Therapeutic drug monitoring in the treatment of patients with drug-resistant tuberculosis

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Aim. Testing of therapeutic drug monitoring in the treatment of drug-resistant tuberculosis.

Materials and methods. We conducted a pilot prospective study including 15 patients with drug-resistant tuberculosis. Serum concentrations of bedaquiline, linezolid, fluoroquinolone, cycloserine, delamanid (C2h) were determined by high-performance liquid chromatography and mass spectrometry. The influence of clinical and pharmacogenetic factors were evaluated.

Results. In most patients, C2h of the drugs were subtherapeutic (57.1% for bedaquiline, 73.3% for linezolid). C2h of bedaquiline were higher in patients with homozygous rs776746 in the CYP3A5 gene (p=0.04), in case of simultaneous omeprazole (p=0.015), high drug load (p=0.005); linezolid – in patients with rs776746 in the CYP3A5 gene (p=0.038) and rs34351236 in the P-glycoprotein gene (p=0.014). The course of chemotherapy was effective in 14 of 15 patients. A factor for cavity closure was a C2h/critical concentration ratio above 1.0 for fluoroquinolone (odds ratio 3.5, 95% confidence interval 1.08–11.24).

Conclusion. Therapeutic drug monitoring is a perspective tool for personalized approach to improve treatment outcomes in high-risk drug-resistant tuberculosis patients.

Full Text

Введение

Туберкулез (ТБ) – социально значимое инфекционное заболевание, которое продолжает ежегодно уносить жизни тысяч людей в России и миллионы по всему миру [1]. Основную проблему представляет распространение ТБ с лекарственной устойчивостью (ЛУ) возбудителя к основным противотуберкулезным препаратам (ПТП) – изониазиду и рифампицину (так называемый ТБ со множественной лекарственной устойчивостью – МЛУ), а также с более неблагоприятными вариантами – пре-широкой (пре-ШЛУ) и широкой ЛУ (ШЛУ, к новым препаратам – бедаквилину – Bq – и/или линезолиду – Lzd). Россия входит в число стран с наибольшим бременем ЛУ-ТБ: по данным Всемирной организации здравоохранения, в 2024 г. доля МЛУ-ТБ среди впервые заболевших составила 36,1% [1]. Наличие ЛУ ухудшает прогноз, требует длительного и дорогостоящего поликомпонентного лечения [2]; его эффективность в России, по оценкам Всемирной организации здравоохранения, не превышает 54%. В условиях полипрагмазии, коморбидной патологии (у 75–90% пациентов [3–5]) растет риск лекарственных взаимодействий, нарушений фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) ПТП, что ведет к частому развитию нежелательных реакций (НР), неэффективности лечения, амплификации ЛУ. В таких случаях методом выбора для персонализации и контроля противотуберкулезной терапии может стать терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ).

ТЛМ – методика контроля лечения и подбора оптимальной дозы препарата на основе оценки его ФК в реальных условиях с помощью определения концентрации в биологических средах организма (сыворотке крови) и ее соответствия терапевтическому диапазону; ТЛМ позволяет повысить эффективность и безопасность фармакотерапии [6–8]. При лечении ТБ методика используется с конца XX в., стратегия ее программного применения разработана и внедрена в зарубежные руководства и практику крупных клиник США и Европы [9, 10]. Данные о применении ТЛМ в российской фтизиатрии ограничены единичными работами [8, 11].

Наибольший опыт применения ТЛМ накоплен для терапии лекарственно-чувствительного ТБ [8, 12], в то время как публикаций для ЛУ-ТБ сравнительно мало [11, 13], российский опыт в исследовательской литературе не представлен. В идеальном варианте ТЛМ предусматривает многократный забор крови пациента в течение суток, с построением фармакокинетической кривой, расчетом соотношения между параметрами ФК и минимальной ингибирующей концентрацией (Cmin) ПТП (в отношении микобактерии туберкулеза – МБТ). На практике такое исследование крайне сложно реализовать по ряду причин, что позволило обосновать стратегию ограничения числа образцов до 1–3 в сутки [13, 14]. Для большинства ПТП наиболее значимым параметром ФК является максимальная (или пиковая) концентрация препарата в сыворотке крови (Cmax). Важно понять то, можно ли в условиях ограниченных ресурсов ориентироваться только на этот показатель, будет ли он коррелировать с рисками неудачи и сроками лечения.

Цель исследования – апробация ТЛМ как нового инструмента персонализированного подхода при лечении ЛУ-ТБ.

Материалы и методы

На базе ГБУЗ «МНПЦ борьбы с туберкулезом» проведено пилотное проспективное исследование. Схема исследования включала:

1) скрининг и включение пациентов;

2) определение сывороточных концентраций ПТП, формирующих основу современных режимов химиотерапии ЛУ-ТБ – Bq, Lzd, левофлоксацина (Lfx) или моксифлоксацина (Mfx), циклосерина (Cs), деламанида (Dlm);

3) проспективное наблюдение с оценкой эффективности и безопасности лечения.

В исследование включали больных, находящихся на стационарном лечении. Критериями включения являлись возраст 18 лет и старше, подтвержденный диагноз активного ТБ органов дыхания с МЛУ, пре-ШЛУ и ШЛУ МБТ, химиотерапия с включением минимум 3 препаратов из перечисленных: Bq, Lzd, Lfx или Mfx, Cs и Dlm, длительность от начала химиотерапии ЛУ-ТБ не менее 14 дней и не более 2 мес, согласие пациента на участие в исследовании. Критерии невключения: ВИЧ-инфекция, беременность, злокачественное новообразование, заболевания печени, почек и сердца в стадии декомпенсации.

В исследовании участвовали 15 пациентов: 10 (66,7%) мужчин и 5 (33,3%) женщин в возрасте 21–61 года (медиана – Ме – 44 года, интерквартильный размах – [Q1–Q3] – [28–52] года). У 12 (80,0%) человек ТБ выявлен впервые, у 3 имелся рецидив процесса. Среди клинических форм преобладал инфильтративный ТБ – у 10 (66,7%) человек, у 3 пациентов подтвержден диссеминированный ТБ; по 1 случаю – фиброзно-кавернозный ТБ и казеозная пневмония. Полости распада легочной ткани обнаружены у 11 (73,3%) человек. Бактериовыделение на старте терапии определялось микробиологическими методами у 13 (86,7%) больных. Преобладали пациенты с МЛУ – 11 (73,3%) человек; пре-ШЛУ подтверждена в 2 случаях, ШЛУ – также в 2 случаях (по 13,3%).

Режим химиотерапии включал Bq, Lzd, Lfx или Mfx, Cs; 3 пациента принимали Dlm. Для формирования адекватной схемы как минимум из 5 ПТП [15] добавляли другие препараты (с учетом спектра ЛУ и противопоказаний). Препараты с риском лекарственных взаимодействий ‒ ингибиторы (флуконазол, омепразол) и индукторы (карбамазепин) CYP3A4, ингибиторы Р-гликопротеина (верапамил, флуконазол), глюкокортикостероиды ‒ получали 6 (40,0%) больных. Ежедневно пациенты принимали до 15 наименований лекарств (до 10 – по данным исследований [8–12]). В процессе лечения проводили стандартный мониторинг клинико-лабораторных и инструментальных данных [15].

Всем участникам исследования не менее чем через 14 дней от начала приема всех ПТП (после достижения равновесного состояния) производили забор венозной крови для определения концентраций Bq, Lzd, Lfx или Mfx, Cs и Dlm через 2 ч после приема утренней дозы (C2h). Сывороточные концентрации ПТП определяли в лаборатории ООО «Евротест» методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией с использованием жидкостного хроматографа Agilent 1200 (Agilent Technologies, США) с трехквадрупольным масс-спектрометром Sciex 3200 MD (AB Sciex, Сингапур). У всех больных проводили фармакогенетический анализ; методом полимеразной цепной реакции в реальном времени (ООО «Синтол», Россия) определяли полиморфизмы в генах цитохромов CYP3A4 (rs2740574), CYP3A5 (rs776746) и ключевых транспортеров – P-гликопротеина (rs2032582, rs1128503) и транспортера органических анионов OATP1B1 (rs4149056), участвующих в биотрансформации и выведении тестируемых препаратов.

Статистическую обработку выполняли с помощью пакета статистических программ IBM SPSS Statistics version 25.0 for Windows (США). Межгрупповые различия оценивали с помощью критериев Манна–Уитни или χ2 (для бинарных признаков); корреляционный анализ проводили по критерию Спирмена. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Результаты

Определение сывороточных концентраций исследуемых препаратов

Тестируемые концентрации соответствовали Cmax для большинства ПТП, кроме Bq и Dlm. В табл. 1 представлено сопоставление фактических (C2h) и целевых пиковых концентраций (Cmax).

 

Таблица 1. Сывороточные концентрации ПТП в исследуемой группе в сравнении с целевым диапазоном

Table 1. Serum concentrations of anti-tuberculosis drugs in the study group compared with the target range

Препарат

Фактические значения С2h, мкг/мл

Целевые значения Cmax, мкг/мл*

Доля пациентов с Cmax ниже целевой, %

КК для МБТ**, мкг/мл

Ме

Q1–Q3

целевой диапазон

Bq

1,41

0,97–2,32

0,55–3,16

1,7

35,7

1,0

Lzd

7,8

5,5–51,2

0,42–75,5

12–26

73,3

1,0

Mfx

1,12

0,02–2,52

0,02–3,49

3–5

91,7

0,25

Lfx

1,55

0,1–15,03

0,1–19,0

8–13

66,7

1,0

Cs

3,0

0,1–6,0

0,01–12,0

26–50

100,0

–

Dlm

0,05

0,01–0,09

0,01–0,10

0,4

100,0

0,06

*По данным литературы [8, 9, 12, 13]; **на жидких средах с помощью BACTEC MGIT (Mycobacterial Growth Indicator Tube) [16].

 

В большинстве образцов концентрация ПТП не достигала целевых значений. Чаще в терапевтическом диапазоне находились концентрации Bq – у 6 (42,9%) из 14 больных, реже – Cs и Dlm. У 4 (26,7%) из 15 пациентов выявлены C2h Lzd, значительно превышающие терапевтический диапазон; единичные случаи «аномально» высоких C2h отмечены для Bq и Lfx.

Не обнаружено значимого влияния на C2h пола, возраста, гипоальбуминемии, массы тела, сопутствующих заболеваний и других фенотипических факторов. Cmax Lfx линейно увеличивалась при снижении скорости клубочковой фильтрации (ρ=1,0; р=0,001).

Концентрация Bq коррелировала с объемом лекарственной нагрузки (ρ=0,725; р=0,005; рис. 1). При назначении с ПТП более 3 других препаратов медиана C2h Bq составила 1800 нг/мл по сравнению с 856 нг/мл у больных с минимальной терапией сопровождения (р<0,05).

 

Рис. 1. C2h Bq в зависимости от объема терапии сопровождения.

Примечание. Прямая отражает линейный характер зависимости (опорную линию).

Fig. 1. C2h of bedaquiline depending on the volume of accompanying therapy.

 

У всех больных, получающих омепразол, C2h Bq достигала и превышала целевое значение (Ме 2055 нг/мл по сравнению с 933 нг/мл без омепразола; р=0,015; рис. 2). В отношении других ПТП такого эффекта не выявлено.

 

Рис. 2. С2h Bq в сыворотке крови в зависимости от одновременного приема омепразола.

Примечание. Серой линией показана целевая Cmax (1700 нг/мл).

Fig. 2. C2h of bedaquiline in relation to concomitant administration of omeprazole.

 

C2h Bq и Lzd были значительно выше у больных с гомозиготным полиморфизмом rs776746 в гене цитохрома CYP3A5 (Ме C2h Bq 2750 и 1275 нг/мл, Lzd – 53 и 7,6 мкг/мл соответственно при наличии и отсутствии маркера; р=0,04); C2h Lzd – у больных с полиморфизмом rs1128503 в гене Р-гликопротеина (Ме 51,2 мкг/мл против 5,94 мкг/мл при отсутствии маркера; р=0,014).

Взаимосвязь результатов ТЛМ и показателей эффективности лечения

Эффективный курс лечения констатирован у 14 из 15 пациентов: стойкое прекращение бактериовыделения достигнуто у 12 (92,3%) из 13 больных через 2–16 нед лечения, закрытие полостей распада – у 6 (42,9%) из 14. У 1 пациента отмечены прогрессирование процесса в единственном легком и смерть от легочного кровотечения на 2-м году химиотерапии.

Сроки прекращения бактериовыделения были короче у больных с более высокой C2h Mfx (р=0,008; при C2h>1,0 мкг/мл у 100% пациентов бактериовыделение прекратилось на сроках до 8 нед лечения; рис. 3).

 

Рис. 3. Сроки прекращения бактериовыделения в зависимости от Сmax Mfx.

Примечание. Серой линией показана кривая аппроксимации.

Fig. 3. The time of cessation of bacterial excretion depending on Cmax of moxifloxacin.

 

Концентрация Lfx и Mfx также влияла на закрытие полости распада. Для оценки этой взаимосвязи для обоих препаратов использовали стандартизированный показатель ФК/ФД – отношение Cmax препарата к его критической концентрации (КК), соответственно 0,25 мкг/мл и 1,0 мкг/мл для Mfx и Lfx (Bactec MGIT). Медиана показателя у пациентов с закрывшейся полостью составляла 2,13 (р=0,032; рис. 4). При Cmax/KK>1,0 шансы закрытия полости увеличивались в 3,5 раза (95% доверительный интервал – ДИ 1,08–11,24)

 

Рис. 4. Стандартизированные показатели Сmax/КК фторхинолонов (Lfx и Mfx) и частота закрытия полостей в исследуемой группе.

Fig. 4. Standardized Cmax/critical concentration values of fluoroquinolones (levo- and moxifloxacin) and the frequency of cavity closure in the study group.

 

У единственного пациента с неэффективным курсом химиотерапии (у мужчины 48 лет) ТЛМ проведен в связи с неуклонным прогрессированием туберкулезного процесса с ШЛУ возбудителя (МИК Bq>1 мг/л), несмотря на полноценную проводимую терапию; выявлены чрезвычайно низкие концентрации Lzd, Mfx, Cs и Dlm; при фармакогенетическом анализе имелись сразу 2 гомозиготные мутации в гене Р-гликопротеина.

Взаимосвязь результатов ТЛМ и показателей безопасности лечения

Частота НР составила 66,7% (95% ДИ 41,5–85,0%), всего отмечено 23 НР у 10 больных; частота НР 3–4-й степени тяжести – 46,7% (95% ДИ 24,8–69,9%). Преобладали нейро- (у 6, или у 40%) и кардиотоксические реакции, реже отмечены артралгии (у 4), гастроинтестинальные реакции (у 3). Цитопения, острое повреждение почек – по 2 случая, в 1 случае развился лекарственный гепатит. Отмена препарата/ов потребовалась в 14 (60,9%) из 23 случаев НР – у 8 (53,3%) больных.

Не обнаружено связи C2h исследуемых препаратов с частотой НР, в том числе нейро- и кардиотоксических.

Обсуждение

Пилотное исследование стало первым опытом ТЛМ при лечении российских больных ЛУ-ТБ и позволило получить ряд значимых результатов. Так, определены сывороточные концентрации 5 ПТП, составляющих основу современных режимов химиотерапии ЛУ-ТБ; для Lzd, фторхинолонов и Cs они соответствовали пиковым (Cmax) и у большинства пациентов не достигали терапевтического диапазона. В других работах с большей мощностью также констатированы низкие концентрации ПТП [17–19]; в качестве причин могут обсуждаться вариабельность времени достижения Cmax, погрешности преаналитического этапа и др.

Для большинства ПТП отклонения C2h от целевого диапазона не коррелировали с показателями эффективности лечения. Для сопоставления характеристик ФК и ФД использован показатель C2h/КК; впервые показано, что при C2h/КК>1,0 для фторхинолонов быстрее прекращается бактериовыделение и больше вероятность закрытия полости (в 3,5 раза, 95% ДИ 1,08–11,24). Таким образом, этот показатель можно использовать для прогнозирования успеха лечения и коррекции дозы препарата.

Не выявлено значимых взаимосвязей между C2h препаратов и показателями безопасности лечения. Следует учитывать, что для Lzd наиболее значимым маркером ТЛМ в контексте безопасности считают также Cmin (в крови, взятой до ежедневного приема ПТП) [20]. В связи с этим для прогнозирования и контроля лечения в дальнейшем обоснована оценка одновременно 2 концентраций: Cmax и Cmin. Определение C2h как единственного образца может быть использовано в качестве суррогатного показателя ТЛМ в условиях ограниченных ресурсов; вместе с тем для исключения отсроченной абсорбции ПТП и оценки рисков НР более информативным является анализ 3 образцов крови за сутки: до приема ПТП (Lzd), через 2 и 5–6 ч после приема (все ПТП) [12, 13].

Впервые выявлена взаимосвязь C2h Bq и Lzd с фармакогенетическими маркерами – полиморфизмами в генах цитохрома CYP3A5 и Р-гликопротеина. Получены результаты, касающиеся лекарственного взаимодействия «новых» ПТП и возможностей его контроля. Показано, что, во-первых, концентрация Bq зависит от объема лекарственной нагрузки, увеличиваясь при добавлении более 3 препаратов к схеме лечения ЛУ-ТБ; во-вторых, совместное назначение омепразола и Bq ведет к увеличению C2h последнего и за счет этого может потенцировать его антимикобактериальный эффект [21].

Исследование имеет прикладную направленность и ряд ограничений, связанных с малым объемом выборки (в рамках пилотного формата), однократным забором крови для ФК-исследования, не позволившим рассчитать «площадь под кривой» и сопоставить все ФК- и ФД-параметры. Дозы препаратов не корректировали в соответствии с результатом ТЛМ. Тем не менее полученные данные являются основой для разработки прикладной методики ТЛМ как перспективного направления персонализации лечения больных ТБ.

Заключение

C2h Bq, Lzd, фторхинолонов, Cs и Dlm у большинства пациентов соответствуют субтерапевтическим значениям. Более высокую концентрацию Bq можно ожидать у пациентов с гомозиготным полиморфизмом rs776746 в гене CYP3A5, на фоне приема омепразола, в условиях высокой лекарственной нагрузки; Lzd – у пациентов с полиморфизмами rs776746 в гене CYP3A5 и rs1128503 в гене Р-гликопротеина. Соотношение Cmax/КК фторхинолонов >1,0 является предиктором более быстрого прекращения бактериовыделения и закрытия полости распада (отношение шансов 3,5, 95% ДИ 1,08–11,24). Полученные данные служат основой разработки и внедрения стратегии ТЛМ с целью улучшения результатов лечения сложных больных ЛУ-ТБ.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ГБУЗ «МНПЦ борьбы с туберкулезом» (протокол №1 от 26.01.2023). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской декларации.

Compliance with the principles of ethics. The study protocol was approved by the local ethics committee of Moscow Research and Clinical Center for Tuberculosis Control (Minutes No. 1 dated 26.01.2023). Approval and protocol procedure was obtained according to the principles of the Declaration of Helsinki.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

Список сокращений

ДИ – доверительный интервал

КК – критическая концентрация

ЛУ – лекарственная устойчивость

МБТ – микобактерия туберкулеза

МЛУ – множественная лекарственная устойчивость

НР – нежелательная реакция

пре-ШЛУ – преширокая лекарственная устойчивость

ПТП – противотуберкулезные препараты

ТБ – туберкулез

ТЛМ – терапевтический лекарственный мониторинг

ФД – фармакодинамика

ФК – фармакокинетика

ШЛУ – широкая лекарственная устойчивость

Bq – бедаквилин

C2h (serum concentration at 2 hours after administration) – сывороточная концентрация через 2 ч после приема

Cmax (maximum [or peak] serum concentration) – максимальная (или пиковая) концентрация препарата в сыворотке крови

Cmin (minimum serum concentration) – минимальная концентрация препарата в сыворотке крови

Cs – циклосерин

Dlm – деламанид

Lfx – левофлоксацин

Lzd – линезолид

Mfx – моксифлоксацин

×

About the authors

Diana A. Ivanova

The Moscow Research and Clinical Center for Tuberculosis Control; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Author for correspondence.
Email: d-ivanova@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-5686-536X

д-р мед. наук, ученый секретарь, проф. каф. фтизиатрии

Russian Federation, Moscow; Moscow

Ekaterina I. Yurovskaya

The Moscow Research and Clinical Center for Tuberculosis Control

Email: d-ivanova@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-4681-550X

врач-фтизиатр диспансерного фтизиатрического отд-ния филиала по Северо-Западному административному округу

Russian Federation, Moscow

Ksenia Yu. Galkina

The Moscow Research and Clinical Center for Tuberculosis Control

Email: d-ivanova@list.ru
ORCID iD: 0009-0004-4037-9067

канд. биол. наук, вед. науч. сотр. отд. проблем лабораторной диагностики туберкулеза и патоморфологии

Russian Federation, Moscow

Mikhail N. Reshetnikov

The Moscow Research and Clinical Center for Tuberculosis Control; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: d-ivanova@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-4418-4601

канд. мед. наук, врач-хирург, вед. науч. сотр., доц. каф. фтизиатрии

Russian Federation, Moscow; Moscow

Dmitrii V. Plotkin

The Moscow Research and Clinical Center for Tuberculosis Control; Pirogov Russian National Research Medical University (Pirogov University)

Email: d-ivanova@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-6659-7888

д-р мед. наук, доц., врач-хирург, вед. науч. сотр., проф. каф. общей хирургии им. В.М. Буянова Института хирургии

Russian Federation, Moscow; Moscow

Natalia V. Litvinova

The Moscow Research and Clinical Center for Tuberculosis Control

Email: d-ivanova@list.ru
ORCID iD: 0000-0003-4803-9257

канд. мед. наук, вед. науч. сотр. научно-клинического отд.

Russian Federation, Moscow

References

  1. Global tuberculosis report 2024. Geneva: World Health Organization, 2024. Available at: https://iris.who.int/bitstream/handle/10665/379339/9789240101531-eng.pdf?sequence=1. Accessed: 13.05.2025.
  2. Синицын М.В., Калинина М.В., Белиловский Е.М., и др. Лечение туберкулеза в современных условиях. Терапевтический архив. 2020;92(8):86-94 [Sinitsyn MV, Kalinina MV, Belilovskiy EM, et al. The treatment of tuberculosis under current conditions. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2020;92(8):86-94 (in Russian)]. doi: 10.26442/00403660.2020.08.000762
  3. Иванова Д.А., Белиловский Е.М., Богородская Е.М., и др. Влияние сопутствующей патологии на исходы лечения больных туберкулезом. Терапевтический архив. 2024;96(8):790-6 [Ivanova DA, Belilovskiy EM, Bogorodskaya EM, et al. The influence of comorbidities on treatment outcomes in patients with tuberculosis. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2024;96(8):790-6 (in Russian)]. doi: 10.26442/00403660.2024.08.202812
  4. Starshinova A, Nazarenko M, Belyaeva E, et al. Assessment of comorbidity in patients with drug-resistant tuberculosis. Pathogens. 2023;12(12):1394. doi: 10.3390/pathogens12121394
  5. Иванова Д.А., Борисов С.Е., Родина О.В., и др. Безопасность режимов лечения больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя согласно новым рекомендациям ВОЗ 2019 г. Туберкулез и болезни легких. 2020;98(1):5-15 [Ivanova DA, Borisov SE, Rodina OV, et al. Safety of treatment regimens in multiple drug-resistant tuberculosis patients compiled as per the new WHO recommendations as of 2019. Tuberculosis and Lung Diseases. 2020;98(1):5-15 (in Russian)]. doi: 10.21292/2075-1230-2020-98-1-5-15
  6. Клиническая фармакология: национальное руководство. Под ред. В.И. Петрова, Д.А. Сычева, А.Л. Хохлова. 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2024 [Klinicheskaia farmakologiia: natsionalnoe rukovodstvo. Pod red. VI Petrova, DA Sycheva, AL Khokhlova. 2-e izd. Moscow: GEOTAR-Media, 2024 (in Russian)].
  7. Сычев Д.А. Терапевтический лекарственный мониторинг – инструмент персонализации фармакотерапии пациентов. Фармакогенетика и фармакогеномика. 2024;(2):3-4 [Sychev DA. Therapeutic drug monitoring is a tool for personalizing patients' pharmacotherapy. Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. 2024;(2):3-4 (in Russian)].
  8. Иванова Д.А., Литвинова Н.В., Кубракова Е.П., и др. Терапевтический лекарственный мониторинг в лечении больных туберкулезом. Туберкулез и социально значимые заболевания. 2024;12(4):54-65 [Ivanova DA, Litvinova NV, Yurovskaya EI, et al. Therapeutic drug monitoring in the treatment of tuberculosis patients. Tuberculosis and Socially Significant Diseases. 2024;12(4):54-65 (in Russian)]. doi: 10.54921/2413-0346-2024-12-4-54-65
  9. Alffenaar JWC, Stocker SL, Forsman LD, et al. Clinical standards for the dosing and management of TB drugs. Int J Tuberc Lung Dis. 2022;26(6):483-99. doi: 10.5588/ijtld.22.0188
  10. Margineanu I, Akkerman O, Cattaneo D, et al. Practices of therapeutic drug monitoring in tuberculosis: An international survey. Eur Respir J. 2022;59(4):2102787. doi: 10.1183/13993003.02787-2021
  11. Винокурова М.К., Догорова О.Е., Малогулова И.Ш., и др. Определение концентрации изониазида в сыворотке крови больных туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии. Acta Biomedica Scientifica. 2018;3(2):75-9 [Vinokurova MK, Dogorova OE, Malogulova IS, et al. Detection of serum isoniazid concentration in patients with multidrug-resistant tuberculosis using high-performance liquid chromatography. Acta Biomedica Scientifica. 2018;3(2):75-9 (in Russian)]. doi: 10.29413/ABS.2018-3.2.13
  12. Sarkar M, Sarkar J. Therapeutic drug monitoring in tuberculosis. Eur J Clin Pharmacol. 2024;80(11):1659-84. doi: 10.1007/s00228-024-03749-8
  13. Maranchick NF, Peloquin CA. Role of therapeutic drug monitoring in the treatment of multi-drug-resistant tuberculosis. J Clin Tuberc Other Mycobact Dis. 2024;36:100444. doi: 10.1016/j.jctube.2024.100444
  14. Xavier RM, Sharumathi SM, Kanniyappan Parthasarathy A, et al. Limited sampling strategies for therapeutic drug monitoring of anti-tuberculosis medications: A systematic review of their feasibility and clinical utility. Tuberculosis (Edinb). 2023;141:102367. doi: 10.1016/j.tube.2023.102367
  15. Туберкулез у взрослых. Клинические рекомендации. 2024. Режим доступа: https://rof-tb.ru/upload/iblock/140/r9ijz6oxq65de3ud5unrvzfaph7hg7wi.pdf. Ссылка активна на 13.05.2025 [Tuberkulez u vzroslykh. Klinicheskie rekomendatsii. 2024. Available at: https://rof-tb.ru/upload/iblock/140/r9ijz6oxq65de3ud5unrvzfaph7hg7wi.pdf. Accessed: 13.05.2025 (in Russian)].
  16. Technical manual for drug susceptibility testing of medicines used in the treatment of tuberculosis. 2018. Available at: www.who.int/publications/i/item/9789241514842. Accessed: 13.05.2025.
  17. Alffenaar JC, Akkerman OW, Tiberi S, et al. Should we worry about bedaquiline exposure in the treatment of multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis? Eur Respir J. 2020;55(2):1901908. doi: 10.1183/13993003.01908-2019
  18. Ebers A, Stroup S, Mpagama S, et al. Determination of plasma concentrations of levofloxacin by high performance liquid chromatography for use at a multidrug-resistant tuberculosis hospital in Tanzania. PLoS One. 2017;12(1):e0170663. doi: 10.1371/journal.pone.0170663
  19. Hung WY, Yu MC, Chiang YC, et al. Serum concentrations of cycloserine and outcome of multidrug-resistant tuberculosis in Northern Taiwan. Int J Tuberc Lung Dis. 2014;18(5):601-6. doi: 10.5588/ijtld.13.0268
  20. Wang S, Forsman LD, Xu C, et al. Second-line antituberculosis drug exposure thresholds predictive of adverse events in multidrug-resistant tuberculosis treatment. Int J Infect Dis. 2024;140:62-9. doi: 10.1016/j.ijid.2024.01.001
  21. Lake MA, Adams KN, Nie F, et al. The human proton pump inhibitors inhibit Mycobacterium tuberculosis rifampicin efflux and macrophage-induced rifampicin tolerance. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023;120(7):e2215512120. doi: 10.1073/pnas.2215512120

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. C2h of bedaquiline depending on the volume of accompanying therapy.

Download (73KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. C2h of bedaquiline in relation to concomitant administration of omeprazole.

Download (67KB)
Indexing metadata
4. Fig. 3. The time of cessation of bacterial excretion depending on Cmax of moxifloxacin.

Download (82KB)
Indexing metadata
5. Fig. 4. Standardized Cmax/critical concentration values of fluoroquinolones (levo- and moxifloxacin) and the frequency of cavity closure in the study group.

Download (62KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2026 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 

Address of the Editorial Office:

  • Alabyan Street, 13/1, Moscow, 127055, Russian Federation

Correspondence address:

  • Alabyan Street, 13/1, Moscow, 127055, Russian Federation

Managing Editor:

  • Tel.: +7 (926) 905-41-26
  • E-mail: e.gorbacheva@ter-arkhiv.ru

 

 © 2018-2021 "Consilium Medicum" Publishing house