A study of clinical blood test parameters as potential predictors of atrial fibrillation

Full Text

Список сокращений

АГ– артериальная гипертония

ДИ – доверительный интервал

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ОШ – отношение шансов

СД 2 – сахарный диабет 2-го типа

ФП – фибрилляция предсердий

ХСН – хроническая сердечная недостаточность

SII – иммуновоспалительный индекс (отношение произведения количества тромбоцитов и абсолютного количества нейтрофилов к абсолютному числу лимфоцитов)

SIRI – индекс системного воспалительного ответа (отношение произведения абсолютного количества нейтрофилов и абсолютного количества моноцитов к абсолютному количеству лимфоцитов)

AISI – совокупный индекс системного воспаления (отношение произведения абсолютного количество нейтрофилов, абсолютного количества моноцитов и количества тромбоцитов к абсолютному количеству лимфоцитов)

LMR – лимфоцитарно-моноцитарное соотношение (отношение абсолютного количества лимфоцитов к абсолютному количеству моноцитов)

NLR – нейтрофильно-лимфоцитарное соотношение (отношение абсолютного количества нейтрофилов к абсолютному количеству лимфоцитов)

NLPR – нейтрофильно-лимфоцитарно-тромбоцитарное соотношение (отношение абсолютного количества нейтрофилов к произведению абсолютного количества лимфоцитов и количества тромбоцитов)

NPR – нейтрофильно-тромбоцитарное соотношение (отношение абсолютного количества нейтрофилов к количеству тромбоцитов)

Введение

Фибрилляция предсердий (ФП) – самый частый вид нарушения ритма сердца, патогенетически взаимосвязанный с множеством социально и клинически значимых сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний. Распространенность ФП в общей популяции составляет около 2% и увеличивается с возрастом [1]. Более чем в 90% случаев ФП сочетается с другой сердечно-сосудистой патологией: прежде всего с артериальной гипертонией (АГ), ишемической болезнью сердца (ИБС) и хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [2]. Своевременное выявление факторов риска развития ФП, а также ее корректная диагностика являются наиболее важными аспектами ведения этого заболевания, впоследствии влияющими на качество жизни пациента и риск для жизни и здоровья, связанный с развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

Современные представления о патогенезе ФП постепенно отходят от чисто электрической концепции к теории, учитывающей также и биохимические, и структурные изменения в миокарде. Постоянно увеличивающийся объем данных, свидетельствующий о важной роли системного воспаления в организме и локального воспаления в миокарде в патогенезе ФП, позволяет рассматривать компоненты воспалительного процесса в качестве потенциальных терапевтических мишеней [3]. Имеются данные о двунаправленной взаимосвязи с локальным и системным воспалением и в отношении других сердечно-сосудистых заболеваний, в частности ХСН, имеющей тесную патогенетическую связь с ФП [4].

Одной из первых работ, указывающих на связь между воспалением и ФП, стало наблюдение P. Bruins и соавт., где показано, что после проведения аортокоронарного шунтирования ФП возникает на 2 или 3-й день – в те же сроки, когда наблюдается максимальное повышение С-реактивного белка [5]. В последующем началось исследование различных маркеров воспаления и их потенциальной роли при ФП [6, 7]. В настоящее время очевидно, что взаимосвязь между ФП и воспалением имеет двунаправленный характер. С одной стороны, воспаление в организме способствует возникновению ФП, с другой, развившаяся ФП способствует поддержанию воспалительного процесса.

Маркеры воспалительного процесса (гуморальные, цитокины, факторы роста и клеточные) имеют ограниченный потенциал использования в клинической практике для прогнозирования вероятности удержания ритма после кардиоверсии, прогнозирования тяжести течения ФП и вероятности инсульта. В настоящее время универсальным маркером системного воспаления считается высокочувствительный С-реактивный белок [8]. Однако в Российской Федерации этот параметр не входит в число рутинных, измеряемых в рамках профилактического осмотра. Перспективным является поиск новых доступных маркеров воспаления, которые могли бы указывать на предрасположенность к развитию ФП, особенности течения и бóльшую вероятность осложнений.

Достаточно привлекательным представляется использование с этой целью различных параметров, которые можно получить из клинического анализа крови пациента. Оказалось, что лейкоцитоз, неспецифически отражающий общевоспалительный и оксидативный статус в организме, может указывать на повышенную вероятность возникновения ФП после оперативных вмешательств [9]. Фремингемское исследование показало связь повышения уровня лейкоцитов с заболеваемостью ФП, а также с вероятностью рецидива ФП после восстановления ритма [10]. В то же время данные о роли отдельных фракций лейкоцитов в развитии ФП противоречивы. В некоторых наблюдательных исследованиях более высокие уровни нейтрофилов и моноцитов у пациентов без ФП несколько повышали вероятность развития ФП, тогда как более высокий уровень лимфоцитов имел некоторый протективный эффект [11–13]. Другие исследования не показали роли отдельных фракций лейкоцитов при ФП [14], а в некоторых исследованиях уровень моноцитов, наоборот, имел протективный эффект в отношении развития ФП [15]. На этом фоне больший интерес могут представлять расчетные воспалительные индексы. В настоящее время растет количество исследований, где освещается связь таких индексов с различными аспектами течения сердечно-сосудистых, инфекционных, иммуновоспалительных, онкологических заболеваний. Потенциальная их польза обусловлена одновременным учетом комплекса взаимосвязанных параметров. Такие комбинированные показатели, как системный иммуновоспалительный индекс (SII, отношение произведения количества тромбоцитов и абсолютного количества нейтрофилов к абсолютному числу лимфоцитов), индекс системного воспалительного ответа (SIRI, отношение произведения абсолютного количества нейтрофилов и абсолютного количества моноцитов к абсолютному количеству лимфоцитов), совокупный индекс системного воспаления (AISI, отношение произведения абсолютного количество нейтрофилов, абсолютного количества моноцитов и количества тромбоцитов к абсолютному количеству лимфоцитов) и другие, можно вычислить на основании рутинного лабораторного метода – клинического анализа крови.

Цель исследования – изучение показателей клинического анализа крови, связанных с воспалением, как потенциальных предикторов наличия ФП.

Материалы и методы

В ретроспективное исследование включены взрослые пациенты, последовательно обратившиеся за медицинской помощью в Медицинский научно-образовательный институт ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова» в период с сентября 2021 по июнь 2022 г., которым выполнен клинический анализ крови и к чьей медицинской документации имелся доступ. Данные получены из электронных карт медицинской информационной системы учреждения в рамках протокола Ретро-КАРАТ. Протокол одобрен локальным этическим комитетом Медицинского научно-образовательного центра ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова» 26.09.2022 (протокол №6). Критерии исключения: наличие острого инфекционного или хронического воспалительного заболевания, беременности и лактации в момент проведения обследования, диагноза злокачественного новообразования, известного верифицированного диагноза психического заболевания, алкоголизма, наркомании, медикаментозная терапия глюкокортикостероидами и регулярная терапия нестероидными противовоспалительными средствами (80% времени в течение 3 мес до момента включения).

Всего включен 5041 пациент, у 493 из которых установлен диагноз ФП. Для создания группы пациентов без ФП, сопоставимой по величине и основным клинико-демографическим показателям (пол, возраст, наличие АГ, сахарного диабета 2-го типа – СД 2, ИБС, ХСН, перенесенного инсульта), с использованием статистической программы произведен расчет индекса соответствия и осуществлена псевдорандомизация с подбором для каждого пациента с ФП ближайшего по указанным параметрам пациента из общей группы без ФП (4548 пациентов) в соотношении 1:1.

Итоговая выборка составила 940 человек в возрасте от 18 до 99 лет (медиана возраста – 68 [57; 75] лет, 534 женщины – 56,8%): группа из 470 человек с ФП и сопоставимая по указанным признакам контрольная группа из 470 человек без ФП.

Производилось сравнение групп по показателям клинического анализа крови и воспалительным индексам. Использованы следующие воспалительные индексы: нейтрофильно-лимфоцитарное соотношение (NLR, отношение абсолютного количества нейтрофилов к абсолютному количеству лимфоцитов); тромбоцитарно-лимфоцитарное соотношение (PLR, отношение количества тромбоцитов к абсолютному количеству лимфоцитов); лимфоцитарно-моноцитарное соотношение (LMR, отношение абсолютного количества лимфоцитов к абсолютному количеству моноцитов); нейтрофильно-тромбоцитарное соотношение (NPR, отношение абсолютного количества нейтрофилов к количеству тромбоцитов), SII, SIRI, AISI, нейтрофильно-лимфоцитарно-тромбоцитарное соотношение (NLPR, отношение абсолютного количества нейтрофилов к произведению абсолютного количества лимфоцитов и количества тромбоцитов).

Статистическая обработка данных проводилась с использованием статистического пакета STATA/MP 17.0 (StataCorp LLC, США). Проверка значимости различий групп по категориальным признакам проводилась с помощью критерия χ² Пирсона для анализа таблиц сопряженности 2 × 2. Проверка количественных признаков на нормальность распределения в каждой из групп проводилась при помощи критерия Шапиро–Уилка. Для признаков, имеющих распределение, отличное от нормального, данные описательной статистики представлены в виде медианы и интерквартильного размаха. Для признаков, имеющих нормальное распределение при условии, что таковое имеется для данного признака в обеих группах, данные описательной статистики представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения. Проверка значимости различий между группами по количественным признакам проводилась при помощи непараметрического U-критерия Манна–Уитни (в случае если хотя бы в одной из групп признак имел распределение, отличное от нормального) и параметрического t-критерия Стьюдента для двух независимых выборок (при условии нормальности распределения признака в обеих группах). Для основных исследуемых параметров построены характеристические кривые (ROC-curve), с их помощью определены оптимальные пороговые значения. Шансом в двух группах пациентов называлось отношение вероятности наличия исследуемого признака к вероятности его отсутствия. Для построения 95% доверительных интервалов (ДИ) и точечной оценки отношения шансов (ОШ) применялись модели бинарной логистической регрессии. В модели однофакторного анализа включалась лишь одна предикторная переменная. Для оценки влияния исследуемого показателя с учетом вклада остальных влияющих переменных применяли модели множественной бинарной логистической регрессии. Статистическая значимость модели оценивалась методом максимального правдоподобия. Различия признавались статистически значимыми при p ≤ 0,05.

Результаты

Группы пациентов с ФП и без ФП не различались по основным клинико-демографическим характеристикам (табл. 1). Среди сопутствующих заболеваний наиболее часто встречались АГ, ИБС, ХСН и СД 2.

 

Таблица 1. Основные клинико-демографические характеристики пациентов

Table 1. The main clinical and demographic characteristics of patients

Параметр	ФП (n = 470)	Нет ФП (n = 470)	p-значение
Число женщин, абс. (%)	279 (59,4)	255 (54,3)	0,114
Возраст, лет, Ме [Q1; Q3]	69 [57; 75]	67 [57; 74]	0,417
АГ, абс. (%)	417 (88,7)	420 (89,4)	0,754
СД 2, абс. (%)	86 (18,3 )	85 (18,1)	0,933
ИБС, абс. (%)	92 (19,6)	112 (23,8)	0,114
ХСН, абс. (%)	91 (19,4 )	96 (20,4)	0,683
Перенесенный инсульт, абс. (%)	37 (7,9)	27 (5,7)	0,195
ХОБЛ, абс. (%)	25 (5,3)	23 (4,9)	0,767
Перемежающаяся хромота, абс. (%)	3 (0,6 )	4 (0,9)	0,704
Остеоартрит, абс. (%)	61 (13)	66 (14)	0,633

Примечание. ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких.

 

В группе пациентов с ФП количество нейтрофилов и моноцитов оказалось несколько выше, чем в группе без ФП. Сравнение групп пациентов с ФП и без ФП по параметрам клинического анализа крови и расчетным воспалительным индексам представлено в табл. 2. Индексы NLR, SIRI, AISI, NLPR в группе с ФП оказались несколько выше, а LMR – ниже, чем в группе без ФП (р < 0,05).

 

Таблица 2. Параметры клинического анализа крови и расчетных воспалительных индексов у пациентов с ФП и без ФП (Ме [Q₁; Q₃])

Table 2. Parameters of clinical blood test and calculated inflammatory indices in patients with and without atrial fibrillation (AF) (Me [Q₁; Q₃])

Параметр	ФП (n = 470)	Нет ФП (n = 470)	p-значение
WBC#, ×109/л	6,46 [5, 43; 7, 65]	6,18 [5, 26; 7, 53]	0,124
RBC, ×1012/л	4,59 [4, 23; 4, 95]	4,58 [4, 22; 4, 97]	0,888
HGB, г/дл	13,7 [12, 5; 14, 8]	13,6 [12, 6; 14, 8]	0,760
PLT, ×109/л	240 [199; 279]	245 [209; 285]	0,061
RDW-SD, фл	45,0 [42, 5; 47, 8]	44,8 [42, 7; 47, 8]	0,852
RDW-CV, %	13,2 [12, 7; 14, 2]	13,2 [12, 7; 14, 0]	0,760
NEU#, ×109/л	3,54 [2, 76; 4, 45]	3,28 [2, 60; 4, 23]	0,020
LYM#, ×109/л	1,99 [1, 65; 2, 41]	2,04 [1, 64; 2, 57]	0,157
MON#, ×109/л	0,58 [0, 46; 0, 70]	0,55 [0, 44; 0, 66]	0,003
EOS#, ×109/л	0,14 [0, 09; 0, 22]	0,14 [0, 09; 0, 22]	0,977
BAS#, ×109/л	0,04 [0, 03; 0, 05]	0,04 [0, 03; 0, 05]	0,643
IG#, ×109/л	0,02 [0, 01; 0, 03]	0,02 [0, 01; 0, 02]	0,027
NEU%, %	55,01 ( ± 9,71)	41,91 ( ± 4,83)	0,044
LYM%, %	32,3 [26, 2; 38, 6]	33,9 [27, 6; 40, 1]	0,012
MON%, %	9,1 [7, 7; 10, 3]	8,7 [7, 4; 10, 1]	0,012
EOS%, %	2,3 [1, 5; 3, 4]	2,3 [1, 6; 3, 5]	0,677
BAS%, %	0,6 [0, 4; 0, 8]	0,6 [0, 4; 0, 8]	0,578
IG%, %	0,3 [0, 2; 0, 4]	0,3 [0, 2; 0, 4]	0,061
NLR	1,70 [1, 25; 2, 34]	1,56 [1, 19; 2, 14]	0,021
PLR	117,72 [92, 14; 147, 77]	117,09 [92, 78; 151, 90]	0,830
LMR	3,52 [2, 71; 4, 46]	3,80 [2, 94; 5, 00]	< 0,001
NPR	0,015 [0, 011; 0, 020]	0,014 [0, 011; 0, 018]	0,002
SII	396,97 [288, 72; 557, 83]	391,16 [279, 10; 523, 69]	0,289
SIRI	0,97 [0, 65; 1, 53]	0,86 [0, 60; 1, 20]	< 0,001
AISI	231,05 [144, 63; 358, 45]	212,12 [138, 87; 304, 65]	0,024
NLPR	0,008 [0, 005; 0, 011]	0,006 [0, 005; 0, 010]	0,003

 

Для исследования статистической связи между бинарным признаком (отсутствие или наличие ФП) и показателями, продемонстрировавшими значимые различия в основной и контрольной группах, построены логит-модели. Подобные модели позволили оценить вероятность наличия ФП для исследуемой выборки в зависимости от значений показателей клинического анализа крови. Оптимальные пороговые значения для каждого исследуемого параметра определены с помощью ROC-анализа. Данные однофакторного логистического регрессионного анализа представлены в табл. 3. Далее проведен многофакторный анализ с введением в модели таких дополнительных влияющих переменных, как пол, возраст и наличие сопутствующей патологии (рис. 1). Количество моноцитов, нейтрофилов и расчетные воспалительные индексы независимо ассоциированы с наличием ФП. Наибольшее прогностическое значение имели индексы SIRI и LMR. Так, SIRI ≥ 1,3 увеличивал шанс наличия ФП у пациента в 2,13 раза (р < 0,001), а LMR ≥ 4,84 – уменьшал в 2,27 раза (р < 0,001).

 

Таблица 3. Предикторы наличия ФП по данным однофакторного регрессионного анализа

Table 3. Predictors of AF according to univariate regression analysis

Параметр	ОШ (95% ДИ)	p-значение
SIRI (≥ 1,3/< 1,3)	1,97 (1,47–2,64)	< 0,001
NPR (≥ 0,0162/< 0,0162)	1,69 (1,29–2,21)	< 0,001
NLPR (≥ 0,0072/< 0,0072)	1,57 (1,22–2,04)	0,001
AISI (≥ 292,7/< 292,7)	1,53 (1,16–2,02)	0,003
NEU# (≥ 3,82 × 109/л/< 3,82 × 109/л )	1,50 (1,15–1,96)	0,003
MON% (≥ 9,4%/< 9,4%)	1,48 (1,14–1,92)	0,004
MON# (≥ 0,64 × 109/л/< 0,64 × 109/л)	1,46 (1,11–1,92)	0,007
NLR (≥ 1,65/< 1,65)	1,38 (1,07–1,79)	0,013
NEU% (≥ 50,6%/< 50,6%)	1,36 (1,04–1,77)	0,025
IG# (≥ 0,02 × 109/л/< 0,02 × 109/л)	1,31 (1,01–1,70)	0,045
LYM% (≥ 32,7%/< 32,7%)	0,68 (0,53–0,88)	0,003
LMR (≥ 4,84/< 4,84)	0,48 (0,35–0,65)	< 0,001

 

Рис. 1. Предикторы наличия ФП по данным многофакторного регрессионного анализа.

Fig. 1. Predictors of AF according to multivariate regression analysis.

 

Обсуждение

В нашей работе проведен ретроспективный анализ связи показателей клинического анализа крови и включающих их расчетных воспалительных индексов с наличием ФП в выборке из 5041 человека, прошедшего обследование в многопрофильной клинике.

Выявлены более высокие уровни нейтрофилов и моноцитов, более низкие уровни лимфоцитов, более высокие уровни воспалительных индексов NLR, NPR, SIRI, AISI, NLPR и более низкие уровни LMR у пациентов с ФП в сравнении с контрольной группой. Тенденция к увеличению количества нейтрофилов при ФП и других сердечно-сосудистых заболеваниях находит отражение в ряде работ [11, 13]. Увеличение числа моноцитов также ассоциировано с возрастанием вероятности наличия ФП и рассматривается как предиктор осложнений [12, 13]. Уровень лимфоцитов обычно выступает протективным фактором, их число снижается у пациентов с ФП [11, 13]. Как и в некоторых работах, общее количество лейкоцитов у пациентов с ФП обычно не является достоверно более высоким, однако рядом исследователей показана прогностическая значимость этого показателя в аспекте развития ФП [13, 14].

При анализе нашей выборки не получено достоверных различий в уровне ширины распределения эритроцитов (RDW-SD и RDW-CV), хотя существуют работы, в которых этот маркер ассоциирован с ФП [16, 17], имеет достоверные различия в зависимости от клинической формы ФП [18], ассоциирован с прогрессированием заболевания, наличием стаза крови в левом предсердии [19], развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и рецидивом ФП после оперативного вмешательства [20]. В последние годы появляется все больше доказательств того, что RDW представляет собой комплексный показатель, отражающий совокупность связанных между собой патологических процессов, происходящих при длительно текущих хронических неинфекционных заболеваниях [20, 21]. В нашей выборке большинство пациентов имели сопутствующие хронические неинфекционные заболевания, что могло нивелировать различия по этому показателю в подгруппах.

Анализ различий в расчетных воспалительных индексах продемонстрировал в нашей работе сходные с большинством исследований результаты. Воспроизведена ассоциация бóльших уровней NLR, SII, SIRI, AISI c увеличенной вероятностью наличия ФП [22–26]. Повышение уровня LMR аналогично имеющимся сведениям показало свойства протективного фактора [23, 27]. Для воспалительных индексов в обширной группе работ показаны ассоциации с клиническими формами ФП [28], систолической дисфункцией и гипертрофией левого желудочка при ФП [29], возникновением ФП после острого коронарного синдрома [30], рисками развития осложнений ФП [28, 31], смертностью при ФП [24, 31], рисками рецидива после электрической кардиоверсии и радиочастотной аблации по поводу ФП [32, 33].

Наши данные показывают, что расчетные индексы, учитывающие сразу несколько воспалительных маркеров, являются более чувствительными к детекции провоспалительных паттернов, чем отдельные показатели клинического анализа крови. Одним из дополняющих общий вид изменений картины крови параметров, достоверно увеличенных у пациентов с ФП, является содержание незрелых гранулоцитов. Их усиленная пролиферация и созревание свидетельствуют о более интенсивном процессе гранулоцитарного миелопоэза.

Часть показателей, продемонстрировавших связь с наличием ФП, могут являться только маркером патологического процесса. Но повышение показателей системного воспаления с высокой степенью вероятности ассоциировано с патологическими процессами, протекающими в миокарде предсердий, дальнейшее изучение различных биомаркеров воспаления и оценка их в динамике, возможно, позволит создать методику для более совершенной стратификации риска при ФП по сравнению с используемыми в настоящее время.

Ограничения исследования

Исследование выполнено в одном центре, данные оценивались ретроспективно, выборка сформирована по обращаемости. Исследования, проведенные с включением более одного результата анализа крови для каждого пациента, возможно, могли бы уточнить наши результаты.

Заключение

Биомаркеры хронического системного воспаления в нашей когорте ассоциированы с наличием ФП независимо от пола, возраста и сопутствующей патологии. Пациенты с ФП в сравнении с группой контроля имели более высокие уровни нейтрофилов, моноцитов и большинства воспалительных индексов. Уровни лимфоцитов и лимфоцитарно-моноцитарного соотношения оказались значимо ниже в группе ФП. Наибольшей чувствительностью обладали воспалительные индексы: так, SIRI ≥ 1,3 увеличивал шанс наличия ФП у пациентов в 2,13 раза, а LMR ≥ 4,84 уменьшал шанс наличия ФП в 2,27 раза. Наши данные согласуются с ранее опубликованными, что указывает на потенциальную возможность использования маркеров системного воспаления, определяемых в рутинных анализах крови, в качестве дополнительных предикторов наличия ФП. Однако для подтверждения этих данных требуются дальнейшие проспективные исследования.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. А.Г. Плисюк − концептуализация, методология, проведение исследования; П.П. Полецков − методология, проведение исследования, формальный анализ, визуализация; Е.А. Жданова − валидация результатов, написание черновика рукописи; Я.А. Орлова − предоставление ресурсов, проведение исследования, управление проектом, написание рукописи – рецензирование и редактирование.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. A. G. Plisyuk − conceptualization, methodology, investigation; P. P. Poletskov − methodology, investigation, formal analysis, visualization; E. A. Zhdanova − validation, writing – original draft; Ia. A. Orlova − resources, investigation, supervision, writing – review & editing.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова» (протокол №6 от 26.09.2022). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской декларации.

Compliance with the principles of ethics. The study protocol was approved by the local ethics committee of Lomonosov Moscow State University (No. 6 dated 26.09.2022). Approval and protocol procedure was obtained according to the principles of the Declaration of Helsinki.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Alina G. Plisyuk

Lomonosov Moscow State University

Email: p.poletskov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2015-4712

канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд. возраст-ассоциированных заболеваний Университетской клиники Медицинского научно-образовательного института

Russian Federation, Moscow

Petr P. Poletskov

Lomonosov Moscow State University

Author for correspondence.
Email: p.poletskov@mail.ru
ORCID iD: 0009-0003-4950-1746

студент фак-та фундаментальной медицины Медицинского научно-образовательного института

Russian Federation, Moscow

Elena A. Zhdanova

Lomonosov Moscow State University

Email: p.poletskov@mail.ru
ORCID iD: 0009-0001-6643-5731

канд. мед. наук, сотр. отд. возраст-ассоциированных заболеваний Университетской клиники Медицинского научно-образовательного института

Russian Federation, Moscow

Iana A. Orlova

Lomonosov Moscow State University

Email: p.poletskov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8160-5612

д-р мед. наук, проф., зав. отд. возраст-ассоциированных заболеваний Университетской клиники Медицинского научно-образовательного Института

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files