСН на фоне АКМП приводит к улучшению качества жизни, снижению частоты госпитализаций по причине декомпенсации ХСН, однако не влияет на летальность. Необходимо дальнейшее исследование эффективности терапии на большем числе пациентов.

Ключевые моменты: терапия ХСН на фоне АКМП крайне ограничена; наименьшим влиянием на гемодинамику обладают иНГКТ-2, однако их эффективность и безопасность не изучены у пациентов с АКМП в рандомизированных исследованиях; назначение иНГКТ-2 при ХСН на фоне АКМП приводит к улучшению качества жизни, снижению частоты повторных госпитализаций по причине декомпенсации ХСН и является безопасным.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦК им. акад. Е.И. Чазова» (протокол №294 от 30 октября 2023 г.). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской декларации.

Compliance with the principles of ethics. The study protocol was approved by the local ethics committee of Chazov National Medical Research Center of Cardiology (protocol No. 294 dated 30.10.2023). Approval and protocol procedure was obtained according to the principles of the Declaration of Helsinki.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Anastasia A. Shoshina

Chazov National Medical Research Center of Cardiology

Author for correspondence.
Email: Nastiatriff@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9519-7373

аспирант отд. заболеваний миокарда и сердечной недостаточности

Russian Federation, Moscow

Svetlana N. Nasonova

Chazov National Medical Research Center of Cardiology

Email: Nastiatriff@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0920-7417

канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд. заболеваний миокарда и сердечной недостаточности

Russian Federation, Moscow

Igor V. Zhirov

Chazov National Medical Research Center of Cardiology

Email: Nastiatriff@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4066-2661

д-р мед. наук, вед. науч. сотр. отд. заболеваний миокарда и сердечной недостаточности

Russian Federation, Moscow

Sergey N. Tereshchenko

Chazov National Medical Research Center of Cardiology

Email: Nastiatriff@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9234-6129

д-р мед. наук, проф., рук. отд. заболеваний миокарда и сердечной недостаточности

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files