Time to achieve target lipid metabolism parameters and its impact on long-term outcomes after acute coronary syndrome in conditions of multicomponent lipid-lowering therapy

Full Text

Список сокращений

ГЛТ – гиполипидемическая терапия

иPCSK9 – ингибитор пропротеинконвертазы субтилизина/кексина типа 9

КР – клинические рекомендации

ЛПНП – липопротеиды низкой плотности

НИ – неблагоприятный исход

НС – нестабильная стенокардия

ОКС – острый коронарный синдром

ТТ – таргетная терапия

ХС – холестерин

Введение

Острый коронарный синдром (ОКС) ухудшает как ближайший, так и отдаленный прогноз переживших его пациентов, способствует увеличению смертности и потребности в повторных госпитализациях на амбулаторном этапе наблюдения [1, 2].

Одним из значимых факторов риска отсроченных неблагоприятных исходов (НИ) ОКС остается нескорректированная дислипидемия, которая в свою очередь является следствием недостаточной гиполипидемической терапии (ГЛТ) [2–4].

Следовательно, важно проводить ГЛТ в соответствии с современными алгоритмами, подразумевающими ее раннюю интенсификацию с переходом к комбинированному лечению в случае недостижения целевого холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на фоне высоких доз статинов [1, 4, 5]. Пути интенсификации ГЛТ неизменно остаются предметом интереса ведущих российских и зарубежных кардиологов [6–10].

К числу перспективных подходов к повышению эффективности ГЛТ после ОКС относят своевременный прием ингибиторов пропротеинконвертазы субтилизина/кексина типа 9 (иPCSK9) как на фоне предварительного назначения ингибитора абсорбции ХС эзетимиба, так и без него [1, 3]. Классическим представителем данного класса является алирокумаб – блокирующее моноклональное антитело к белку, контролирующему экспрессию рецепторов к ХС ЛПНП гепатоцитов, – PCSK9 [3, 9].

Эффективность алирокумаба и его благоприятное влияние на сердечно-сосудистые исходы подтверждены в исследовании ODYSSEY OUTCOMES (Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab) [11]. Положительное воздействие алирокумаба на отдаленный прогноз после ОКС может определяться не только мощным гиполипидемическим действием, но и дополнительными положительными эффектами, снижающими резидуальный сердечно-сосудистый риск у переживших данное событие пациентов [12, 13].

Для улучшения отдаленных исходов ОКС важно быстрое начало приема иPCSK9 в случае недостижения целевых значений ХС ЛПНП другими средствами [1, 3, 10, 13–15]. В большинстве проведенных исследований под ранним стартом PCSK9-таргетной терапии (ТТ) подразумевалось ее назначение уже в период госпитализации [8, 14–17].

Вместе с тем в реальной клинической практике иPCSK9 значительно чаще назначают на диспансерном этапе ведения пережившим ОКС пациентам уже после их выписки из стационара, при этом клиническая и прогностическая целесообразность более или менее раннего старта PCSK9-ТТ в динамике амбулаторного периода остается недостаточно изученной, что и определило цель исследования.

Цель исследования – оценить влияние времени старта амбулаторного лечения иPCSK9 алирокумабом на частоту НИ при 18-месячном наблюдении за пережившими ОКС пациентами.

Материалы и методы

Проведено проспективное исследование, участниками которого стали пережившие ОКС пациенты с выраженной дислипидемией (ХС ЛПНП<3,9 ммоль/л во время госпитализации), которым в течение первого года амбулаторного наблюдения в рамках комбинированной ГЛТ назначен иPCSK9 алирокумаб.

Первоначально кандидатами на участие в исследовании стали все больные с ОКС и дислипидемией, последовательно выписанные из ГБУЗ НО «ГКБ №5 Нижегородского района г. Нижнего Новгорода» с 1 ноября 2022 по 15 октября 2023 г. Каждому из них при выписке предложено пройти контрольные визиты через 3, 6, 12 и 18 мес. В ходе визитов планировалось собрать данные о ГЛТ и возникших НИ. На первых трех визитах также запланировано исследование уровня ХС ЛПНП.

В начале исследования выявлены 187 пациентов с перенесенным ОКС, соответствовавших критериям включения и давших согласие на контрольные визиты. В ходе последующего наблюдения из них выделена когорта лиц, которым в течение года после ОКС в рамках комбинированной ГЛТ назначали иPCSK9 алирокумаб (n=38). Следует отметить, что необходимый объем выборок при планировании работы определяли, опираясь на собственные пилотные данные относительно частоты НИ у пациентов с разными сроками инициации терапии иPCSK9 после перенесенного ОКС. С учетом ожидаемых показателей статистической мощности исследования 80% и уровня статистической значимости различий между выборками 0,05 набор пациентов продолжали до включения в выборку 44 больных. Однако в ходе дальнейшего исследования 6 человек исключены из него ввиду несоблюдения режима терапии. В итоге общее число участников составило 38 человек. Минимальное время до старта алирокумаба – 1, максимальное – 10 мес.

Из числа получавших алирокумаб больных сформированы две группы: группа 1 (n=20) – старт терапии алирокумабом через 3 мес и более после ОКС, группа 2 (n=18) – старт терапии алирокумабом до 3 мес после ОКС.

Исследование одобрено локальным этическим комитетом ГБУЗ НО «ГКБ №5 Нижегородского района г. Нижнего Новгорода» (протокол №5 от 22.10.2022).

Общая характеристика обеих групп наблюдения приведена в табл. 1.

 

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика больных групп 1 и 2

Table 1. Clinical and demographic characteristics of patients in groups 1 and 2

Показатель	Группа 1 (n=20)	Группа 2 (n=18)	р1–2
Возраст, лет	57,9±9,38	60,0±9,70	0,61
ИМТ, кг/м2	29,1±4,95	28,2±4,81	0,46
Пол мужской, абс. (%)	14 (70,0)	11 (61,1)	0,57
Диагноз при выписке, абс. (%)
ИМ	10 (50,0)	7 (38,9)	0,49
НС	10 (50,0)	11 (61,1)	–
Госпитальные осложнения ОКС, абс.(%)
Аритмии (клинически значимые)	3 (15,0)	3 (16,7)	0,62
Аневризма ЛЖ	1 (5,0)	1 (5,6)	0,73
Ранняя постинфекционная стенокардия	1 (5,0)	1 (5,6)	0,73
Проведение СКГ, абс. (%)	20 (100,0)	18 (100,0)	1,0
Проведение стентирования, абс. (%)	18 (90,0)	15 (83,3)	0,48
Сопутствующая патология, абс. (%)
АГ	20 (100,0)	18 (100,0)	1,0
СД 2	2 (10,0)	1 (5,6)	0,54
АЗПА	3 (15,0)	2 (11,1)	0,55
ПИКС	1 (5,0)	1 (5,6)	0,73
Онкологические болезни	0 (0,0)	1 (5,6)	–
ХБП	3 (15,0)	1 (5,6)	0,34
ФВ ЭхоКГ, %	50,3±10,24	47,7±9,29	0,42

Примечание. ИМТ – индекс массы тела, ИМ – инфаркт миокарда, ЛЖ – левый желудочек, СКГ – селективная коронарография, АГ – артериальная гипертензия, СД 2 – сахарный диабет 2-го типа, АЗПА – атеросклеротические заболевания периферических артерий, ПИКС – постинфарктный кардиосклероз, ХБП – хроническая болезнь почек, ФВ – фракция выброса, ЭхоКГ – эхокардиография.

 

Согласно представленным данным группы наблюдения не различались по демографическим показателям, клиническому течению ОКС на госпитальном этапе, долям лиц с финальными диагнозами инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии (НС), особенностям кардиохирургических вмешательств, распространенности коморбидной патологии. Все участники характеризовались очень высоким сердечно-сосудистым риском, что делало целью ГЛТ поддержание ХС ЛПНП на уровне не более 1,4 ммоль/л и 50% снижение данного показателя.

Обе группы не различались по характеру терапии, рекомендованной больным при выписке из стационара, что показано в табл. 2.

 

Таблица 2. Лекарственные препараты, рекомендованные пациентам при выписке, абс. (%)

Table 2. Medicines recommended at discharge, absolute values (%)

Группа препаратов	Группа 1 (n=20)	Группа 2 (n=18)	р1-2
АСК	20 (100,0)	18 (100,0)	1,0
Антитромбоцитарные препараты	17 (85,0)	14 (94,4)	0,64
Пероральные антикоагулянты	1 (5,0)	1 (5,6)	0,73
иРААС	20 (100,0)	18 (100,0)	1,0
β-блокаторы	20 100,0)	18 (100,0)	1,0
Антагонисты кальция	5 (25,0)	3 (16,7)	0,41
Статины	20 (100,0)	18 (100,0)	1,0
Эзетимиб	3 (15,0)	2 (11,1)	0,55
Блокаторы МКР	10 (50,0)	7 (38,9)	0,36
иНГЛТ-2	1 (5,0)	1 (5,6)	0,73
Диуретики	4 (20,0)	2 (11,1)	0,38

Примечание. АСК – ацетилсалициловая кислота, иРААС – ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, МКР – минералокортикоидные рецепторы, иНГЛТ-2 – ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа.

 

При проведении терапии статинами всем назначали аторвастатин в высоких дозах (80 мг в сутки). Эзетимиб получало небольшое число пациентов в обеих группах (см. табл. 2). Изменения ГЛТ в динамике амбулаторного периода представлены далее.

В ходе госпитализации у всех больных исследован липидный профиль: уровень общего ХС в группах 1 и 2 составил 6,8±2,02 и 6,6±1,37 ммоль/л (р=0,36), ХС ЛПНП – 4,7±1,35 и 4,6±1,23 ммоль/л (р=0,41), ХС липопротеидов высокой плотности – 1,1±0,55 и 1,0±0,46 ммоль/л (р=0,27), триглицеридов – 1,8±1,23 и 1,9±1,12 ммоль/л (р=0,40) соответственно. Следовательно, значимых межгрупповых различий по выраженности дислипидемии не выявлено.

Изучаемыми НИ после перенесенного ОКС стали смерть и повторные госпитализации по сердечно-сосудистым и любым причинам, произошедшие в период исследования.

При статистическом анализе применяли пакет программ Statistica 8.0. Для сравнения качественных данных в двух независимых выборках использовали критерии Фишера и хи-квадрат, для сравнения количественных данных – критерий Манна–Уитни. Корреляционные взаимосвязи исследовали с помощью критерия Спирмена. При планировании объема выборок на основании качественных бинарных данных (исследования исходов лечения) использовали Z-критерий. При описании выборок использовали среднее ± квадратическое отклонение. Различия при р≤0,05 считали статистически значимыми.

Результаты

Характеристика проводимой ГЛТ на момент каждого из запланированных визитов представлена в табл. 3.

 

Таблица 3. Характеристика ГЛТ через 3, 6, 12 мес после ОКС в группах 1 и 2, абс. (%)

Table 3. Characteristics of lipid-lowering therapy at 3, 6, 12 months after acute coronary syndrome in groups 1 and 2, absolute values (%)

Характер ГЛТ	Группа 1 (n=20)	Группа 2 (n=18)	р1-2
При выписке
Высокие дозы статинов	20 (100,0)	18 (100,0)	1,0
Эзетимиб	3 (15,0)	2 (11,1)	0,55
Алирокумаб	0 (0,0)	0 (0,0)	1,0
Другая ГЛТ	0 (0,0)	0 (0,0)	1,0
Визит 3 мес после ОКС
Высокие дозы статинов	20 (100,0)	18 (100,0)	1,0
Эзетимиб	7 (35,0)	16 (88,9)	0,001
Алирокумаб	0 (0,0)	18 (100,0)	–
Другая ГЛТ	0 (0,0)	0 (0,0)	1,0
Визит 6 мес после ОКС
Высокие дозы статинов	20 (100,0)	18 (100,0)	1,0
Эзетимиб	17 (85,0)	16 (88,9)	0,55
Алирокумаб	13 (65,0)	18 (100,0)	0,006
Другая ГЛТ	1 (5,0)	1 (5,6)	0,73
• фенофибрат	1 (5,0)	1 (5,6)	0,73
Визит 12 мес после ОКС
Высокие дозы статинов	19 (95,0)	18 (100,0)	0,53
Эзетимиб	17 (85,0)	16 (88,9)	0,55
Алирокумаб	20 (100,0)	18 (100,0)	1,0
Другая ГЛТ	1 (5,0)	1 (5,6)	0,73
• фенофибрат	1 (5,0)	1 (5,6)	0,73

 

Для группы 2 характерна быстрая интенсификация ГЛТ: уже через 3 мес после ОКС в ней имелось значимо больше пациентов, находившихся на комбинированном лечении, при этом в большинстве случаев к высоким дозам статинов добавлен не только иPCSK9 алирокумаб, но и ингибитор абсорбции ХС эзетимиб. Данный подход, подразумевающий раннее назначение дополнительных корригирующих липидный обмен препаратов в случае недостижения целевого ХС ЛНП на фоне высоких доз статинов, соответствует современным алгоритмам ГЛТ после ОКС, изложенным в актуальных клинических рекомендациях (КР) [1, 3].

Через 6 мес после ОКС эзетимиб получало большинство пациентов в обеих группах (р=0,55), но в группе 2 по-прежнему было значимо больше лиц, находившихся на терапии алирокумабом (р=0,006). Через 12 мес после ОКС все межгрупповые различия в плане характера проводимой ГЛТ нивелированы.

Особо следует отметить безопасность комбинированной ГЛТ: в ходе исследования выявлено лишь 1 нежелательное явление у пациента группы 1 в виде мышечной слабости, что расценено как побочный эффект статинотерапии и позже купировано путем снижения дозы аторвастатина.

Далее исследовали эффективность ГЛТ в обеих группах на основе динамики клинико-лабораторных данных и оценки частоты НИ. Полученные результаты представлены в табл. 4.

 

Таблица 4. Показатели эффективности ГЛТ в группах 1 и 2

Table 4. The effectiveness of lipid-lowering therapy in groups 1 and 2

Визиты	Группа 1 (n=20)	Группа 2 (n=18)	р1-2
ХС ЛПНП, ммоль/л
Визит 3 мес	3,3±1,01	1,5±0,57	0,00001
Визит 6 мес	2,2±1,12	1,3±0,29	0,001
Визит 12 мес	1,5±0,86	1,1±0,34	0,037
Достижение целевого уровня ХС ЛПНП, абс. (%)
Визит 3 мес	0 (0,0)	9 (50,0)	0,0003
Визит 6 мес	8 (40,0)	15 (83,3)	0,008
Визит 12 мес	11 (55,0)	16 (88,9)	0,024
Достижение 50% снижения ХС ЛПНП относительно исходного уровня, абс. (%)
Визит 3 мес	5 (25,0)	16 (88,9)	0,0001
Визит 6 мес	15 (75,0)	18 (100,0)	0,031
Визит 12 мес	17 (85,0)	18 (100,0)	0,13
Исходы при наблюдении в течение 18 мес после ОКС, абс. (%)
Смерть	0 (0,0)	0 (0,0)	1,0
Повторная госпитализация	11 (55,0)	3 (16,7)	0,016
Повторная сердечно-сосудистая госпитализация	10 (50,0)	3 (16,7)	0,033

Примечание. Повторные госпитализации в форме дневного стационара не учитывали.

 

С точки зрения липид-корригирующей эффективности более раннее назначение амбулаторной PCSK9-ТТ нуждавшимся в ней пациентам имело явные преимущества, в частности в группе 2 достигнутый уровень ХС ЛПНП через 3, 6 и 12 мес был ниже, чем в группе 1, в 2,2, 1,7 и 1,4 раза (р<0,05 по всем показателям) соответственно. Как результат при раннем старте алирокумаба доли достигших целевых уровней ХС ЛПНП лиц через 6 и 12 мес были соответственно в 2,1 и 1,6 раза выше, чем при более позднем начале PCSK9-ТТ (р<0,05 по всем показателям).

Через 12 мес после ОКС мощный гиполипидемический эффект достигнут в обеих группах наблюдения. Данный результат был ожидаемым: согласно актуальным КР комбинация «алирокумаб/эволокумаб/инклисиран + высокоинтенсивная терапия статином» может снизить ХС ЛПНП на 75%, а комбинация «алирокумаб/эволокумаб/инклисиран + высокоинтенсивная терапия статином + эзетимиб» – на 85% [3].

Таким образом, прием алирокумаба в рамках амбулаторной комбинированной ГЛТ оказывает мощное корригирующее воздействие на липидный профиль переживших ОКС пациентов с выраженной дислипидемией, особенно в случае старта PCSK9-ТТ менее чем через 3 мес после перенесенного события.

При оценке влияния ГЛТ с включением алирокумаба на отдаленный прогноз переживших ОКС пациентов следует отметить отсутствие летальных исходов в обеих группах в течение первых 18 мес диспансерного наблюдения (см. табл. 4). При этом потребность в повторных госпитализациях по любым и сердечно-сосудистым причинам была ниже в группе с более ранним началом терапии алирокумабом в 3,3 (р=0,016) и 3,0 (р=0,033) раза соответственно.

Основными диагнозами при повторных сердечно-сосудистых госпитализациях в группе 1 стали НС (n=1), хроническая сердечная недостаточность (n=3), ишемическая болезнь сердца, стабильная стенокардия (n=6). В группе 2 повторно госпитализированы 3 пациента с основным диагнозом ишемической болезни сердца, стабильной стенокардии.

Далее оценены факторы, ассоциированные с риском повторных сердечно-сосудистых госпитализаций в общей когорте всех участников исследования (n=38), для чего использовали корреляционный анализ.

Потребность в повторных сердечно-сосудистых госпитализациях демонстрировала статистически значимые прямые корреляции с уровнем ХС ЛПНП через 3 мес (R=0,42; р=0,010), 6 мес (R=0,36; р=0,027), 12 мес (R=0,33; р=0,042) после ОКС. Однако наиболее значимо потребность в сердечно-сосудистых госпитализациях коррелировала со сроком (числом месяцев) до назначения алирокумаба после ОКС (R=0,44; р=0,006).

Обсуждение

Полученные данные подтвердили взаимосвязь между клинико-лабораторной эффективностью комбинированной ГЛТ и отдаленными исходами у переживших ОКС пациентов: большее снижение уровня ХС ЛПНП на всех контрольных визитах ассоциировалось с уменьшением потребности больных в повторных сердечно-сосудистых госпитализациях. Кроме того, более ранний старт терапии алирокумабом в рамках амбулаторного лечения переживших ОКС лиц ассоциировался со снижением их потребности в повторных сердечно-сосудистых госпитализациях в течение 18 мес.

В целом можно констатировать большую эффективность терапии алирокумабом в случае ее раннего старта после ОКС, что подтверждается как быстрым достижением целевых уровней ХС ЛПНП, так и улучшением отдаленных исходов в виде уменьшения потребности в повторных госпитализациях по всем и по сердечно-сосудистым причинам.

Результаты исследования хорошо согласуются с мнением некоторых экспертов о явной патогенетической целесообразности раннего старта иPCSK9 при ОКС [13]. Кроме того, они дополняют имеющиеся в литературе данные о преимуществах раннего приема иPCSK9, которые в основном относятся к госпитальному этапу лечения ОКС [14–17]. Поскольку в условиях реальной клинической практики PCSK9-ТТ часто назначается пережившим ОКС больным уже после выписки из стационара, данные о пользе быстрейшего назначения алирокумаба в рамках амбулаторного этапа представляются интересными для практикующих специалистов.

Приведенная терапевтическая тактика хорошо согласуется с актуальными тенденциями в кардиологии, подразумевающими особое внимание экспертов к соблюдению КР и оптимизации диспансерного наблюдения у больных с перенесенным ОКС, чему посвящены многие современные исследования [18–20].

Заключение

Применение алирокумаба в рамках амбулаторной ГЛТ обеспечивает мощное корригирующее воздействие на липидный профиль переживших ОКС пациентов с выраженной дислипидемией, что особенно заметно при старте PCSK9-ТТ в сроки до 3 мес после перенесенного сердечно-сосудистого события.

При оценке влияния амбулаторной ГЛТ с включением алирокумаба на отдаленный прогноз переживших ОКС пациентов следует отметить более чем трехкратное снижение потребности в повторных госпитализациях по любым и по сердечно-сосудистым причинам среди больных с более ранним стартом данной PCSK9-ТТ.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ГБУЗ НО «ГКБ №5 Нижегородского района г. Нижнего Новгорода» (протокол №5 от 22.10.2022). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской декларации.

Ethics approval. The study was approved by the local ethics committee of City Clinical Hospital №5 (protocol No. 5 dated 22.10.2022). Approval and protocol procedure was obtained according to the principles of the Declaration of Helsinki.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Aleksei A. Nekrasov

Privolzhsky Research Medical University; City Clinical Hospital №5, Nizhny Novgorod

Email: tatnecrasova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3325-4405

д-р мед. наук, доц., зав. каф. факультетской терапии, консультант областного кардиологического диспансера и липидного центра

Russian Federation, Nizhny Novgorod; Nizhny Novgorod

Elena S. Timoshchenko

City Clinical Hospital №5, Nizhny Novgorod

Email: tatnecrasova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2132-6467

канд. мед. наук, врач-кардиолог, зав. областным кардиологическим диспансером

Russian Federation, Nizhny Novgorod

Svetlana G. Erofeeva

City Clinical Hospital №5, Nizhny Novgorod

Email: tatnecrasova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1611-1621

канд. мед. наук, врач-кардиолог областного кардиологического диспансера

Russian Federation, Nizhny Novgorod

Tatiana A. Nekrasova

Privolzhsky Research Medical University; City Clinical Hospital №5, Nizhny Novgorod

Author for correspondence.
Email: tatnecrasova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3184-8931

д-р мед. наук, доц., проф. каф. эндокринологии и внутренних болезней, врач-кардиолог областного кардиологического диспансера

Russian Federation, Nizhny Novgorod; Nizhny Novgorod

Fazliniso N. Muradova

Privolzhsky Research Medical University; City Clinical Hospital №5, Nizhny Novgorod

Email: tatnecrasova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2723-8081

аспирант каф. факультетской терапии, врач-кардиолог областного кардиологического диспансера

Russian Federation, Nizhny Novgorod; Nizhny Novgorod

Elena S. Kuzyakina

Privolzhsky Research Medical University

Email: tatnecrasova@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0003-1700-6767

ассистент каф. факультетской терапии 

Russian Federation, Nizhny Novgorod

References

Supplementary files