Email this article Changes in the metabolomic profile of blood plasma in patients with lymphoma during polychemotherapy
- Authors: Varzieva V.G.1, Boldin A.A.1, Shestakova K.M.1, Baskhanova S.N.1, Samoylov V.M.1, Ilgisonis I.S.1, Kirichenko Y.Y.1, Karimov R.R.1, Smolyarchuk E.A.1, Kudlay D.A.1,2,3, Tarasov V.V.1, Belenkov Y.N.1, Appolonova S.A.1
-
Affiliations:
- Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
- Lomonosov Moscow State Univesity
- State Research Center Institute of Immunology
- Issue: Vol 97, No 11 (2025): INFECTIOUS DISEASES
- Pages: 908-919
- Section: Original articles
- Submitted: 16.07.2025
- Accepted: 29.10.2025
- Published: 20.12.2025
- URL: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/687652
- DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2025.11.203491
- ID: 687652
Cite item
Full Text
Abstract
Background. Metabolomics studies in oncology provide a deeper understanding of the biochemical processes associated with tumor growth and the body's response to treatment. In patients with lymphoma, systemic metabolic changes remain poorly understood despite their high clinical significance.
Aim. To evaluate changes in the metabolomic profile of blood plasma in patients with lymphoma at various stages of polychemotherapy (PCT) and compare them to those of healthy volunteers.
Materials and methods. The study included 18 patients with lymphoma from whom blood was collected before treatment and after the first and third courses of PCT. The control group included 30 healthy volunteers. The analysis was performed by high-performance liquid chromatography with tandem mass spectrometry (HPLC-MS/MS) and included measurements of amino acids, tryptophan and arginine derivatives, and acylcarnitines. Statistical processing was performed using analysis of variance and principal component analysis.
Results. Prior to therapy, patients showed characteristic metabolic disorders: activation of the kynurenine pathway of tryptophan metabolism, a decrease in arginine, and an increase in its methylated derivatives, as well as shifts in the amino acid and acylcarnitine profiles. During PCT, partial normalization of these indicators was observed, especially for the serotonin-melatonin cascade and kynurenine metabolites.
Conclusion. Metabolomics analysis revealed characteristic biochemical changes in patients with lymphoma and their changes over time during treatment. The data obtained emphasize the potential of metabolomics as a tool for monitoring treatment effectiveness and patient condition in oncology.
Keywords
Full Text
Список сокращений
5-ГИУК – 5-гидроксииндолуксусная кислота
АДМА – асимметричный диметиларгинин
АК – ацилкарнитин
ДВККЛ – диффузная В-крупноклеточная лимфома
ЛХ – лимфома Ходжкина
ПХТ – полихимитерапия
СДМА – симметричный диметиларгинин
C16-OH – гидроксипальмитоилкарнитин
C5-DC – глутарилкарнитин
C6-DC – адипоилкарнитин
NO – оксид азота
N-ММА – N-монометиларгинин
PCA (Principal Component Analysis) – метод главных компонент
Введение
Лимфомы – это злокачественные заболевания лимфоидной ткани, характеризующиеся неконтролируемым ростом лимфоцитов [1]. Стандартная терапия большинства лимфом, включая лимфому Ходжкина (ЛХ) и неходжкинские B-клеточные лимфомы, включает полихимиотерапию (ПХТ) с возможной иммунотерапией [2–4]. Несмотря на эффективность лечения, ПХТ вызывает глубокие метаболические изменения [5].
Метаболомика, изучающая метаболиты в биологических образцах, помогает выявлять биомаркеры заболеваний и оценивать метаболические эффекты лечения [6–11]. В онкологии метаболомные исследования позволяют определить нарушения метаболических путей, связанные с ростом опухоли и ответом на лечение [6, 12, 13].
Множество опухолей демонстрируют метаболическую перестройку, включая изменения в гликолизе, обмене аминокислот, липидов и витаминов [14]. Однако метаболические изменения при лимфомах недостаточно исследованы, а поиск надежных биомаркеров остается актуальной задачей. Соответственно, метаболомный анализ приобретает особую ценность, поскольку позволяет одновременно решать задачи диагностики, стратификации риска и прогнозирования ответа на терапию при лимфомах. Так, исследования с использованием ядерно-магнитного резонанса показали, что уровни лизина, аргинина и 2-гидроксибутирата связаны с неблагоприятным прогнозом, тогда как пироглутамат и валин ассоциируются с положительным исходом лечения при диффузной В-крупноклеточной лимфоме (ДВККЛ), что указывает на возможность раннего предсказания эффективности лечения [15]. Холиновый обмен также проявляет прогностическую значимость: у В-клеточных лимфом его перестройка отражает чувствительность к ингибиторам гистондеацетилаз, а у Т-клеточных гиперактивация холинкиназы альфа формирует характерный метаболический профиль, предсказывающий эффект от таргетного подавления ингибитором холинкиназы [16, 17]. Кроме того, метаболомика позволяет различать подтипы ДВККЛ и прогнозировать чувствительность к препаратам, включая уабаин [18].
Не менее важным направлением является диагностическая и стратификационная роль метаболомики. Так, с помощью метаболомного анализа выявлено, что уровни валина, пироглутамата и гексадеценовой кислоты позволяют выделять группы пациентов с разным прогнозом общей выживаемости, а независимые исследования подтвердили диагностическую ценность плазменных метаболитов при ДВККЛ [19–21]. В другом исследовании анализ позволил зафиксировать нарушения аминокислотного и липидного обмена у пациентов с неходжкинскими лимфомами, что может использоваться для дифференциальной диагностики [21]. Особый интерес представляет уязвимость серин-глицин-одноуглеродного пути, который одновременно отражает патогенетические особенности ДВККЛ и открывает перспективы для таргетной терапии [10].
Накопленные данные подтверждают значимость метаболомного подхода для персонализированной онкогематологии, обеспечивая новые возможности как в ранней диагностике лимфом, так и в прогнозировании эффективности лечения.
Новизна работы заключается в целевом метаболомном профилировании для отслеживания изменений метаболитов у пациентов с лимфомами в процессе ПХТ. Мы предполагаем, что перед лечением у них будут наблюдаться специфические метаболические отклонения по сравнению со здоровыми лицами, а в ходе терапии данные показатели изменятся.
Цель исследования – выявить особенности метаболомного профиля плазмы крови у пациентов с лимфомами на различных этапах ПХТ, сравнив данные до лечения, после курсов и с контрольной группой здоровых добровольцев.
Материалы и методы
Участники исследования
В исследование включены 18 пациентов (10 мужчин, 8 женщин, средний возраст – 53,2±19,2 года) с впервые диагностированными ЛХ или неходжкинскими лимфомами, планировавшихся к ПХТ по стандартным протоколам, указанным в клинических рекомендациях, соответствующих определенному подтипу лимфом [22–27]. Исключались лица с метаболическими или тяжелыми хроническими заболеваниями, влияющими на биохимические показатели. Контрольную группу составили 30 здоровых добровольцев (15 мужчин, 15 женщин, средний возраст – 46,5±5,8 года) без онкологии. Клинические характеристики пациентов и здоровых добровольцев представлены в табл. 1, блок-схема – на рис. 1.
Таблица 1. Общие параметры участников эксперимента
Table 1. General parameters of the participants
Параметр | Пациенты с лимфомами (n=18) | Группа контроля (n=30) |
Пол (мужской/женский) | 10/8 | 15/15 |
Возраст, лет (среднее ± σ) | 53,2±19,2 | 46,5±5,8 |
Индекс массы тела, кг/м² | 25,7±6,1 | 22,6±3,5 |
Курение (да/нет) | 2/16 | 5/25 |
Характеристики пациентов с лимфомами | ||
Тип лимфомы (ЛХ/фолликулярная лимфома, лимфома маргинальной зоны/лимфома клеток мантии/ДВККЛ/малоклеточная лимфома В-клеток) | 7/5/1/1/1/3 | |
Стадия заболевания (I/II/III/IV) | 3/4/2/8 | |
Гемоглобин, г/л (среднее ± σ) | 132±16 | |
Триглицериды, ммоль/л (среднее ± σ) | 1,19±0,44 | |
Не-ЛПВП, ммоль/л (среднее ± σ) | 3,36±0,96 | |
С-реактивный белок, мг/л (среднее ± σ) | 16,6±20,4 | |
Альбумина, г/л (среднее ± σ) | 40,4±5,5 | |
Примечание. Не-ЛПВП – атерогенные липопротеины крови. | ||
Рис. 1. Блок-схема дизайна исследования. Примечание. MCBP – масс-спектрометрия высокого разрешения.
Биологический материал
Образцы венозной крови пациентов брали в трех временных точках: до начала терапии (T1), после 1-го курса ПХТ (T2) и после 3-го курса ПХТ (T3). У здоровых добровольцев кровь брали однократно. Кровь собирали утром натощак из периферической вены в пробирки с K2-ЭДТА, сразу центрифугировали при 3000 g, +4°C в течение 15 мин для получения плазмы. Образцы плазмы хранили при -80°C до выполнения метаболомного анализа.
Метаболомный анализ
Для количественного анализа использовали метод высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (ВЭЖХ–МС/МС), охватывающий 98 метаболитов, включая аминокислоты, ацилкарнитины (АК) и производные триптофана, который подробно описан в ранее опубликованной работе [28].
Образцы плазмы готовили с добавлением изотопно-меченых стандартов и последующей дериватизацией фенилизотиоцианатом. Разделение проводили на системе Agilent 1200 с колонкой BEH C18 и градиентным элюированием. Детекцию осуществляли на масс-спектрометре Agilent 6460 в режиме множественного мониторинга реакций.
Статистическая обработка
Для оценки различий между двумя группами применяли критерий Манна–Уитни или непарный t-критерий Стьюдента (при нормальном распределении). Сравнение более двух групп (T1, T2, T3) проводили с помощью ANOVA с пост-хок-тестом Тьюки либо критерием Крускала–Уоллиса с поправкой Данна – в зависимости от распределения. Значимыми считали различия при p<0,05. Для многомерного анализа использовали метод главных компонент (Principal Component Analysis – PCA) с визуализацией на двумерных графиках. Расчеты выполняли в R и с помощью статистических пакетов Python.
Результаты
Общая характеристика исследования
Метаболомный профиль крови пациентов с лимфомами на разных этапах лечения сравнивали как между собой, так и с профилями здоровых добровольцев (см. рис. 1).
PCA показал четкое разделение образцов пациентов до начала терапии и здоровых добровольцев по первой компоненте (PC1), отражающее выраженные различия метаболомных профилей (рис. 2, a). Образцы после 1 и 2-го курсов ПХТ не образовывали отдельные кластеры и частично перекрывались с исходными точками (см. рис. 2, b), что указывает на менее выраженные изменения на фоне терапии. У некоторых пациентов наблюдалась тенденция к сближению с контрольной группой, но полного восстановления метаболомного профиля не происходило.
Рис. 2. PCA метаболомных профилей плазмы: a – полное разделение группы пациентов с лимфомами до начала терапии (синие маркеры) и группы здоровых добровольцев (оранжевые маркеры) вдоль первых двух главных компонент; b – отсутствие выраженной кластеризации профилей пациентов до лечения (T1, синие маркеры), после 1-го курса ПХТ (T2, оранжевые маркеры) и после 3-го курса ПХТ (T3, зеленые маркеры). Данные стандартизованы, а проекция представлена на плоскости первых двух главных компонент, доля дисперсии: PC1=27%, PC2=18%.
Сравнение метаболомных профилей пациентов с лимфомами до начала терапии и здоровых добровольцев
Целевое метаболомное профилирование плазмы выявило широкий спектр различий между группой больных лимфомой до терапии (T1) и контрольной группой. Вулканический график, который наглядно демонстрирует метаболиты, чьи концентрации существенно повышены или понижены у пациентов относительно контроля, представлен на рис. 3. В их числе оказались представители нескольких метаболических путей: холиновый обмен, цикл мочевины и оксида азота (NO), катаболизм триптофана, а также аминокислотный и АК профили (табл. 2).
Рис. 3. Вулканический график существенных изменений метаболитов плазмы у пациентов с лимфомами до начала терапии по сравнению со здоровыми. Точки, расположенные выше горизонтальной линии (p<0,05) и за пределами областей вокруг вертикальной оси (log2[отношение] >|0,5|), соответствуют метаболитам, концентрация которых достоверно и значительно отличается между группами.
Таблица 2. Значимо различающиеся метаболиты в плазме крови пациентов с лимфомами – в группе до начала лечения Т1 («случай») – по сравнению со здоровыми добровольцами («контроль»)
Table 2. Significantly different metabolites in the plasma of patients with lymphoma – pre-treatment group T1 (“case”) compared to healthy volunteers (“control”)
Категория | Метаболит | «Случай-контроль» | Log2FC | p |
Метаболизм холина | Бетаин | Повышен | 1,33 | <0,00001 |
Холин | Повышен | 1,33 | <0,001 | |
Глицин | Снижен | -0,44 | <0,0001 | |
Цикл мочевины и NO | Аргинин | Снижен | -0,44 | <0,00001 |
АДМА | Повышен | 2,15 | <0,00001 | |
СДМА | Повышен | 1,00 | <0,0001 | |
N-MMA | Повышен | 1,82 | <0,0001 | |
Гистидин | Снижен | -0,56 | <0,0001 | |
Цитруллин | Снижен | -0,95 | <0,00001 | |
Аминокислоты | Лизин | Повышен | 0,96 | <0,00001 |
3-Метилгистидин | Снижен | -1,55 | <0,00001 | |
Серин | Снижен | -1,11 | <0,00001 | |
Фенилаланин | Снижен | -0,16 | <0,01 | |
Пролин | Повышен | 0,15 | <0,05 | |
Гидроксипролин | Повышен | 0,39 | <0,01 | |
Аспарагин | Повышен | 0,14 | <0,05 | |
Аспартат | Снижен | -1,48 | <0,00001 | |
Глутамин | Снижен | -0,10 | <0,05 | |
Глутамат | Снижен | -0,90 | <0,00001 | |
Метаболиты триптофана | 5-Гидрокситриптофан | Повышен | 0,33 | <0,001 |
Серотонин | Снижен | -3,10 | <0,00001 | |
Мелатонин | Снижен | -0,65 | <0,00001 | |
Индол-3-ацетат | Повышен | 0,49 | <0,05 | |
Индол-3-карбоксиальдегид | Повышен | 0,53 | <0,00001 | |
Хинолиновая кислота | Повышен | 1,65 | <0,001 | |
АК | C0 (свободный карнитин) | Повышен | 0,66 | <0,0001 |
C3 (пропионилкарнитин) | Повышен | 0,82 | <0,0001 | |
C4 (маслоилкарнитин) | Повышен | 0,99 | <0,0001 | |
C5:1 (тиглоилкарнитин) | Повышен | 0,68 | <0,0001 | |
C5-DC | Повышен | 0,20 | <0,05 | |
C5 (валероилкарнитин) | Повышен | 0,84 | <0,00001 | |
C8:1 (октенилкарнитин) | Снижен | -1,13 | <0,00001 | |
C10:1 (декенилкарнитин) | Повышен | 1,95 | <0,00001 | |
C10:2 (декандиеноилкарнитин) | Повышен | 1,54 | <0,00001 | |
C12:1 (додекенилкарнитин) | Снижен | -1,44 | <0,01 | |
C14-OH (гидроксимиристоилкарнитин) | Снижен | -0,86 | <0,001 | |
C18:1 (олеилкарнитин) | Повышен | 0,71 | <0,001 | |
C18:2 (линолеилкарнитин) | Повышен | 0,66 | <0,001 | |
C18-OH (гидроксистеароилкарнитин) | Повышен | 0,53 | <0,001 | |
C18:1-OH (гидроксолеилкарнитин) | Повышен | 1,97 | <0,00001 | |
Прочие метаболиты | Аденозин | Снижен | -1,50 | <0,00001 |
Карнозин | Снижен | -1,67 | <0,00001 | |
Рибофлавин | Повышен | 0,78 | <0,00001 | |
Креатинин | Снижен | -0,54 | <0,00001 | |
Цитидин | Повышен | 0,38 | <0,00001 | |
Таурин | Снижен | -2,18 | <0,00001 | |
Уридин | Снижен | -1,83 | <0,00001 |
До начала лечения у пациентов с лимфомами выявлены значимые отклонения в метаболомном профиле по сравнению со здоровыми (см. табл. 2). Повышены бетаин и холин, тогда как глицин снижен. Отмечены изменения в обмене L-аргинина: снижены аргинин, гистидин и цитруллин, тогда как метилированные производные, такие как асимметричный (АДМА) и симметричный диметиларгинин (СДМА), N-монометиларгинин (N-MMA), повышены.
В триптофановом обмене зафиксировано снижение серотонина и мелатонина при одновременном повышении хинолиновой кислоты и индольных метаболитов (индолил-уксусной кислоты и индолилкарбоксильного альдегида).
Обнаружен аминокислотный дисбаланс: повышены лизин, пролин и другие, снижены метилгистидин, серин, фенилаланин, аспарагин и аспартат. Отмечены выраженные отклонения в профиле АК, в частности уровни коротко- и среднецепочечных АК увеличены, тогда как некоторых длинноцепочечных – снижены.
Дополнительно выявлены отличия в уровнях витаминов и метаболитов энергетического обмена: повышен рибофлавин, снижены креатинин, карнозин, таурин и уридин (см. табл. 2).
Сравнение метаболомных профилей пациентов до, во время и после ПХТ
Проанализирована динамика метаболитов у пациентов на этапах до лечения, после 1 и 3-го курсов ПХТ. Статистически значимые изменения выявлены для ряда метаболитов и расчетных индексов, связанных с обменом триптофана, циклом мочевины, уровнями витаминов и АК-профилем (табл. 3). На рис. 4 представлены бокс-плоты показателей, достоверно изменяющихся в ходе терапии: у части параметров отмечается тенденция к нормализации к концу 2-го курса. Однако большинство метаболических показателей остаются отклоненными от нормы даже после двух курсов (см. рис. 4). Далее приведены количественные данные по выявленным изменениям.
Таблица 3. Значимо различающиеся метаболиты в плазме крови пациентов с лимфомами по сравнению со здоровыми добровольцами в разных временных точках
Table 3. Significantly different metabolites in plasma of lymphoma patients compared to healthy volunteers at different time points
Метаболит / Показатель | Различия T1–T2–T3 (ANOVA) | T1 vs T2 | T1 vs T3 | T2 vs T3 | T1 vs контроль | T2 vs контроль | T3 vs контроль |
Мелатонин | p<0,05 | – | ↑ (p<0,01) | – | ↓ (p<0,0001) | ↓ (p<0,05) | – |
Хинолиновая кислота | p<0,01 | – | ↓ (p<0,05) | ↓ (p<0,001) | ↑ (p<0,001) | ↑ (p<0,001) | – |
Рибофлавин | p<0,01 | – | ↓ (p<0,01) | ↓ (p<0,01) | ↑ (p<0,0001) | ↑ (p<0,0001) | ↑ (p<0,001) |
Холин | p<0,05 | – | – | ↓ (p<0,05) | ↑ (p<0,0001) | ↑ (p<0,0001) | ↑ (p<0,01) |
C5-DC | p<0,01 | – | ↓ (p<0,01) | ↓ (p<0,05) | ↑ (p<0,05) | – | – |
C16-OH | p<0,05 | – | – | ↓ (p<0,01) | – | – | – |
C6-DC | p<0,05 | – | – | ↓ (p<0,01) | – | – | ↑ (p<0,05) |
Хинолиновая кислота/ 5-ГИУК (соотношение хинолиновой кислоты и 5-ГИУК) | p=0,00034 | – | ↓ (p<0,001) | ↓ (p<0,05) | ↑ (p<0,0001) | ↑ (p<0,0001) | ↑ (p<0,0001) |
Кинуреновая кислота/хинолиновая кислота (соотношение кинуреновой и хинолиновой кислот) | p<0,01 | – | ↑ (p<0,01) | ↑ (p<0,05) | ↑ (p<0,0001) | ↑ (p<0,0001) | ↑ (p<0,05) |
Триптофан/кинуренин + хинолиновая кислота (соотношение триптофана к сумме кинуренина и хинолиновой кислоты) | p<0,05 | – | ↑ (p<0,01) | ↑ (p<0,05) | ↑ (p<0,05) | ↑ (p<0,01) | – |
Цитруллин/орнитин (синтез цитруллина, цитруллин/орнитин) | p<0,05 | – | ↓ (p<0,01) | ↓ (p<0,01) | ↑ (p<0,0001) | ↑ (p<0,0001) | ↑ (p<0,0001) |
Рибофлавин/пантотенат (B2/B5) | p<0,05 | – | ↓ (p<0,01) | – | ↑ (p<0,0001) | ↑ (p<0,01) | – |
Кинуренин/триптофан (индекс IDO, кинуренин/триптофан) | p<0,05 | – | – | ↓ (p<0,05) | ↑ (p<0,0001) | ↑ (p<0,05) | – |
Гомоаргинин/СДМА (индекс NO) | p<0,05 | ↓ (p<0,05) | – | ↑ (p<0,05) | ↓ (p<0,05) | ↓ (p<0,0001) | ↓ (p<0,001) |
Гомоаргинин/аргинин+лизин (синтез гомоаргинина) | p<0,05 | ↓ (p<0,05) | – | – | ↑ (p<0,001) | ↑ (p<0,05) | ↑ (p<0,05) |
Рис. 4. Бокс-плоты концентраций некоторых метаболитов и соотношений, достоверно изменяющихся у пациентов с лимфомами до (T1), во время (T2) и после терапии (T3), а также в контрольной группе (контроль). Указаны значения коэффициента Стьюдента для значимых изменений между контрольными точками.
Среди продуктов обмена триптофана после 2-го курса ПХТ отмечено повышение мелатонина (см. табл. 3), а серотонин и мелатонин, сниженные до терапии, к 3-му курсу сравнялись с контролем (см. рис. 4). Одновременно снижалась хинолиновая кислота, отражая ослабление гиперактивного до лечения кинуренинового пути (снижение хинолиновой кислоты/триптофана). Индекс хинолиновой кислоты/5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК), повышенный до терапии, к концу 2-го курса нормализовался (см. табл. 3).
Метаболиты аргинин-цикла и показатели синтеза NO также изменялись: снижалось соотношение цитруллин/орнитин, отражающее активность орнитинтранскарбамоилазы. Индексы гомоаргинин/СДМА и гомоаргинин/аргинин+лизин, отражающие активность AGAT (L-аргинин: глицин-амидинoтрансферазы), были снижены до лечения и оставались ниже нормы на всех этапах, особенно после 1-го курса (см. табл. 3).
Зафиксированы изменения других метаболитов: рибофлавин, повышенный до терапии, снижался, но оставался выше нормы; соотношение рибофлавин/пантотенат снижалось ко 2-му курсу. В АК-профиле глутарилкарнитин (C5-DC) и гидроксипальмитоилкарнитин (C16-OH) снижались до нормальных значений, тогда как адипоилкарнитин (C6-DC) после 2-го курса стал достоверно ниже контрольного (см. табл. 3).
Полученные результаты демонстрируют, что метаболомный профиль плазмы крови у пациентов с лимфомами существенно отличается от такового у здоровых лиц и претерпевает определенные изменения в ходе ПХТ. До начала лечения для пациентов характерен комплекс метаболических нарушений, отражающих как специфические потребности опухоли, так и системный ответ организма на злокачественный процесс.
Метаболический профиль при лимфоме до лечения
У пациентов с лимфомами выявлен специфический метаболомный «отпечаток», характеризующийся нарушениями сразу в нескольких биохимических путях. Общая схема метаболизма, отражающая изменения уровней метаболитов, характерные для лимфом, представлена на рис. 5.
Рис. 5. Общая схема изменений метаболомного профиля, характерных для лимфом. Красным цветом обозначены метаболиты с повышенной концентрацией, синим – со сниженной концентрацией у больных лимфомами. Примечание. 3-ФГК – 3-фосфоглицериновая кислота, α-КГ – α-кетоглутаровая кислота, ГАМК – γ-аминомасляная кислота, ДОФА – L-диоксифенилаланин, ТМАО – триметиламин N-оксид, ацетил-КоА – ацетилкофермент А.
Одним из ключевых наблюдений стало усиление катаболизма триптофана по кинурениновому пути. Опухоли индуцируют фермент IDO, ускоряя распад L-триптофана до кинуренина, что подавляет Т-лимфоциты и способствует иммунной толерантности [29–32], что подтверждают наши данные: до лечения уровни серотонина и мелатонина снижены, а кинуренин/триптофан и хинолевая кислота повышены. Кроме того, увеличены микробные метаболиты триптофана – индол-3-ацетат и индол-3-карбоксиальдегид, что отражает активацию иммуносупрессивных механизмов.
Метаболиты триптофана участвуют в метаболизме опухоли. Хинолиновая кислота является предшественником NAD+ – кофактора, важного для репарации ДНК и клеточной выживаемости [33, 34]. Повышенный синтез NAD+ способствует пластичности опухоли, ее инвазивности и устойчивости к терапии, а также адаптации к окислительному стрессу и снижению апоптоза [35, 36]. NAD+ активирует ферменты, такие как PARP, что повышает эффективность восстановления ДНК и снижает чувствительность к ПХТ [37].
Другим важным метаболическим изменением является дисбаланс аргинин-NO цикла. Пациенты с лимфомами имеют дефицит L-аргинина, необходимого для синтеза NO иммунными и эндотелиальными клетками. Аргинин важен для выживания клеток лимфомы, так как многие опухолевые клетки зависят от внешнего источника аргинина из-за дефицита ферментов, таких как аргининосукцинат синтаза (ASS1) и орнитин транскарбамилаза (OTC) [38, 39]. В Т-клеточной лимфоме повышенное поглощение аргинина через транспортер SLC3A2 связано с плохим прогнозом и уклонением от иммунного ответа [40]. В ЛХ дефицит аргинина ведет к усилению окислительного стресса и метаболической перестройке [41]. Повышенная активность аргиназы в опухолевом микроокружении снижает доступность аргинина и подавляет иммунный ответ, подчеркивая терапевтический потенциал воздействия на метаболизм аргинина [38–40].
Кроме того, в лимфомах повышены уровни метилированных производных аргинина: АДМА, СДМА и N-ММА, ингибирующих NO-синтазу. PRMT5 – фермент, активирующий сигнальные пути WNT/β-катенин и AKT/GSK3β, который способствует выживанию клеток лимфомы. Ингибирование PRMT5 подавляет эти пути и увеличивает гибель клеток, что подтверждает его роль в пролиферации клеток лимфомы [42, 43].
Наши данные подтверждают, что до лечения снижены уровни серотонина и мелатонина на фоне повышенного кинуренина/триптофана и хинолиновой кислоты. Обнаружено увеличение микробных метаболитов триптофана: индол-3-ацетата и индол-3-карбоксиальдегида, что дополнительно отражает активацию иммуносупрессивных механизмов.
Повышенные уровни бетаина и холина у пациентов до лечения – показатель активного мембранного обмена и метилирования. Холин необходим для синтеза фосфолипидов, а его избыток может свидетельствовать об усиленной регенерации или разрушении клеток [44–46]. Бетаин, участвуя в метилировании ДНК и белков, может способствовать как гипо-, так и гиперметилированию, связанному с канцерогенезом. Кроме того, он метаболизируется микрофлорой в триметиламин-N-оксид – соединение, ассоциированное с онкориском [47, 48]. Эпидемиологические данные указывают на связь между высоким уровнем бетаина и повышенным риском рака желудочно-кишечного тракта и печени, причем зависимость может носить U-образный характер [49].
Изменения метаболома в ходе ПХТ
После начала ПХТ выявлены значимые сдвиги, указывающие на частичную нормализацию нарушенного метаболизма. Особенно выражены изменения в триптофановом обмене: после двух курсов снижается активность IDO (по соотношению кинуренин/триптофан), уменьшаются уровни кинурениновых метаболитов, что может отражать ослабление воспалительно-иммуносупрессивных механизмов и служить косвенным маркером эффективности терапии [50, 51].
Однако сама ПХТ вызывает дополнительный метаболический стресс. Снижение индекса цитруллин/орнитин к T3 может указывать на угнетение ферментов цикла мочевины из-за гепатотоксичности цитостатиков [52, 53]. Повышение C5-DC и C6-DC после трех курсов может свидетельствовать о накоплении дикарбоновых кислот или дефиците карнитина, индуцированном ПХТ [54]. Данные метаболиты ассоциированы с нарушением β-окисления, активацией пероксисом и метаболическим стрессом, характерным для диабета и сердечно-сосудистых заболеваний [55–57]. Дикарбоновые кислоты ингибируют митохондриальный транспорт жирных кислот, нарушая липидный обмен [58], а их накопление рассматривается как маркер энергетических нарушений и повышенного метаболического или кардиоваскулярного риска [59].
Уровень холина оставался повышенным по сравнению с контролем даже после двух курсов терапии, несмотря на тенденцию к снижению между T2 и T3. ПХТ может нарушать баланс холиновых метаболитов, снижать соотношение фосфохолин/глицерофосфохолин и влиять на экспрессию ферментов холинового метаболизма, таких как холинкиназа-α и глицерофосфохолин-фосфодиэстераза [60–63]. Приведенные изменения рассматриваются как потенциальные биомаркеры ответа на лечение и метаболические уязвимости опухоли [62–64].
Зафиксировано снижение соотношения гомоаргинин/СДМА, что может отражать нарушение сосудистой и эндотелиальной функций. Подобный профиль ассоциируется с неблагоприятными исходами в кардиологических, неврологических когортах и может указывать на повышенный риск осложнений у онкогематологических пациентов после ПХТ [65, 66].
Заключение
Исследование показало, что метаболомный профиль плазмы у пациентов с лимфомами до лечения значительно отличается от такового у здоровых. Отмечены активация кинуренинового пути, дефицит L-аргинина при избытке его метилированных форм, а также нарушения в уровнях аминокислот, карнитинов и других метаболитов, отражающие метаболическую адаптацию опухоли и угнетение иммунитета.
После трех курсов ПХТ наблюдаются положительные изменения: снижается активность индоламин-2,3-диоксигеназы, частично восстанавливаются циклы мочевины и трикарбоновых кислот, уменьшаются уровни ряда аминокислот. Эти сдвиги, вероятно, связаны с регрессией опухоли. Однако сохраняются или появляются новые нарушения, например изменения, связанные с эндотелиальной функцией (низкий гомоаргинин/СДМА) и печеночным обменом (цитруллин/орнитин).
Метаболомный анализ продемонстрировал потенциал для мониторинга состояния пациентов. Некоторые соотношения метаболитов, например высокое хинолиновая кислота/5-ГИУК и низкое гомоаргинин/СДМА до терапии, могут служить прогностическими маркерами, а их динамика – ранними индикаторами ответа на лечение. Практическое применение полученных результатов может заключаться в разработке дополнительного метаболомного мониторинга при лечении лимфом, что позволит персонализировать терапию и, возможно, предсказывать ее эффективность и токсичность. Однако для внедрения в клиническую практику требуются дальнейшие исследования на больших выборках и стандартизация используемых методов.
Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. В.Г. Варзиева – разработка дизайна исследования, обработка данных, интерпретация полученных результатов, написание статьи; А.А. Болдин – статистическая обработка и визуализация данных; К.М. Шестакова – статистическая обработка и визуализация данных, интерпретация полученных результатов, написание статьи; С.Н. Басханова – разработка метода анализа, анализ проб пациентов, первичная обработка данных метаболомного анализа, обработка данных метаболомного анализа; В.М. Самойлов – анализ проб пациентов, первичная обработка данных метаболомного анализа; И.С. Ильгисонис – разработка дизайна исследования, получение проб и обработка клинических данных пациентов; Ю.Ю. Кириченко – получение проб, обработка и интерпретация клинических данных пациентов; Р.Р. Каримов – получение проб, обработка и интерпретация клинических данных пациентов; Е.А. Смолярчук – разработка дизайна исследования, написание и редактирование финальной версии статьи; Д.А. Кудлай – разработка дизайна исследования, написание и редактирование финальной версии статьи; В.В. Тарасов – разработка дизайна исследования, написание и редактирование финальной версии статьи; Ю.Н. Беленков – разработка дизайна исследования, интерпретация полученных результатов, написание и редактирование финальной версии статьи; С.А. Апполонова – разработка дизайна исследования, интерпретация полученных результатов, написание финальной версии статьи.
Authors’ contribution. V.G. Varzieva – study design, data processing, interpretation of the obtained results, writing the paper; A.A. Boldin – statistical processing and data visualization; K.M. Shestakova – statistical processing and data visualization, interpretation of the obtained results, writing the paper; S.N. Baskhanova – development of the analysis method, analysis of patient samples, primary processing of metabolomic analysis data, processing of metabolomic analysis data; V.M. Samoylov – analysis of patient samples, primary processing of metabolomic analysis data; I.S. Ilgisonis – study design, obtaining samples and processing of clinical data of patients; Yu.Yu. Kirichenko – obtaining samples, processing and interpretation of clinical data of patients; R.R. Karimov – obtaining samples, processing and interpretation of clinical data of patients; E.A. Smolyarchuk – study design, writing and editing the final version of the paper; D.A. Kudlay – study design, writing and editing the final version of the paper; V.V. Tarasov – study design, writing and editing the final version of the paper; Yu.N. Belenkov – study design, interpretation of the obtained results, writing and editing the final version of the paper; S.A. Appolonova – study design, interpretation of the obtained results, writing the final version of the paper.
Источник финансирования. Исследование выполнено при финансовой поддержке Российского научного фонда, грант №24-75-00062 «Изучение роли омных маркеров (микроРНК-155, микроРНК-146а, метаболомный профиль) как ранних предикторов васкулотоксичности полихимиотерапии».
Funding source. The study was carried out with the financial support of the Russian Science Foundation, grant No. 24-75- 00062 “Study of the role of omic markers (microRNA-155, microRNA-146a, metabolomic profile) as early predictors of vasculotoxicity of polychemotherapy”.
Соответствие принципам этики. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет); протокол № 25-22. Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской декларации.
Ethics approval. The study was approved by the local ethics committee of Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); protocol No. 25-22. The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Declaration of Helsinki.
Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.
Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.
About the authors
Valeria G. Varzieva
Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
Author for correspondence.
Email: varzieva.valeria@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9067-8717
аспирант, мл. науч. сотр. лаб. фармакокинетики и метаболомного анализа Центра биофармацевтического анализа и метаболомных исследований Института трансляционной медицины и биотехнологии
Russian Federation, MoscowAndrey A. Boldin
Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
Email: varzieva.valeria@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6785-3751
аспирант, мл. науч. сотр. лаб. биоинформатики и фармакологического моделирования Центра биофармацевтического анализа и метаболомных исследований Института трансляционной медицины и биотехнологии
Russian Federation, MoscowKseniia M. Shestakova
Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
Email: varzieva.valeria@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6554-3936
канд. фармацевт. наук, зав. лаб. биоинформатики и фармакологического моделирования Центра биофармацевтического анализа и метаболомных исследований Института трансляционной медицины и биотехнологии
Russian Federation, MoscowSabina N. Baskhanova
Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
Email: varzieva.valeria@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8716-1672
науч. сотр. лаб. фармакокинетики и метаболомного анализа Центра биофармацевтического анализа и метаболомных исследований Института трансляционной медицины и биотехнологии
Russian Federation, MoscowViktor M. Samoylov
Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
Email: varzieva.valeria@gmail.com
ORCID iD: 0009-0009-5460-011X
студент V курса, лаборант лаб. фармакокинетики и метаболомного анализа Центра биофармацевтического анализа и метаболомных исследований Института трансляционной медицины и биотехнологии
Russian Federation, MoscowIrina S. Ilgisonis
Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
Email: varzieva.valeria@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6817-6270
канд. мед. наук, проф. каф. госпитальной терапии №1 Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского
Russian Federation, MoscowYulia Yu. Kirichenko
Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
Email: varzieva.valeria@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8271-7704
канд. мед. наук, доц. каф. госпитальной терапии №1 Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского
Russian Federation, MoscowRamzullo R. Karimov
Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
Email: varzieva.valeria@gmail.com
ORCID iD: 0009-0000-9431-6054
аспирант каф. госпитальной терапии №1 Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского
Russian Federation, MoscowElena A. Smolyarchuk
Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
Email: varzieva.valeria@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2615-7167
канд. мед. наук, доц., зав. каф. фармакологии Института фармации им. А.П. Нелюбина
Russian Federation, MoscowDmitry A. Kudlay
Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Lomonosov Moscow State Univesity; State Research Center Institute of Immunology
Email: varzieva.valeria@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1878-4467
чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф. каф. фармакологии Института фармации им. А.П. Нелюбина; зам. декана по научно-технологическому развитию фак-та биоинженерии и биоинформатики, проф. каф. фармакогнозии и промышленной фармации фак-та фундаментальной медицины; вед. науч. сотр. лаб. персонализированной медицины и молекулярной иммунологии №71
Russian Federation, Moscow; Moscow; MoscowVadim V. Tarasov
Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
Email: varzieva.valeria@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9394-7994
д-р фармацевт. наук, дир. Института трансляционной медицины и биотехнологии, проректор по научно-технологическому развитию
Russian Federation, MoscowYuri N. Belenkov
Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
Email: varzieva.valeria@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3014-6129
акад. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. госпитальной терапии №1 Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского
Russian Federation, MoscowSvetlana A. Appolonova
Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
Email: varzieva.valeria@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9032-1558
канд. хим. наук, рук. Центра биофармацевтического анализа и метаболомных исследований Института трансляционной медицины и биотехнологии
Russian Federation, MoscowReferences
- Szymańska K, Park S. Non-Hodgkin Lymphoma: Diagnosis and Treatment. Reference Module in Biomedical Sciences. Elsevier. 2018. doi: 10.1016/B978-0-12-801238-3.65271-6
- Ansell SM. Hodgkin lymphoma: 2025 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol. 2024;99(12):2367-78. doi: 10.1002/ajh.27470
- Ansell SM. Non-Hodgkin Lymphoma: Diagnosis and Treatment. Mayo Clin Proc. 2015;90(8):1152-63. doi: 10.1016/j.mayocp.2015.04.025
- Паровичникова Е.Н., Лукьянова И.А., Троицкая В.В., и др. Разработка программной терапии больных острыми миелоидными лейкозами в возрасте моложе 60 лет, основанной на принципах дифференцированного воздействия. Терапевтический архив. 2021;93(7):753-62 [Parovichnikova EN, Lukianova IA, Troitskaya VV, et al. Development of program therapy for patients with acute myeloid leukemia under the age of 60 years, based on the principles of differentiated effects. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2021;93(7):753-62 (in Russian)]. doi: 10.26442/00403660.2021.07.200946
- Hyroššová P, Milošević M, Škoda J, et al. Effects of metabolic cancer therapy on tumor microenvironment. Front Oncol. 2022;12:1046630. doi: 10.3389/fonc.2022.1046630
- Alfaifi A, Refai MY, Alsaadi M, et al. Metabolomics: A New Era in the Diagnosis or Prognosis of B-Cell Non-Hodgkin's Lymphoma. Diagnostics (Basel). 2023;13(5):861. doi: 10.3390/diagnostics13050861
- Moskaleva NE, Shestakova KM, Kukharenko AV, et al. Target Metabolome Profiling-Based Machine Learning as a Diagnostic Approach for Cardiovascular Diseases in Adults. Metabolites. 2022;12(12):1185. doi: 10.3390/metabo12121185
- Shestakova KM, Moskaleva NE, Boldin AA, et al. Targeted metabolomic profiling as a tool for diagnostics of patients with non-small-cell lung cancer. Sci Rep. 2023;13(1):11072. doi: 10.1038/s41598-023-38140-7
- Musaeva LM, Shestakova KM, Baskhanova SN, et al. Evaluating treatment responsiveness in rheumatoid arthritis through predictive metabolomic profiling: A systematic review of studies examining methotrexate, TNF, and IL-6 inhibitors as therapeutic interventions. Clin Rheumatol. 2025;44(3):923-52. doi: 10.1007/s10067-025-07355-6
- Barberini L, Noto A, Fattuoni C, et al. The Metabolomic Profile of Lymphoma Subtypes: A Pilot Study. Molecules. 2019;24(13):2367. doi: 10.3390/molecules24132367
- Торшин И.Ю., Громова О.А., Чучалин А.Г. Профилактика и лечение COVID-19 с позиций постгеномного фармакологического анализа. Систематический компьютерный анализ 290 000 научных статей по COVID-19. Терапевтический архив. 2024;96(3):205-11 [Torshin IY, Gromova OA, Chuchalin AG. Prevention and treatment of COVID-19 based on post-genomic pharmacological analysis: Systematic computer analysis of 290,000 scientific articles on COVID-19. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2024;96(3):205-11 (in Russian)]. doi: 10.26442/00403660.2024.03.202635
- Фурина Р.Р. Метаболомические исследования в онкологии. Российский онкологический журнал. 2023;19(4):12-5 [Furina RR. Metabolomic research in oncology. Russian Journal of Oncology. 2023;19(4):12-5 (in Russian)]. doi: 10.17816/onco40068
- Markin PA, Brito A, Moskaleva N, et al. Plasma metabolomic profile in prostatic intraepithelial neoplasia and prostate cancer and associations with the prostate-specific antigen and the Gleason score. Metabolomics. 2020;16(7):74. doi: 10.1007/s11306-020-01694-y
- Banoei MM, Mahé E, Mansoor A, et al. NMR-based metabolomic profiling can differentiate follicular lymphoma from benign lymph node tissues and may be predictive of outcome. Sci Rep. 2022;12(1):8294. doi: 10.1038/s41598-022-12445-5
- Stenson M, Pedersen A, Hasselblom S, et al. Serum nuclear magnetic resonance-based metabolomics and outcome in diffuse large B-cell lymphoma patients – a pilot study. Leuk Lymphoma. 2016;57(8): 1814-22. doi: 10.3109/10428194.2016.1140164
- Pera B, Krumsiek J, Assouline SE, et al. Metabolomic Profiling Reveals Cellular Reprogramming of B-Cell Lymphoma by a Lysine Deacetylase Inhibitor through the Choline Pathway. EBioMedicine. 2018;28:80-9. doi: 10.1016/j.ebiom.2018.01.014
- Xiong J, Bian J, Wang L, et al. Dysregulated choline metabolism in T-cell lymphoma: role of choline kinase-α and therapeutic targeting. Blood Cancer J. 2015;5(3):287. doi: 10.1038/bcj.2015.10
- Zheng M, Zhou X, Wang Q, et al. Metabolomic approach to characterize the metabolic phenotypes and varied response to ouabain of diffuse large B-cell lymphoma cells. Leuk Lymphoma. 2021;62(7):1597-608. doi: 10.1080/10428194.2021.1881513
- Mi M, Liu Z, Zheng X, et al. Serum metabolomic profiling based on GC/MS helped to discriminate Diffuse Large B-cell Lymphoma patients with different prognosis. Leuk Res. 2021;111:106693. doi: 10.1016/j.leukres.2021.106693
- Fei F, Zheng M, Xu Z, et al. Plasma Metabolites Forecast Occurrence and Prognosis for Patients With Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Front Oncol. 2022;12:894891. doi: 10.3389/fonc.2022.894891
- Medriano CAD, Na J, Lim KM, et al. Liquid Chromatography Mass Spectrometry-Based Metabolite Pathway Analyses of Myeloma and Non-Hodgkin's Lymphoma Patients. Cell J. 2017;19(Suppl. 1):44-54. doi: 10.22074/cellj.2017.4412
- Хронический лимфоцитарный лейкоз / лимфома из малых лимфоцитов. Клинические рекомендации. 2024. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/134_2. Ссылка активна на 08.06.2025 [Khronicheskii limfotsitarnyi leikoz / limfoma iz malykh limfotsitov. Klinicheskie rekomendatsii. 2024. Available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/134_2. Accessed: 08.06.2025 (in Russian)].
- Лимфома маргинальной зоны. Клинические рекомендации. 2023. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/137_2. Ссылка активна на 08.06.2025 [Limfoma marginal'noi zony. Klinicheskie rekomendatsii. 2023. Available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/137_2. Accessed: 08.06.2025 (in Russian)].
- Фолликулярная лимфома. Клинические рекомендации. 2024. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/151_2. Ссылка активна на 08.06.2025 [Follikuliarnaia limfoma. Klinicheskie rekomendatsii. 2024. Available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/151_2. Accessed: 08.06.2025 (in Russian)].
- Лимфома Ходжкина. Клинические рекомендации. 2024. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/139_2. Ссылка активна на 08.06.2025 Limfoma Khodzhkina. Klinicheskie rekomendatsii. 2024. Available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/139_2. Accessed: 08.06.2025 (in Russian)].
- Агрессивные нефолликулярные лимфомы – диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома, В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности с перестройкой генов c-MYC и BCL2/BCL6, первичная медиастинальная В-клеточная лимфома, медиастинальная лимфома серой зоны, лимфома Беркитта, плазмобластная лимфома. Клинические рекомендации. 2024. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/129_3. Ссылка активна на 08.06.2025 [Agressivnye nefollikuliarnye limfomy – diffuznaia V-kletochnaia krupnokletochnaia limfoma, V-kletochnaia limfoma vysokoi stepeni zlokachestvennosti s perestroikoi genov c-MYC i BCL2/BCL6, pervichnaia mediastinal'naia V-kletochnaia limfoma, mediastinal'naia limfoma seroi zony, limfoma Berkitta, plazmoblastnaia limfoma. Klinicheskie rekomendatsii. 2024. Available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/129_3. Accessed: 08.06.2025 (in Russian)].
- Лимфома из клеток мантии. Клинические рекомендации. 2024. Режим доступа: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/136_2. Ссылка активна на 08.06.2025 [Limfoma iz kletok mantii. Klinicheskie rekomendatsii. 2024. Available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/136_2. Accessed: 08.06.2025 (in Russian)].
- Baskhanova SN, Moskaleva NE, Shestakova KM, et al. Targeted metabolomics for cardiovascular disease: Validation of a high-throughput HPLC-MS/MS assay. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2025;1264:124732. doi: 10.1016/j.jchromb.2025.124732
- Kim M, Tomek P. Tryptophan: A Rheostat of Cancer Immune Escape Mediated by Immunosuppressive Enzymes IDO1 and TDO. Front Immunol. 2021;12:636081. doi: 10.3389/fimmu.2021.636081
- Lu Z, Zhang C, Zhang J, et al. The Kynurenine Pathway and Indole Pathway in Tryptophan Metabolism Influence Tumor Progression. Cancer Med. 2025;14(6):e70703. doi: 10.1002/cam4.70703
- Sordillo PP, Sordillo LA, Helson L. The Kynurenine Pathway: A Primary Resistance Mechanism in Patients with Glioblastoma. Anticancer Res. 2017;37(5):2159-71. doi: 10.21873/anticanres.11551
- Basson C, Serem JC, Hlophe YN, Bipath P. The tryptophan-kynurenine pathway in immunomodulation and cancer metastasis. Cancer Med. 2023;12(18):18691-801. doi: 10.1002/cam4.6484
- León-Letelier RA, Dou R, Vykoukal J, et al. The kynurenine pathway presents multi-faceted metabolic vulnerabilities in cancer. Front Oncol. 2023;13:1256769. doi: 10.3389/fonc.2023.1256769
- Gouasmi R, Ferraro-Peyret C, Nancey S, et al. The Kynurenine Pathway and Cancer: Why Keep It Simple When You Can Make It Complicated. Cancers (Basel). 2022;14(11):2793. doi: 10.3390/cancers14112793
- Sahm F, Oezen I, Opitz CA, et al. The endogenous tryptophan metabolite and NAD+ precursor quinolinic acid confers resistance of gliomas to oxidative stress. Cancer Res. 2013;73(11):3225-34. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-3831
- Navas LE, Carnero A. NAD(+) metabolism, stemness, the immune response, and cancer. Signal Transduct Target Ther. 2021;6(1):2. doi: 10.1038/s41392-020-00354-w
- Ghanem MS, Caffa I, Monacelli F, Nencioni A. Inhibitors of NAD(+) Production in Cancer Treatment: State of the Art and Perspectives. Int J Mol Sci. 2024;25(4):2092. doi: 10.3390/ijms25042092
- De Santo C, Booth S, Vardon A, et al. The arginine metabolome in acute lymphoblastic leukemia can be targeted by the pegylated-recombinant arginase I BCT-100. Int J Cancer. 2018;142(7):1490-502. doi: 10.1002/ijc.31170
- Delage B, Luong P, Maharaj L, et al. Promoter methylation of argininosuccinate synthetase-1 sensitises lymphomas to arginine deiminase treatment, autophagy and caspase-dependent apoptosis. Cell Death Dis. 2012;3(7):e342. doi: 10.1038/cddis.2012.83
- Ren Y, Fan L, Wang L, et al. SSRP1/SLC3A2 Axis in Arginine Transport: A New Target for Overcoming Immune Evasion and Tumor Progression in Peripheral T-Cell Lymphoma. Adv Sci (Weinh). 2025;12(21):e2415698. doi: 10.1002/advs.202415698
- Puglisi F, Padella A, Parrinello NL, et al. Dissecting the Adaptive Response to Arginine Deprivation in Hodgkin Lymphoma. Blood. 2021;138(Suppl. 1):4497-47. doi: 10.1182/blood-2021-151006
- Chung J, Karkhanis V, Baiocchi RA, Sif S. Protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) promotes survival of lymphoma cells via activation of WNT/β-catenin and AKT/GSK3β proliferative signaling. J Biol Chem. 2019;294(19):7692-710. doi: 10.1074/jbc.RA119.007640
- Sauter C, Simonet J, Guidez F, et al. Protein Arginine Methyltransferases as Therapeutic Targets in Hematological Malignancies. Cancers (Basel). 2022;14(21):5443. doi: 10.3390/cancers14215443
- Yao N, Li W, Xu G, et al. Choline metabolism and its implications in cancer. Front Oncol. 2023;13:1234887. doi: 10.3389/fonc.2023.1234887
- Glunde K, Bhujwalla ZM, Ronen SM. Choline metabolism in malignant transformation. Nat Rev Cancer. 2011;11(12):835-48. doi: 10.1038/nrc3162
- Glunde K, Ackerstaff E, Mori N, et al. Choline phospholipid metabolism in cancer: consequences for molecular pharmaceutical interventions. Mol Pharm. 2006;3(5):496-506. doi: 10.1021/mp060067e
- Dobrijević D, Pastor K, Nastić N, et al. Betaine as a Functional Ingredient: Metabolism, Health-Promoting Attributes, Food Sources, Applications and Analysis Methods. Molecules. 2023;28(12):4824. doi: 10.3390/molecules28124824
- Zhou C, Basnet R, Zhen C, et al. Trimethylamine N-oxide promotes the proliferation and migration of hepatocellular carcinoma cell through the MAPK pathway. Discov Oncol. 2024;15(1):346. doi: 10.1007/s12672-024-01178-8
- Xie H, Zhang K, Wei Y, et al. The association of serum betaine concentrations with the risk of new-onset cancers: results from two independent nested case-control studies. Nutr Metab (Lond). 2023;20(1):46. doi: 10.1186/s12986-023-00755-y
- Ninomiya S, Narala N, Huye L, et al. Tumor indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) inhibits CD19-CAR T cells and is downregulated by lymphodepleting drugs. Blood. 2015;125(25):3905-16. doi: 10.1182/blood-2015-01-621474
- Zhang N, Huang Y, Wang G, et al. Metabolomics assisted by transcriptomics analysis to reveal metabolic characteristics and potential biomarkers associated with treatment response of neoadjuvant therapy with TCbHP regimen in HER2 + breast cancer. Breast Cancer Res. 2024;26(1):64. doi: 10.1186/s13058-024-01813-w
- Yoneyama T, Abdul-Hadi K, Brown A, et al. A Citrulline-Based Translational Population System Toxicology Model for Gastrointestinal-Related Adverse Events Associated With Anticancer Treatments. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2019;8(12):951-61. doi: 10.1002/psp4.12475
- Zezulová M, Bartoušková M, Hlídková E, et al. Citrulline as a biomarker of gastrointestinal toxicity in patients with rectal carcinoma treated with chemoradiation. Clin Chem Lab Med. 2016;54(2):305-14. doi: 10.1515/cclm-2015-0326
- Mehdizadeh A, Bonyadi M, Darabi M, et al. Common chemotherapeutic agents modulate fatty acid distribution in human hepatocellular carcinoma and colorectal cancer cells. Bioimpacts. 2017;7(1):31-9. doi: 10.15171/bi.2017.05
- Dambrova M, Makrecka-Kuka M, Kuka J, et al. Acylcarnitines: Nomenclature, Biomarkers, Therapeutic Potential, Drug Targets, and Clinical Trials. Pharmacol Rev. 2022;74(3):506-51. doi: 10.1124/pharmrev.121.000408
- Nowak C, Hetty S, Salihovic S, et al. Glucose challenge metabolomics implicates medium-chain acylcarnitines in insulin resistance. Sci Rep. 2018;8(1):8691. doi: 10.1038/s41598-018-26701-0
- Davies A, Wenzl FA, Li XS, et al. Short and medium chain acylcarnitines as markers of outcome in diabetic and non-diabetic subjects with acute coronary syndromes. Int J Cardiol. 2023;389:131261. doi: 10.1016/j.ijcard.2023.131261
- Koves TR, Zhang GF, Davidson MT, et al. Pyruvate-supported flux through medium-chain ketothiolase promotes mitochondrial lipid tolerance in cardiac and skeletal muscles. Cell Metab. 2023;35(6): 1038-1056.e8. doi: 10.1016/j.cmet.2023.03.016
- Fiamoncini J, Lima TM, Hirabara SM, et al. Medium-chain dicarboxylic acylcarnitines as markers of n-3 PUFA-induced peroxisomal oxidation of fatty acids. Mol Nutr Food Res. 2015;59(8):1573-83. doi: 10.1002/mnfr.201400743
- Cheng M, Bhujwalla ZM, Glunde K. Abstract 2120: Distinct molecular effects of chemotherapeutic agents on choline phospholipid metabolism of triple-negative breast cancer cells. Cancer Research. 2017;77 (13_Supplement):2120-10. doi: 10.1158/1538-7445.am2017-2120
- Bagnoli M, Granata A, Nicoletti R, et al. Choline Metabolism Alteration: A Focus on Ovarian Cancer. Front Oncol. 2016;6:153. doi: 10.3389/fonc.2016.00153
- Glunde K, Penet MF, Jiang L, et al. Choline metabolism-based molecular diagnosis of cancer: an update. Expert Rev Mol Diagn. 2015;15(6): 735-47. doi: 10.1586/14737159.2015.1039515
- Wang X, Zhang J, Zheng K, et al. Discovering metabolic vulnerability using spatially resolved metabolomics for antitumor small molecule-drug conjugates development as a precise cancer therapy strategy. J Pharm Anal. 2023;13(7):776-87. doi: 10.1016/j.jpha.2023.02.010
- Liu C, Liu D, Wang F, et al. Construction of a novel choline metabolism-related signature to predict prognosis, immune landscape, and chemotherapy response in colon adenocarcinoma. Front Immunol. 2022;13:1038927. doi: 10.3389/fimmu.2022.1038927
- Choe CU, Lezius S, Cordts K, et al. Low homoarginine/SDMA ratio is associated with poor short- and long-term outcome after stroke in two prospective studies. Neurol Sci. 2020;41(1):149-53. doi: 10.1007/s10072-019-04058-0
- Rodionov RN, Beyer-Westendorf J, Bode-Böger SM, et al. Homoarginine and methylarginines independently predict long-term outcome in patients presenting with suspicion of venous thromboembolism. Sci Rep. 2021;11(1):9569. doi: 10.1038/s41598-021-88986-y
Supplementary files
